專利名稱：一種阿瑞吡坦納米混懸劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種阿瑞吡坦納米混懸劑及其制備方法，屬于醫藥技術領域。
背景技術：
阿瑞吡坦是一種化療嘔吐的有效藥物。阿瑞吡坦在水中的溶解度非常小，口服生物利用度較低，限制了阿瑞吡坦藥效的發揮。因此研究有效的劑型和技術提高阿瑞吡坦的口服吸收是非常必要的。納米混懸劑是指藥物粒子以納米級粒徑分散在含有穩定劑的水溶液中的劑型。并可通過噴霧干燥、冷凍干燥等后處理工藝進行固化，根據不同給藥途徑進一步制備成多種劑型，如片劑、丸劑、膠囊等。由于納米混懸劑中藥物處于固體狀態，可制成高劑量的難溶性藥物制劑，載藥量可高達300 mg/g。因此該劑型特別適合水中溶解度極低或在水和油中都不溶解的藥物。在納米混懸劑給藥系統中，由于藥物粒子的粒徑大大降低，因此粒子總表面積大大增加，從而能加快藥物溶出速率和增加溶解度，顯著提高藥物的生物利用度。目前已有多個納米混懸劑上市。現在市場上的阿瑞吡坦片劑采用研磨技術將阿瑞吡坦原料粒徑減小到納米級別，制備成納米混懸劑，改善了阿瑞吡坦的口服吸收，但是這種技術的成本非常高，而且會有研磨機的碎屑污染，限制了阿瑞吡坦的推廣使用。因此研究新的阿瑞吡坦納米混懸劑制備技術是非常迫切的。
發明內容
本發明的目的是提供一種促進阿瑞吡坦口服吸收的組合物及其制備方法。針對上述發明目·的，本發明提供以下技術方案:
本發明的阿瑞吡坦納米混懸劑，其特征在于:含有阿瑞吡坦、共聚維酮PVP S 630和聚維酮PVP K-90，阿瑞吡坦、共聚維酮PVP S 630和聚維酮PVP K-90的質量比為4 10:1 2:1 2 ;納米混懸劑中阿瑞卩比坦的濃度為0.1 0.5 mg/ml ο本發明的阿瑞吡坦納米混懸劑中粒子的平均粒徑為100 500 nm。本發明的阿瑞吡坦納米混懸劑的制備方法，其制備步驟如下:
將阿瑞吡坦和共聚維酮PVP S 630用乙醇溶解，緩緩加入聚維酮PVP K-90的水溶液中，揮去乙醇，即得阿瑞吡坦納米混懸劑。本發明的阿瑞吡坦納米混懸劑可以通過冷凍干燥或噴霧干燥進一步固化。本發明的有益效果主要是:
(I)阿瑞吡坦難溶于水，口服生物利用度很低，制成納米混懸劑后，阿瑞吡坦體內能夠迅速溶出和吸收，從而達到較高的生物利用度。(2)本發明的納米混懸劑制備方法條件溫和，簡單可控，不需要使用高壓勻質或研磨等方法，適宜于規模化生產，制備成本低。(3)本發明的納米混懸劑處方中，共聚維酮PVP S 630和聚維酮PVP K_90都是納米混懸劑的穩定劑，經過大量的處方篩選，我們意外地發現，按本發明的配比，將阿瑞吡坦和共聚維酮PVP S 630用乙醇溶解，緩緩加入聚維酮PVP K-90的水溶液中，揮去乙醇，即得阿瑞吡坦納米混懸劑，其可以穩定地存在48h以上，有利于進一步加工。處方中若不含有聚維酮PVP K-90，無論如何調節阿瑞吡坦和共聚維酮PVP S 630的比例，納米混懸劑都不能穩定存在；處方中若無共聚維酮PVP S 630，無論如何調節阿瑞吡坦和聚維酮PVP K-90的比例，納米混懸劑都不能穩定存在；處方中的共聚維酮PVP S 630和聚維酮PVP K-90的加入順序也不能改變，否則無法形成穩定的納米混懸劑；處方中的聚維酮PVP K-90，也不能用聚維酮PVP K-15、聚維酮PVP K-30、聚維酮PVP K-60等代替，代替后納米混懸劑都不能穩定存在。因此本發明采用的成分、比例和添加順序，是本發明的創新點。
圖1:阿瑞吡坦納米混懸劑的透射電鏡圖。
下面實施例僅對本發明作進一步的詳細說明，但應注意本發明的保護范圍不應受這些實例的任何限制。實施例1
將阿瑞吡坦0.1 g和共聚維酮PVP S 630 0.01 g溶于50 mL的無水乙醇中，緩緩加入溶有0.01 g PVP K-90的1000 mL水中，40°C旋轉蒸發，揮去乙醇，即得阿瑞吡坦納米混懸齊U，阿瑞卩比坦的濃度為0.1 mg/ml ο測定阿瑞卩比坦納米混懸劑的平均粒徑,結果為490 nm,混懸劑在48 h內保持穩定。實施例2
將阿瑞吡坦0.1 g和共聚維酮PVP S 630 0.05 g溶于60 mL的95%乙醇中，緩緩加入溶有0.05 g PVP K-90的350 mL水中，40°C旋轉蒸發，揮去乙醇，即得阿瑞吡坦納米混懸劑，阿瑞吡坦的濃度為0.3 mg/ml。測定阿瑞吡坦納米混懸劑的平均粒徑，結果為113 nm (阿瑞吡坦納米混懸劑的透射電鏡圖見圖1)，混懸劑在48 h內保持穩定。實施例3
將阿瑞吡坦0.1 g和共聚維酮PVP S 630 0.02 g溶于30 mL的無水乙醇中，緩緩加入溶有0.02 g PVP K-90的200 mL水中，40°C旋轉蒸發，揮去乙醇，即得阿瑞吡坦納米混懸劑，阿瑞卩比坦的濃度為0.5 mg/ml ο測定阿瑞卩比坦納米混懸劑的平均粒徑,結果為322 nm,混懸劑在48 h內保持穩定。實施例4
將阿瑞吡坦0.1 g和共聚維酮PVP S 630 0.03g溶于25 mL的無水乙醇中，緩緩加入溶有0.05 g PVP K-90的200 mL水中，40°C旋轉蒸發，揮去乙醇，即得阿瑞吡坦納米混懸劑，阿瑞卩比坦的濃度為0.5 mg/ml ο測定阿瑞卩比坦納米混懸劑的平均粒徑,結果為235 nm,混懸劑在48 h內保持穩定。在上述制備的阿瑞吡坦納米混懸劑中加入阿瑞吡坦4倍量的乳糖，噴霧干燥，即得固化的阿瑞吡坦納米混懸劑。取I g固化后的阿瑞吡坦納米混懸劑溶于1000 mL水中，測定平均粒徑，結果為258 nm，混懸劑在48 h內保持穩定。在上述制備的阿瑞吡坦納米混懸劑中加入阿瑞吡坦4倍量的乳糖，冷凍干燥，即得固化的阿瑞吡坦納米混懸劑。取I g固化后的阿瑞吡坦納米混懸劑溶于1000 mL水中，測定平均粒徑，結果為236 nm，混懸劑在48 h內保持穩定。實施例5
阿瑞吡坦納米混懸劑的口服生物利用度研究 實驗動物:雄性SD大鼠24只，體重200— 300 g。給藥方案:實驗鼠被隨機分為3組，禁食12小時后，第1、2組分別灌胃給予阿瑞吡坦原料藥和阿瑞吡坦納米混懸劑(按實施例2制備)，給藥劑量分別相當于阿瑞吡坦2 mg/kg ;第3組靜脈給予阿瑞卩比坦0.2 mg/kg。樣品采集:于給藥后0、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、24 h由眼眶取血，處理，測
定阿瑞吡坦含量。結果:平均血藥濃度數據用3P97程序擬合，口服AUC數據與靜脈注射AUC數據相比，計算阿瑞吡坦生物利用度，數據見表I。表I阿瑞吡坦納米混懸劑口服給藥后的生物利用度
權利要求
1.一種阿瑞吡坦納米混懸劑，其特征在于含有阿瑞吡坦、共聚維酮PVP S 630和聚維酮PVP K-90 ;阿瑞吡坦、共聚維酮PVP S 630和聚維酮PVP K-90的質量比為4 10:1 2:1 2。
2.根據權利要求I所述的一種阿瑞吡坦納米混懸劑，其特征在于所述的納米混懸劑中阿瑞卩比坦的濃度為O. I O. 5 mg/ml ο
3.根據權利要求I所述的阿瑞吡坦納米混懸劑，其特征在于所述的納米混懸劑中粒子的平均粒徑為100 500 nm。
4.一種制備權利要求I所述阿瑞吡坦納米混懸劑的方法，其制備步驟如下 將阿瑞吡坦和共聚維酮PVP S 630用乙醇溶解，緩緩加入聚維酮PVP K-90的水溶液中，揮去乙醇，即得阿瑞吡坦納米混懸劑。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，公開了阿瑞吡坦納米混懸劑及其制備方法。由于阿瑞吡坦水中溶解度小、口服生物利用度較低，限制了阿瑞吡坦的推廣使用。本發明的阿瑞吡坦納米混懸劑，其特征在于含有阿瑞吡坦、共聚維酮PVPS630和聚維酮PVPK-90，阿瑞吡坦、共聚維酮PVPS630和聚維酮PVPK-90的質量比為4～10:1～2:1～2。本發明的納米混懸劑制備方法條件溫和，簡單可控，阿瑞吡坦達到了較高的口服生物利用度。
文檔編號A61K31/5377GK103251556SQ201310208880
公開日2013年8月21日 申請日期2013年5月30日 優先權日2013年5月30日
發明者羅瑞雪, 張振海 申請人:蘇州普羅達生物科技有限公司