原人參二醇在制備腫瘤多藥耐藥逆轉劑中的用途
【專利摘要】本發明屬于醫藥領域，涉及原人參二醇在制備抗腫瘤藥物中的應用，尤其是原人參二醇在制備抗腫瘤藥物耐藥逆轉劑中的應用。原人參二醇是天然產物，具有逆轉腫瘤細胞多藥耐藥的作用，可以作為腫瘤多藥耐藥的逆轉劑；原人參二醇也具有增加腫瘤多藥耐藥細胞對抗腫瘤藥物敏感性的作用，可以作為化療增敏劑使用。本發明還提供了抗腫瘤藥物和原人參二醇聯合使用的藥物組合物抑制腫瘤多藥耐藥細胞增殖的用藥方法。本發明中的小分子化合物原人參二醇作為新的抗腫瘤藥物或者其輔助成分進行開發，抑瘤效果明顯，綠色環保，將為治療和治愈腫瘤提供了一種新的途徑和手段。
【專利說明】原人參二醇在制備腫瘤多藥耐藥逆轉劑中的用途
【技術領域】
[0001] 本發明屬于逆轉腫瘤多藥耐藥和增敏抗腫瘤藥物的醫藥學領域，具體涉及羅漢果 皂苷元--原人參二醇的新用途，即原人參二醇在制備腫瘤多藥逆轉劑和抗腫瘤藥物增敏 劑中的應用。
【背景技術】
[0002] 惡性腫瘤嚴重危害人類的生命健康，已成為當今疾病致死亡的主要原因之一。目 前惡性腫瘤的主要治療手段有手術治療、放療和化療等。對于被診斷為晚期腫瘤的患者和 已經發生轉移的患者來說，化療是一個較好的選擇。臨床醫生通過調節用藥劑量可以優化 得到最大的療效和最小的毒性，幫助患者延長生存時間和提高預后生活質量。然而，腫瘤細 胞的耐藥性的產生導致腫瘤細胞對化療藥物的敏感性下降，大大限制了化療的治療的效果 [Dean, Μ. , T. Fojo, and S. Bates, Tumour stem cells and drug resistance. Nat Rev Cancer，2005. 5(4): p. 275-84.]。腫瘤細胞對某種藥物產生耐藥性之后，會對從未接觸 過的、結構不同、作用機制各異的多種化療藥物產生交叉耐藥，這種現象稱為腫瘤的多藥耐 藥性（Multiple Drug Resistance, MDR)。多藥耐藥的產生是當前腫瘤治療的所面臨的重大 難題之一 [H, L.，也 overview of cancer multidrug resistance : a still unsolved problem. Cell. Mol. Life Sci. , 2008. 65: p. 3145 - 3167. Mellor, H. R. and R. Callaghan, Resistance to chemotherapy in cancer: a complex and integrated cellular response. Pharmacology, 2008. 81(4): p. 275-300. Mimeault, M. , R. Hauke，and S. Batra，Recent Advances on the Molecular Mechanisms Involved in the Drug Resistance of Cancer Cells and Novel Targeting Therapies. Clin Pharmacol Then，2008. 83: p. 673 - 691.]。MDR -旦產生，通過加大藥物劑量是無效的，會產生 更強的毒性和進一步誘導耐藥的產生[Akan，I.，et al.， multidrug resistance-associated protein 1 mediated doxorubicin resistance· Eur J Clin Invest, 2004. 34(10): p. 683-9. Akan, I., et al. , Multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1) mediated vincristine resistance: effects of N-acetylcysteine and Buthionine sulfoximine. Cancer Cell Int, 2005. 5(1): p. 22. Choi, C. H. , ABC transporters as multidrug resistance mechanisms and the development of chemosensitizers for their reversal. Cancer Cell Int， 2005. 5: p. 30. Liscovitch, M. and Y. Lavie, Cancer multidrug resistance: a review of recent drug discovery research. I Drugs, 2002. 5(4) : p. 349-55.]。多數與MDR有關的藥物都是疏水性或者兩親性的天然產物，如紫杉烷類、蒽環類 抗生素、長春花生物喊類等[Choi，C.H·， mechanisms and the development of chemosensitizers for their reversal. Cancer Cell Int，2005. 5: p. 30. , Ambudkar，S. V. , et al. , Biochemical， cellular, and pharmacological aspects of the multidrug transporter. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1999. 39: p. 361-98. Krishna, R. and L. D. Mayer, Multi drug resistance (MDR) in cancer. Mechanisms, reversal using modulators of MDR and the role of MDR modulators in influencing the pharmacokinetics of anticancer drugs. Eur J Pharm Sci, 2000. 11(4): p. 265-83. ]。MDR的產生具有多種機制，包括細胞對 一些水溶性藥物攝取的減少，細胞周期的改變，D ΝΑ修復功能的增強，抑制細胞的凋亡， 藥物在細胞內的代謝過程的改變，對疏水性藥物和易于進入細胞的一些藥物外排的增加 等[Stavrovskaya， A. A. , Cellular mechanisms of multidrug resistance of tumor ce/Zs. Biochemistry (Mosc), 2000. 65(1): p. 95-106·]。腫瘤MDR的形成過程復雜，這 些耐藥機制常同時存在，但以一種機制為主，不同機制之間互相影響，可能單獨或聯合起作 ^ [Szakacs, G., et al. , Targeting multi drug resistance in cancer. Nat Rev Drug Discov，2006. 5(3): p. 219-34]。
[0003] 為了克服腫瘤細胞對化療藥物的MDR特性，研究者們一直在尋找有效的ABC轉運 蛋白的抑制劑，這些化合物又被稱為MDR的抑制劑、調節劑、逆轉劑或者化療增敏劑，它們 通常能夠調節多個ABC轉運蛋白的功能[Choi, C. H.，乂及7 as resistance mechanisms and the development of chemosensitizers for their reversal. Cancer Cell Int, 2005. 5: p. 30. Liscovitch, M. and Y. Lavie, Cancer multi drug resistance: a review of recent drug discovery research. I Drugs, 2002. 5(4) : p. 349-55. ]。1981年，Tsuruo首次報道了鈣通道阻滯劑異搏定（Verapamil)和鈣 調蛋白抑制劑三氟拉嗪（TFP)在體外和體內實驗中均能增強耐藥小鼠白血病P388/VCR細 胞對長春新喊（vincristine，VCR)的敏感性[Ozben, T·，siraiegies to overcome multiple drug resistance in cancer. FEBS Lett, 2006. 580 (12) : p. 2903-9.]。在隨后30年的研究中，新的MDR逆轉劑的不斷被發現和研究，但較高的細胞毒 性一直是困擾MDR抑制劑研究開發的一大問題。因此，開發毒性較小、逆轉作用更強的MDR 抑制劑或逆轉劑仍然是腫瘤藥物研究的熱點之一。
[0004] 在新一代MDR抑制劑的研究過程中，從天然產物中篩選高效低毒的MDR逆轉劑日 益被醫學界所重視并逐漸成為研究的熱點。多種天然產物被發現具有逆轉腫瘤細胞MDR的 作用。羅漢果(Siraiiia 是葫蘆科多年生草本植物，是我國特有的 植物，主要產于廣西永福、臨桂和龍勝等地。羅漢果的果實可以食用，也可以入藥，在廣西 民間的藥用歷史已有300多年。羅漢果性涼，味甘，有清熱潤肺，滑腸通便的功效[Tsuruo， T. , et al. , Overcoming of vincristine resistance in P388 leukemia in vivo and in vitro through enhanced cytotoxicity of vincristine and vinblastine by Cancer Res, 1981. 41(5): p. 1967-72.]。羅漢果因其甜度高、熱量低而被作 為甜味劑廣泛使用，常作為肥胖者和糖尿病患者的代用糖。羅漢果的主要化學成分之一是 羅漢果皂苷，該類化學成分具有鎮咳、祛痰、平喘、調節免疫、降低血糖、抗病毒和抑制腫瘤 細胞增殖等藥理作用[QI ΥΡ, T.M·，CXeffiica/ 取/iet/ <95·· Food Research and Development, 2001. 23(5): ρ· 158-159·]。
[0005] 原人參二醇原人參二醇，分子式為：C30 H52 03,分子量為460，CA索引名稱 為：Dammar-24-ene-3，12,20-triol。CAS號為6892-79-1。通常為白色粉末，在人參中含 量較多。
[0006] 其化學結構如下所示：
【權利要求】
1. 原人參二醇在制備抗腫瘤藥物中的應用，其特征在于，所述的應用是原人參二醇在 制備抗腫瘤藥物的耐藥逆轉劑中的應用。
2. 如權利要求1所述的應用，其特征在于，原人參二醇是腫瘤多藥耐藥逆轉劑。
3. 如權利要求1所述的應用，其特征在于，所述的腫瘤包括口腔癌、乳腺癌、肝癌、肺 癌、宮頸癌、肺腺癌、結腸癌或胰腺癌。
4. 如權利要求1所述的應用，其特征在于，所述的抗腫瘤藥物是長春新堿、柔紅霉素、 紫杉醇或者5-氟尿嘧啶。
5. 如權利要求1所述的應用，其特征在于，原人參二醇是抗腫瘤藥物的增敏劑。
6. -種抗腫瘤藥物組合物，其特征在于，所述的抗腫瘤藥物組合物的有效成分是抗腫 瘤藥物和原人參二醇。
7. 如權利要求6所述的抗腫瘤藥物組合物，其特征在于，所述的抗腫瘤藥物是細胞周 期特異性藥物或者細胞周期非特異性藥物。
8. 如權利要求6所述的抗腫瘤藥物組合物，其特征在于，所述的抗腫瘤藥物是長春新 堿、柔紅霉素、紫杉醇或者5-氟尿嘧啶。
9. 一種促使體外耐藥腫瘤細胞增敏的方法，其特征在于，在耐藥腫瘤細胞的培養基中 加入原人參二醇。
10. 如權利要求9所述的方法，其特征在于，所述的腫瘤包括口腔癌、乳腺癌、肝癌、肺 癌、宮頸癌、肺腺癌或者胰腺癌。
【文檔編號】A61K31/575GK104208073SQ201310212784
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年6月1日 優先權日:2013年6月1日
【發明者】余龍, 朱恒銳 申請人:復旦大學