一種新型藥用經皮滲透促進劑的制備方法

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一種新型藥用經皮滲透促進劑的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種新型藥用經皮滲透促進劑的制備方法，涉及一種液態氫化聚烯烴的合成，包括催化劑的制備、烯烴催化聚合和聚烯烴的氫化。此方法得到的聚烯烴無色、無味、無毒，具有化學穩定性、化學惰性以及高滲透性的特點，作為透皮吸收促進劑，對皮膚無任何刺激和不適感，同時與皮膚有良好的相容性，無藥理活性，適用于各種經皮吸收劑型的藥物，是一種新型經皮滲透促進劑類型。
【專利說明】一種新型藥用經皮滲透促進劑的制備方法

【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種新型藥用經皮滲透促進劑的制備方法，屬于精細化工【技術領域】。所述發明包括催化劑的合成、乙烯催化聚合反應和聚烯烴的氫化。該方法制備的液態聚烯烴適用于各種經皮吸收劑型的藥物，是一種新型皮膚滲透促進劑。

【背景技術】
[0002] 經皮給藥系統是藥物通過皮膚吸收的一種新的給藥方式，能使藥物不斷的經皮膚擴散、滲透吸收后進入血液循環，且能長時間保持血藥濃度穩定。其優勢在于，可避免肝臟的首過效應，藥物可直接進入血液，提高藥物在體內的預見性；可隨時中斷給藥，提高藥物使用安全性；與口服制劑相比，有更長時間控制藥物的釋放；與口腔和鼻腔給藥相比，有更大的釋藥面積以提高療效。對于一些慢性和長期性疾病如心血管病、呼吸道疾病、疼痛、骨骼疾病、惡心及嘔吐、神經或精神疾病、抗衰老、疫苗接種等的治療和預防，經皮給藥系統是一種方便和行之有效的給藥方法，然而，皮膚角質層的屏障作用使得約90%以上的藥物都不能經皮給藥。因此，開發新型皮膚滲透促進劑和制劑新技術是提高藥物透皮速率的關鍵，也是經皮給藥系統藥物研發的核心。
[0003] 經皮滲透促進劑是指能滲透進入皮膚降低藥物通過皮膚阻力的材料，它有助于藥物克服皮膚角質層的障礙，使皮膚蛋白變性，可逆的改變皮膚角質層的屏障作用，且不損傷任何活性細胞，達到增加藥物在皮膚的溶解度，使藥物透皮吸收率增加的目的。理想的經皮滲透促進劑應具備以下條件：1)對皮膚和肌體無藥理作用，無毒、無刺激性及無過敏反應； 2)應用后立即起作用，去除后皮膚能恢復正常的屏障功能；3)不引起體內營養物質和水分通過皮膚損失；4)不與藥物和其他輔料產生物理化學作用。
[0004] 目前已有的透皮滲透促進劑主要包括以下幾類：以二甲基亞砜（DMS0)為代表的亞砜類及類似溶劑、屬內酰胺類的氮酮（Azone)、表面活性劑、角質保濕劑、有機醇類、酯類以及萜烯類等。其中經典的促進劑DMS0可取代角質層中水分，同時伴有脂質的提取和改變蛋白質構型作用，提高藥物的局部通透性；研究最多的Azone主要是增加細胞雙分子層的流動性，降低相變溫度，促進藥物在細胞間的擴散，然而，其雖在甘油、丙二醇等親水性溶劑中活性較高，但在其它親油性溶劑中活性很低，限制了藥用使用范圍。DMS0和Azone 均屬于有毒性化合物，且Azone合成成本較高。因此，到目前為止，大多數滲透促進劑都不能達到理想的促滲效果和滿足藥物治療的目的，且其對大分子藥物的促滲效果更是十分有限。
[0005] 本發明的目的是為了提供一種對人體無毒無害、與藥物適應性范圍更廣、經皮促滲作用更好、生產成本更低的化合物，并研究這類化合物的制備方法。

【發明內容】

[0006] 本發明公開了一種新型藥用經皮滲透促進劑的制備方法。該方法制備出的液態氫化聚烯烴無色、無味、無毒，具有化學穩定性、化學惰性以及高滲透性的特點，作為經皮吸收促進劑，對皮膚無任何刺激和不適感，同時與皮膚有良好的相容性，無藥理活性，適用于各種經皮吸收劑型的藥物，是一種新型經皮滲透促進劑類型。
[0007] 本發明的技術方案是：在活性催化劑存在下，低分子量液態聚乙烯（HBPE)與 a_烯烴共聚形成液態聚烯烴；再于氫化催化劑體系下，液態聚烯烴加氫精制。
[0008] -種新型藥用經皮滲透促進劑的制備方法，具體步驟如下： (1)活性催化劑的制備：在真空手套箱中，兩組分A、B以摩爾比為1 : 0.5?1 : 6的比例與有機溶劑混合，通過攪拌控制其反應劇烈程度，保持反應溫度在20?60°C，2?12 小時后反應結束。
[0009] 其中，組分A為1，2-二烷基咪唑或1，3-二烷基咪唑中的一類；組分B為金屬鹵化物，如A1C13、ZnCl2、TiCl3、TiCl4、CuCl2 和MgCl2 中的一種。
[0010] (2)液態聚烯烴的制備：首先，將高壓反應釜經干燥、抽真空、通氮氣處理，確保反應釜內為惰性氣體保護環境。其次，向反應釜中加入數均分子量麗;小于600的HBPE和a-烯烴、活性催化劑體系和有機溶劑，攪拌使其充分接觸，調整釜中壓力為0. 1?5.0MPa、溫度為30?150°C，反應時間控制在4?48小時，得到液態聚烯烴初產物；再將反應釜溫度降至常溫，將產物靜置沉淀、過濾分離出活性催化劑殘余和未反應的單體，得到液態聚烯烴。
[0011] 上述步驟中，a -烯烴單體包括丁烯至二十四烯（c4?C24)，HBPE與a -烯烴單體摩爾比為1 : 0?1:20,反應單體、活性催化劑與有機溶劑體積比為V(HBPE+a-烯烴）：V (催化齊[J) : V (有機溶齊U) = 5 : 1: 10?20 : 1 : 80。
[0012] (3)液態聚烯烴的氫化：在有氮氣保護的氫化釜中加入上述方法制備的聚烯烴，高轉速攪拌，與氫化催化劑和有機溶劑充分混合，在溫度為20?75°C的條件下，控制釜內壓力在0. 1?1. 0MPa范圍，2?60小時后反應結束，即可獲得氫化聚烯烴；再將其進行過濾、蒸餾，即得無色無味新型藥用經皮滲透促進劑產品，且不飽和度的量一般被降低超過95%。
[0013] 上述步驟中，所用氫化催化劑為負載鎳系催化劑、負載鈀系催化劑或鉬催化劑，且滿足m(氫化催化齊[J) :m(有機溶齊[J) = 1 : 10?1: 50比例，并以轉速大于300i-mirf1 進行攪拌。
[0014] 步驟（1)、步驟（2)和步驟（3)中，所用有機溶劑均為經脫水處理的非極性或極性較小的溶劑，如甲苯、二氯甲烷、氯仿、環己烷或四氯化碳等中的一種。
[0015] 本發明與現有技術相比具有以下優點：該類活性催化劑體系的催化活性高、使用壽命長，對設備的腐蝕性小，且易與產物分離。此方法制得的液態氫化聚烯烴無色、無味、無毒，具有化學穩定性和化學惰性的特點，同時，因其具有獨特的高度支化的三維立體結構以及該立體結構直徑小于納米級別6?7個數量級，而表現出高滲透、高保濕鎖水、高透氣性和緩釋等特性，在藥用經皮滲透促進領域具有廣闊的應用范圍。

【具體實施方式】
[0016] 下面通過具體實施例對本發明的技術方案做進一步的詳細描述，但本發明的應用不僅局限于實施例的范圍。
[0017] 實施例1 (1)活性催化劑的制備：在真空手套箱中，將1，3-二甲基咪唑與TiCl4在二氯甲烷下混合反應，通過攪拌控制反應的劇烈程度，其中，滿足n(1，3-二甲基咪唑）：n(TiCl3) = 1 : 2,控制反應溫度為45°C，反應時間為2小時，即制得活性催化劑。
[0018] (2)液態聚烯烴的制備：首先，將2L高壓反應釜經干燥、抽真空、通氮氣處理，確保反應釜內為惰性氣體保護環境。其次，向反應釜中加入而；=480的HBPE和癸烯（C1Q)、活性催化劑體系和二氯甲烷，滿足n(HBPE):n(C1Q)= 1 : 0.35、V(HBPE+C1Q):V(催化齊U):V(有機溶劑）=5 : 0.5: 20,以280r.mirT1攪拌使其充分接觸，保持釜中壓力為 0. 6MPa、溫度為55°C，反應時間控制在8小時，得到液態聚烯烴初產物；再將反應釜溫度降至常溫，將產物靜置沉淀、過濾分離出活性催化劑殘余和未反應的單體，得到液態聚烯烴。
[0019] (3)液態聚烯烴的氫化：在有氮氣保護的氫化釜中加入上述方法制備的聚烯烴，以 500r?mirT1的轉速攪拌，與負載鈀催化劑和二氯甲烷充分混合，滿足m(負載鈀催化劑）： m(二氯甲烷）=1 : 10,在溫度為35°C的條件下，控制釜內壓力在0.6MPa范圍，8小時后停止進氣，繼續攪拌數小時，即可獲得液態氫化聚烯烴；再將其進行過濾、蒸餾，即得新型藥用經皮滲透促進劑產品，收率為93. 2%，在40°C時產品的運動粘度為V4cre= 8. 2mm2，傾點為-65°C，數均分子量麗；=640,Noack揮發度4. 8%。
[0020] 實施例2 (1)活性催化劑的制備：在真空手套箱中，將1-甲基-3-乙基咪唑與A1C13在環己烷下混合反應，通過攪拌控制反應的劇烈程度，其中，滿足n(l-甲基-3-乙基咪唑）：n (A1C13) = 1 : 4,控制反應溫度為30°C，反應時間為4小時，即制得活性催化劑。
[0021] (2)液態聚烯烴的制備：首先，將2L高壓反應釜經干燥、抽真空、通氮氣處理，確保反應釜內為惰性氣體保護環境。其次，向反應釜中加入；= 390的HBPE和辛烯（C8)、活性催化劑體系和有機溶劑，滿足n(HBPE) :n(C8) = 1 : 0.45、V(HBPE+C8) :V(催化齊[J):V(環己烷）=8 : 0.8: 44,以260i-mirf1攪拌使其充分接觸，保持釜中壓力為1.5 MPa、溫度為35°C，反應時間控制在12小時，得到液態聚烯烴初產物；再將反應釜溫度降至常溫，將產物靜置沉淀、過濾分離出活性催化劑殘余和未反應的單體，得到液態聚烯烴。
[0022] (3)液態聚烯烴的氫化：在有氮氣保護的氫化釜中加入上述方法制備的聚烯烴，以500r?mirf1的轉速攪拌，與負載鈀催化劑和環己烷充分混合，滿足m(負載鈀催化劑）： m(環己烷）=1 : 30,在溫度為35°C的條件下，控制釜內壓力在0.4MPa，8小時后停止進氣，繼續攪拌數小時，即可獲得液態氫化聚烯烴；再將其進行過濾、蒸餾，即得新型藥用經皮滲透促進劑產品，收率為94. 2%，在40°C時產品的運動粘度為V4crc= 16. 2mm2 ? ，傾點為-67°C，數均分子量爾；=640,Noack揮發度4. 0%。
[0023] 實施例3 (1)活性催化劑的制備：在真空手套箱中，將1-甲基-3-丙基咪唑與ZnCl2在三氯甲烷下混合反應，通過攪拌控制反應的劇烈程度，其中，滿足n(l-甲基-3-丙基咪唑）：n (ZnCl2) = 1 : 2,控制反應溫度為35°C，反應時間為3.5小時，即制得活性催化劑。
[0024](2)液態聚烯烴的制備：首先，將10L高壓反應釜經干燥、抽真空、通氮氣處理，確保反應釜內為惰性氣體保護環境。其次，向反應釜中加入1^,= 560的HBPE和辛烯（C8)、活性催化劑體系和三氯甲烷，滿足n(HBPE) :n(C8) = 1 : 2.6、V(HBPE+C8) :V(催化齊[J):V(環己烷）=6 : 0.5: 28,以200i-mirT1攪拌使其充分接觸，保持釜中壓力為2.0 MPa、溫度為45°C，反應時間控制在6小時，得到液態聚烯烴初產物；再將反應釜溫度降至常溫，將產物靜置沉淀、過濾分離出活性催化劑殘余和未反應的單體，得到液態聚烯烴。
[0025] (3)液態聚烯烴的氫化：在有氮氣保護的氫化釜中加入上述方法制備的聚烯烴，以 450r 的轉速攪拌，與負載鈀催化劑和三氯甲烷下充分混合，滿足m(負載鈀催化劑）： m(三氯甲烷下）=1 : 15,在溫度為25°C的條件下，控制釜內壓力在0. 6MPa，10小時后停止進氣，繼續攪拌數小時，即可獲得液態氫化聚烯烴；再將其進行過濾、蒸餾，即得新型藥用經皮滲透促進劑產品，收率為94. 2%，在40°C時產品的運動粘度為V4crc= 10. 2mm2 ?f，傾點為-58°C，數均分子量麗;,=1060,Noack揮發度5. 4%。
[0026] 實施例4 (1)活性催化劑的制備：在真空手套箱中，將1-乙基-3-丙基咪唑與ZnCl2在環己烷下混合反應，通過攪拌控制反應的劇烈程度，其中，滿足n(l-乙基-3-丙基咪唑）：n (ZnCl2) = 1 : 2. 5,控制反應溫度為30°C，反應時間為4小時，即制得活性催化劑。
[0027] (2)液態聚烯烴的制備：首先，將200L高壓反應釜經干燥、抽真空、通氮氣處理，確保反應釜內為惰性氣體保護環境。其次，向反應釜中加入麗;=560的HBPE和癸烯（C1Q)、活性催化劑體系和環己烷，滿足n(HBPE) :n(C1Q) = 1 : 5.2、V(HBPE+C1Q) :V(催化齊[J):V(環己烷)=11 : 0.5: 25,以180i-mirT1攪拌使其充分接觸，保持釜中壓力為2. 5 MPa、溫度為60°C，反應時間控制在6小時，得到液態聚烯烴初產物；再將反應釜溫度降至常溫，將產物靜置沉淀、過濾分離出活性催化劑殘余和未反應的單體，得到液態聚烯烴。
[0028] (3)液態聚烯烴的氫化：在有氮氣保護的氫化釜中加入上述方法制備的聚烯烴，以 600r?mirT1的轉速攪拌，與負載鈀催化劑和環己烷下充分混合，滿足m(負載鈀催化劑）： m(環己烷）=1 : 15,在溫度為25°C的條件下，控制釜內壓力在0.6MPa，6小時后停止進氣，繼續攪拌數小時，即可獲得液態氫化聚烯烴；再將其進行過濾、蒸餾，即得新型藥用經皮滲透促進劑產品，收率為94. 8%，在40°C時產品的運動粘度為V4crc= 20. 2mm2 ?f，傾點為-55°C，數均分子量麗；=1280,Noack揮發度3. 6%。
[0029] 實施例5 (1)活性催化劑的制備：在真空手套箱中，將1-甲基-2-乙基咪唑與A1C13在環己烷下混合反應，通過攪拌控制反應的劇烈程度，其中，滿足n(l-甲基-2-乙基咪唑）：n (A1C13) = 1 : 4,控制反應溫度為40°C，反應時間為3.5小時，即制得活性催化劑。
[0030] (2)液態聚烯烴的制備：首先，將200L高壓反應釜經干燥、抽真空、通氮氣處理，確保反應釜內為惰性氣體保護環境。其次，向反應釜中加入麗；=380的HBPE和癸烯（C1Q)、活性催化劑體系和環己烷，滿足n(HBPE):n(C1Q)= 1 : 0.46、V(HBPE+C1Q):V(催化齊[J):V(環己烷)=10 : 0.5: 30,以260i-mirT1攪拌使其充分接觸，保持釜中壓力為3.0 MPa、溫度為50°C，反應時間控制在10小時，得到液態聚烯烴初產物；再將反應釜溫度降至常溫，將產物靜置沉淀、過濾分離出活性催化劑殘余和未反應的單體，得到液態聚烯烴。
[0031] (3)液態聚烯烴的氫化：在有氮氣保護的氫化釜中加入上述方法制備的聚烯烴，以 500r?mirT1的轉速攪拌，與負載鈀催化劑和環己烷下充分混合，滿足m(負載鈀催化劑）： m(環己烷）=1 : 15,在溫度為25°C的條件下，控制釜內壓力在0.6MPa，6小時后停止進氣，繼續攪拌數小時，即可獲得液態氫化聚烯烴；再將其進行過濾、蒸餾，即得新型藥用經皮滲透促進劑產品，收率為93. 5%，在40°C時產品的運動粘度為V4crc= 15. 2mm2 ?f，傾點為-58°C,數均分子量= 852,Noack揮發度4. 5%。
[0032] 實施例6 (1)活性催化劑的制備：在真空手套箱中，將1-甲基-2-丙基咪唑與ZnCl2在二氯甲烷下混合反應，通過攪拌控制反應的劇烈程度，其中，滿足n(l-甲基-2-丙基咪唑）：n (ZnCl2) = 1 : 6,控制反應溫度為45°C，反應時間為8小時，即制得活性催化劑。
[0033] (2)液態聚烯烴的制備：首先，將200L高壓反應釜經干燥、抽真空、通氮氣處理，確保反應釜內為惰性氣體保護環境。其次，向反應釜中加入麗;=580的HBPE和碳十二烯（C12)、活性催化劑體系和二氯甲烷，滿足n(HBPE) :n(C12) = 1 : 1.6、V(HBPE+C12) :V(催化齊[J) :V(二氯甲烷）=8 : 0.5: 35,以240i-mirT1攪拌使其充分接觸，保持釜中壓力為0.3 MPa、溫度為35°C，反應時間控制在15小時，得到液態聚烯烴初產物；再將反應荃溫度降至常溫，將產物靜置沉淀、過濾分離出活性催化劑殘余和未反應的單體，得到液態聚烯烴。
[0034] (3)液態聚烯烴的氫化：在有氮氣保護的氫化釜中加入上述方法制備的聚烯烴，以 500r?mirT1的轉速攪拌，與負載鈀催化劑和環己烷下充分混合，滿足m(負載鈀催化劑）： m(二氯甲烷）=1 : 20,在溫度為25°C的條件下，控制釜內壓力在0.5MPa，6小時后停止進氣，繼續攪拌數小時，即可獲得液態氫化聚烯烴；再將其進行過濾、蒸餾，即得新型藥用經皮滲透促進劑產品，收率為94. 8%，在40°C時產品的運動粘度為V4crc= 25. 2mm2 ?f，傾點為-56°C，數均分子量而；=982,Noack揮發度4. 6%。
[0035] 實驗結果見表1。
[0036] 表1液態氫化聚烯烴的性能

【權利要求】
1. 一種新型藥用經皮滲透促進劑的制備方法，其特征在于，其具體操作如下：首先在充滿氮氣的反應釜中加入液態聚乙烯（HBPE)和a-烯烴、活性催化劑體系和有機溶劑，攪拌使其充分接觸，調整釜中壓力為〇. 1?5.0 MPa、溫度為30?150°C，反應時間控制在4? 48小時，得到液態聚烯烴；再經分離催化劑和未反應的單體，最后通過加氫、蒸餾，得到新型氫化聚烯烴，作為一種藥用經皮滲透促進劑。
2. 按照權利要求1所述的方法，其特征在于，所用液態聚乙烯（HBPE)數均分子量IS 不大于600。
3. 按照權利要求1所述的方法，其特征在于，所用a-烯烴單體包括丁烯至二十四烯 (C4 ?C24 )。
4. 按照權利要求1所述的方法，其特征在于，所用液態聚乙烯（HBPE)與a-烯烴單體的摩爾比為1 : 0?1 : 20。
5. 按照權利要求1所述的方法，其特征在于，反應單體、活性催化劑與有機溶劑體積比為 V (HBPE + a-烯烴）：V (催化齊[J) : V (有機溶齊[J) = 5 : 1: 10 ?20 : 1 : 80。
6. 按照權利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性催化劑的制備方法如下：在真空手套箱中，兩組分A、B以摩爾比為1 : 0.5?1 : 6的比例與有機溶劑混合，通過攪拌控制其反應劇烈程度，保持反應溫度在20?60°C，2?12小時后反應結束。
7. 按照權利要求1，6所述的方法，其特征在于，組分A為1，2-二烷基咪唑和1，3-二烷基咪唑中的一種，組分B為金屬鹵化物，如AlCl3、ZnCl2、TiCl3、TiCl 4、CuCl2和MgCl2中的一種。
8. 按照權利要求1所述的方法，其特征在于，液態聚烯烴的氫化工藝具體如下：在有氮氣保護的氫化釜中加入聚烯烴，高轉速攪拌，與氫化催化劑和有機溶劑充分混合，在溫度為 20?75°C的條件下，控制釜內壓力在0. 1?1. 0 MPa范圍，2?60小時后停止進氣，繼續攪拌數小時，即可獲得液態氫化聚烯烴。
9. 按照權利要求1，8所述的方法，其特征在于，所用氫化催化劑為負載鎳系催化劑、負載鈀系催化劑或鉬催化劑。
10. 按照權利要求1，6,8所述的方法，其特征在于，所用有機溶劑均為經脫水處理的非極性或極性較小的溶劑，如甲苯、二氯甲烷、氯仿、環己烷或四氯化碳等中的一種。
11. 按照權利要求1，6,8所述的方法，其特征在于，所制備出的液態聚烯烴無色、無味、無毒，具有高滲透性，對皮膚無任何傷害，可作為一種新型藥用經皮滲透促進劑。
【文檔編號】A61K47/32GK104277181SQ201310277998
【公開日】2015年1月14日申請日期:2013年7月4日優先權日:2013年7月4日
【發明者】相鵬, 王靜申請人:西安艾姆高分子材料有限公司

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