專利名稱：一種穩定的依達拉奉注射液及其制備方法
技術領域：
本發明涉及藥物制劑技術領域，尤其是涉及一種穩定性好的依達拉奉注射液及其制備方法。背景技術：
腦卒中是中老年人的常見病、多發病，是現今人類死亡率最高的三大疾病之一，也是三大疾病中發展最快、恢復最慢、死亡最多的病種。腦卒中根據發病機制可分為缺血性卒中和出血性卒中，而在缺血性卒中中包括腦血檢和腦檢塞，后兩者在臨床上統稱為腦梗死。目iu中國每年腦卒中新發病250萬例，而每年死于腦卒中約有150萬人，存活者中有3/4留有不同程度的殘疾。因此降低腦梗塞的后遺癥，降低改善腦梗死所致的神經癥狀，恢復生活自理能力，減少致殘率，是腦梗塞治療的關鍵。由日本三菱東京制藥公司(Mitsubish1-TokyoPharmaceuticals Inc.)開發的依達拉奉(edaravone)是一種腦神經保護劑,其化學名稱為3_甲基-1-苯基-2-卩比唑啉-5-酮，其化學結構式見
圖1。依達拉奉是世界上第一個腦保護劑，即自由基清除劑，能有效清除氧自由基，抑制脂質過氧化，改善腦細胞(血管內皮細胞、神經細胞)的功能。依達拉奉作用于腦梗塞前期，抑制腦水腫、縮小腦梗塞區、減輕神經癥候群的發作、抑制遲發性神經細胞的死亡以及缺血性腦血管障礙的出現和進展(即惡化)，保護腦組織的結構和功能。依達拉奉可有效減輕腦梗塞后腦組織損傷造成的神經癥狀和功能障礙。2001年日本的三菱株式會社研制的依達拉奉注射液(商品名:Radicutt )上市，規格為20ml: 30mg，為無色澄明注射液。2003年在國內上市，劑型為注射劑，規格為5ml:10mg、20ml:30mg，適應癥均為為改善急性腦梗塞所致的神經癥狀、日常生活活動能力和功能障礙。由于依達·拉奉水溶液中溶解度很小，在水性注射液的配制過程中很難達到有效的藥物濃度，同時在注射劑的配制及滅菌過程需要在加熱狀態下進行，容易使依達拉奉降解而產生較多的有害雜質。因此常規的依達拉奉藥物組合物和制備工藝很難制備出質量穩定、有效期長、臨床用藥安全的依達拉奉注射液。另外，依達拉奉極易氧化，易形成不溶物依達拉奉二聚體，給臨床用藥帶來一定的安全隱患。在制備注射液過程中需要對配液溫度、pH、滅菌溫度及是否充氮氣進行大量的實驗研究工作才能制備出質量穩定、安全性較高的注射液。我們為了提高藥品的穩定性，研究發明了一種穩定的依達拉奉注射液及其制備方法。其特征在于在藥物溶解的時候，為了加快其溶解素的以及保證藥物穩定，向其中加入適量的輔助溶解劑后，再加入處方量的依達拉奉，待主藥溶解完全后，依次加入滲透壓調節劑和抗氧劑，其中抗氧劑采用的是一水合檸檬酸和亞硫酸氫鈉，攪拌至溶解完全后，向加入藥用活性炭，吸附攪拌；抽濾；用磷酸調節PH值3.0-4.5 ;精濾；灌裝；滅菌，且全程充氮保護。
發明內容
本發明的目的在于提供一種穩定的依達拉奉注射液及其制備方法，該注射液穩定性好，可以更好的應用于臨床，具有更明顯的優勢。通過比較一水合檸檬酸和亞硫酸氫鈉作為抗氧劑以及L-鹽酸半胱氨酸和亞硫酸氫鈉作為抗氧劑，發現前者得到的依達拉奉注射液更加穩定，加速和長期試驗中有關物質的生成較少。本發明的目的可以通過以下技術方案實現。本發明中的依達拉奉注射液，其特征在于包含溶解輔助劑、滲透壓調節劑、pH調節劑以及抗氧劑。制備方法為:向適量注射用水中加入溶解輔助劑溶解完全后，加入處方量的依達拉奉、滲透壓調節劑、抗氧劑，攪拌至溶解完全后，加入藥用活性炭，攪拌；抽濾；調節PH值，攪拌均勻；精濾；灌裝；滅菌；燈檢；包裝；入庫。本發明中的依達拉奉注射液的抗氧劑選自一水合檸檬酸、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和L-鹽酸半胱氨酸的一種或幾種，優選聯合使用一水合檸檬酸和亞硫酸氫鈉。本發明中的依達拉奉注射液的溶解輔助劑選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉中一種或幾種，優選氫氧化鈉。本發明中的依達拉奉注射液的的滲透壓調節劑選自甘露醇、氯化鈉、山梨醇、葡萄糖中的一種或幾種，優選氯化鈉。本發明中的依達拉奉注射液的pH調節劑中酸度調節劑選自稀鹽酸、L-精氨酸、枸櫞酸、硼酸、稀醋酸和磷酸中的一種或幾種，優選磷酸；堿度調節劑選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉中一種或幾種，優選氫氧化鈉。本發明中的依達拉奉注射液的pH調節范圍為3.0-4.5 ;優選3.5.-4.0。本發明中的依達拉奉注射液的藥用活性炭的用量為0.05-0.5%，優選0.05-0.20%，更優選0.10% ;藥用活性炭吸附攪拌時間為5-20分鐘，優選10分鐘。本發明中的依達拉奉注射液的滅菌采用的是過度殺滅，121°C熱壓滅菌15-30分鐘，優選15分鐘。本發明中的依達拉奉注射液的灌封過程需充入的惰性氣體進行保護，充入的惰性氣體選自氮氣、二氧化碳和氦氣中的一種；優選為氮氣或二氧化碳；更優選為氮氣。四、說明書附圖
圖1依達拉奉的結構式；
圖2溫度對主藥依達拉奉溶解時間以及穩定性的影響；
圖3溶解輔助劑對依達拉奉溶解時間以及穩定性的影響；
圖4實施例1和實施例2的影響因素試驗；
圖5實施例1和實施例2的加速試驗；
圖6實施例1和實施例2的長期試驗(12個月)；
五具體實施方式
:
實施例1:
依達拉奉30g
亞硫酸氫鈉20g
L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物IOg
氯化鈉135g
氫氧化鈉適量磷酸適量
制成2L 制備方法:
向約70°C的注射用水中加入處方量的依達拉奉、氯化鈉、抗氧劑，攪拌至溶解完全后，加入藥用活性炭，攪拌；抽濾；調節PH值至3.0-4.5，攪拌均勻；精濾；灌裝；121°C滅菌15min ;燈檢；包裝；入庫。實施例2:
依達拉奉30g
亞硫酸氫鈉20g
一水合朽1檬酸50g
氯化鈉150g
氫氧化鈉16g
磷酸適量
制成2L 制備方法:
配制500mL 的0.2mol/mL的注射用水，向其中加入處方量的依達拉奉、氯化鈉、亞硫酸氫鈉和一水合檸檬酸，攪拌至溶解完全后，加入藥用活性炭，攪拌；抽濾；磷酸適量調節pH值至3.0-4.5，攪拌均勻；精濾；灌裝；121°C滅菌15min ;燈檢；包裝；入庫。實施例3:
將主藥依達拉奉溶解到不同溫度的注射水中，考察溫度對主藥依達拉奉溶解時間以及穩定性的影響，分析結果見圖2。結果表明，溫度過高則依達拉奉易降解，故選擇溫度不宜過高，而溫度過低則主藥依達拉奉溶解的時間較長，故溫度選擇為60-70°C。實施例4:
添加不同濃度的溶解輔助劑(氫氧化鈉)至常溫的注射水中，考察溶解輔助劑對依達拉奉溶解時間以及穩定性的影響，分結果見圖3。結果表明，即使是在常溫(20_30°C)條件下，添加溶解輔助劑，主藥依達拉奉的溶解時間較短，且穩定性較好，適宜的溶解輔助劑(氫氧化鈉)濃度為0.2mol/mL。
實施例5:
取實施例1(批號:120301)-實施例2(批號:120401)進行影響因素試驗(高溫600C ±2°C，強光45001x±5001x)條件下放置10天，分別于0、5及10天取樣檢測，考察外觀色澤、有關物質、含量，分析結果見附圖4。高溫和強光的影響因素試驗發現，實施例2在有關物質方面要優于實施例1，實施例I和實施例2在性狀和含量方面均無顯著變化，說明采用一水合檸檬酸和亞硫酸氫鈉為抗氧劑的實施例2比采用L-鹽酸半胱氨酸和亞硫酸氫鈉為抗氧劑的實施例1在本試驗條件下(上市包裝)產品質量更加穩定。實施例6:取實施例1(批號:120301)-實施例2(批號:120401)的上市包裝，溫度40°C ±2°C，相對濕度75%±5%的條件下放置6個月，分別于0、1、2、3及6個月取樣檢測，考察外觀色澤、有關物質、含量，分析結果見附圖5。穩定性試驗發現經25°C ±2°C，60%土 10%加速試驗6個月，實施例2在有關物質方面要優于實施例1，實施例1和實施例2在外觀色澤和含量方面均無顯著變化，說明采用一水合檸檬酸和亞硫酸氫鈉為抗氧劑的實施例2比采用L-鹽酸半胱氨酸和亞硫酸氫鈉為抗氧劑的實施例1在本試驗條件下(上市包裝)產品質量更加穩定。實施例7:
取實施例1 (批號:120301)-實施例2 (批號:120401)的上市包裝，溫度25°C ±2°C，相對濕度60%土 10%的條件下放置12個月，分別于0、3、6、9及12個月取樣檢測，考察外觀色澤、有關物質、含量，分析結果見附圖6。 穩定性試驗發現經25°C ±2°C，60%土 10%長期試驗12個月，實施例2在有關物質方面要優于實施例1，實施例1和實施例2在外觀色澤和含量方面均無顯著變化，說明采用一水合檸檬酸和亞硫酸氫鈉為抗氧劑的實施例2比采用L-鹽酸半胱氨酸和亞硫酸氫鈉為抗氧劑的實施例1在 本試驗條件下(上市包裝)產品質量更加穩定。
權利要求
1.一種穩定的依達拉奉注射液及其制備方法，其特征在于包含溶解輔助劑、滲透壓調節劑、PH調節劑以及抗氧劑；制備工藝為向適量注射用水中加入溶解輔助劑溶解完全后，加入處方量的依達拉奉、滲透壓調節劑、抗氧劑，攪拌至溶解完全后，加入藥用活性炭，攪拌；抽濾；調節PH值，攪拌均勻；精濾；灌裝；滅菌；燈檢；包裝;入庫。
2.根據權利要求1所述的依達拉奉注射液及其制備方法，其特征在于，所述的抗氧劑選自一水合檸檬酸、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和L-鹽酸半胱氨酸的一種或幾種，優選聯合使用一水合檸檬酸和亞硫酸氫鈉。
3.根據權利要求1所述的依達拉奉注射液及其制備方法，其特征在于，所述的溶解輔助劑選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉中一種或幾種，優選氫氧化鈉。
4.根據權利要求1所述的依達拉奉注射液及其制備方法，其特征在于，所述的滲透壓調節劑選自甘露醇、氯化鈉、山梨醇、葡萄糖中的一種或幾種，優選氯化鈉。
5.根據權利要求1所述的依達拉奉注射液及其制備方法，其特征在于，所述的pH調節劑中酸度調節劑選自稀鹽酸、L-精氨酸、枸櫞酸、硼酸、稀醋酸和磷酸中的一種或幾種，優選磷酸；堿度調節劑選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉中一種或幾種，優選氫氧化鈉。
6.根據權利要求1所述的依達拉奉注射液及其制備方法，其特征在于，所述的pH調節范圍為 3. 0-4. 5 ;優選 3. 5. -4. O。
全文摘要
本發明主要涉及一種穩定的依達拉奉注射液及其制備方法。該依達拉奉注射液包含由氯化鈉、磷酸、氫氧化鈉、一水合檸檬酸、亞硫酸氫鈉組成的滲透壓調節劑、pH調節劑、溶解輔助劑以及抗氧劑，其中氫氧化鈉不僅作為pH調節劑，還起到溶解輔助劑的作用，大大縮短了主藥的溶解時間，且不需要采用較高的溫度溶解，有利于產品的穩定性。相比L-鹽酸半胱氨酸和亞硫酸氫鈉作為抗氧劑，采用一水合檸檬酸和亞硫酸氫鈉作為依達拉奉注射液的抗氧劑，可以大大提高其產品的穩定性，通過對比加速和長期試驗發現，有關物質生成相對較少，產品質量較穩定和安全。
文檔編號A61P25/00GK103251554SQ201310222459
公開日2013年8月21日 申請日期2013年6月6日 優先權日2013年6月6日
發明者靳靜, 王兵成, 楊鵬輝 申請人:南京億華藥業有限公司