專利名稱：一種西羅莫司納米混懸劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種西羅莫司納米混懸劑及其制備方法，屬于醫藥技術領域。
背景技術：
西羅莫司(sirolimus)又稱雷帕霉素(rapamycin),是一種大環內酯抗生素類免疫抑制劑，同時具有較好的抗腫瘤效果。西羅莫司在水中的溶解度非常小，口服生物利用度很低，限制了西羅莫司藥效的發揮。因此研究有效的劑型和技術提高西羅莫司的口服吸收是非常必要的。納米混懸劑是指藥物粒子以納米級粒徑分散在含有穩定劑的水溶液中的劑型。并可通過噴霧干燥、冷凍干燥等后處理工藝進行固化，根據不同給藥途徑進一步制備成多種劑型，如片劑、丸劑、膠囊等。由于納米混懸劑中藥物處于固體狀態，可制成高劑量的難溶性藥物制劑，載藥量可高達300 mg/g。因此該劑型特別適合水中溶解度極低或在水和油中都不溶解的藥物。在納米混懸劑給藥系統中，由于藥物粒子的粒徑大大降低，因此粒子總表面積大大增加，從而能加快藥物溶出速 率和增加溶解度，顯著提高藥物的生物利用度。目前已有多個納米混懸劑上市。現在市場上的西羅莫司片劑采用研磨技術將西羅莫司原料粒徑減小到納米級別，制備成納米混懸劑，改善了西羅莫司的口服吸收，但是這種技術的成本非常高，而且會有研磨機的碎屑污染，限制了西羅莫司的推廣使用。因此研究新的西羅莫司納米混懸劑制備技術是非常迫切的。
發明內容
本發明的目的是提供一種促進西羅莫司口服吸收的組合物及其制備方法。針對上述發明目的，本發明提供以下技術方案:
本發明的西羅莫司納米混懸劑，其特征在于:含有西羅莫司、共聚維酮PVP S 630和聚維酮PVP K-90，西羅莫司、共聚維酮PVP S 630和聚維酮PVP K-90的質量比為4 10:1 2:1 2 ;納米混懸劑中西羅莫司的濃度為0.1 0.5 mg/ml ο本發明的西羅莫司納米混懸劑中粒子的平均粒徑為100 500 nm。本發明的西羅莫司納米混懸劑的制備方法，其制備步驟如下:
將西羅莫司和共聚維酮PVP S 630用乙醇溶解，緩緩加入聚維酮PVP K-90的水溶液中，揮去乙醇，即得西羅莫司納米混懸劑。本發明的西羅莫司納米混懸劑可以通過冷凍干燥或噴霧干燥進一步固化。本發明的有益效果主要是:
(I)西羅莫司難溶于水，口服生物利用度很低，制成納米混懸劑后，西羅莫司體內能夠迅速溶出和吸收，從而達到較高的生物利用度。(2)西羅莫司自身不穩定，本發明的納米混懸劑制備方法條件溫和，簡單可控，不需要使用高壓勻質或研磨等方法，適宜于規模化生產，制備成本低。
(3)本發明的納米混懸劑處方中，共聚維酮PVP S 630和聚維酮PVP K-90都是納米混懸劑的穩定劑，經過大量的處方篩選，我們意外地發現，按本發明的配比，將西羅莫司和共聚維酮PVP S 630用乙醇溶解，緩緩加入聚維酮PVP K-90的水溶液中，揮去乙醇，即得西羅莫司納米混懸劑，其可以穩定地存在48h以上，有利于進一步加工。處方中若不含有聚維酮PVP K-90，無論如何調節西羅莫司和共聚維酮PVP S 630的比例，納米混懸劑都不能穩定存在；處方中若無共聚維酮PVP S 630，無論如何調節西羅莫司和聚維酮PVP K-90的比例，納米混懸劑都不能穩定存在；處方中的共聚維酮PVP S 630和聚維酮PVP K-90的加入順序也不能改變，否則無法形成穩定的納米混懸劑；處方中的聚維酮PVP K-90，也不能用聚維酮PVP K-15、聚維酮PVP K-30、聚維酮PVP K-60等代替，代替后納米混懸劑都不能穩定存在。因此本發明采用的成分、比例和添加順序，是本發明的創新點。
圖1:西羅莫司納米混懸劑的透射電鏡圖。
具體實施例方式下面實施例僅對本發明作進一步的詳細說明，但應注意本發明的保護范圍不應受這些實例的任何限制。實施例1
將西羅莫司0.1 g和共聚維酮PVP S 630 0.01 g溶于50 mL的無水乙醇中，緩緩加入溶有0.01 g PVP K-90的1000 mL水中，40°C旋轉蒸發，揮去乙醇，即得西羅莫司納米混懸齊U，西羅莫司的濃度為0.1 mg/ml ο測定西羅莫司納米混懸劑的平均粒徑，結果為490 nm,混懸劑在48 h內保持穩定。實施例2
將西羅莫司0.1 g和共聚維酮PVP S 630 0.05 g溶于50 mL的95%乙醇中，緩緩加入溶有0.05 g PVP K-90的400 mL水中，40°C旋轉蒸發，揮去乙醇，即得西羅莫司納米混懸劑，西羅莫司的濃度為0.3 mg/ml ο測定西羅莫司納米混懸劑的平均粒徑，結果為105 nm (西羅莫司納米混懸劑的透射電鏡圖見圖1)，混懸劑在48 h內保持穩定。實施例3
將西羅莫司0.1 g和共聚維酮PVP S 630 0.02 g溶于20 mL的無水乙醇中，緩緩加入溶有0.02 g PVP K-90的200 mL水中，40°C旋轉蒸發，揮去乙醇，即得西羅莫司納米混懸劑，西羅莫司的濃度為0.5 mg/ml ο測定西羅莫司納米混懸劑的平均粒徑，結果為368 nm,混懸劑在48 h內保持穩定。實施例4
將西羅莫司0.1 g和共聚維酮PVP S 630 0.03g溶于20 mL的無水乙醇中，緩緩加入溶有0.05 g PVP K-90的200 mL水中，40°C旋轉蒸發，揮去乙醇，即得西羅莫司納米混懸劑，西羅莫司的濃度為0.5 mg/ml ο測定西羅莫司納米混懸劑的平均粒徑，結果為206 nm,混懸劑在48 h內保持穩 定。在上述制備的西羅莫司納米混懸劑中加入西羅莫司5倍量的乳糖，噴霧干燥，即得固化的西羅莫司納米混懸劑。取I g固化后的西羅莫司納米混懸劑溶于1000 mL水中，測定平均粒徑，結果為227 nm，混懸劑在48 h內保持穩定。在上述制備的西羅莫司納米混懸劑中加入西羅莫司5倍量的乳糖，冷凍干燥，即得固化的西羅莫司納米混懸劑。取I g固化后的西羅莫司納米混懸劑溶于1000 mL水中，測定平均粒徑，結果為252 nm，混懸劑在48 h內保持穩定。實施例5
西羅莫司納米混懸劑的口服生物利用度研究 實驗動物:雄性SD大鼠24只，體重200— 300 g。給藥方案:實驗鼠被隨機分為3組，禁食12小時后，第1、2組分別灌胃給予西羅莫司和西羅莫司納米混懸劑(按實施例2制備)，給藥劑量分別相當于西羅莫司I mg/kg ;第3組靜脈給予西羅莫司0.1 mg/kg。樣品采集:于給藥后0、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、24 h由眼眶取血，處理，測
定西羅莫司含量。結果:平均血藥濃度數據用3P97程序擬合，口服AUC數據與靜脈注射AUC數據相比，計算西羅莫司生物利用度，數據見表I。表I西羅莫司納米混懸劑口服給藥后的生物利用度
權利要求
1.一種西羅莫司納米混懸劑，其特征在于:含有西羅莫司、共聚維酮PVP S 630和聚維酮PVP K-90 ;西羅莫司、共聚維酮PVP S 630和聚維酮PVP K-90的質量比為4 10:1 2:1 2。
2.根據權利要求1所述的一種西羅莫司納米混懸劑，其特征在于所述的納米混懸劑中西羅莫司的濃度為0.1 0.5 mg/ml O
3.根據權利要求1所述的西羅莫司納米混懸劑，其特征在于:所述的納米混懸劑中粒子的平均粒徑為100 500 nm。
4.一種制備權利要求1所述西羅莫司納米混懸劑的方法，其制備步驟如下: 將西羅莫司和共聚維酮PVP S 630用乙醇溶解，緩緩加入聚維酮PVP K-90的水溶液中，揮去乙醇， 即得西羅莫司納米混懸劑。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，公開了西羅莫司納米混懸劑及其制備方法。由于西羅莫司穩定性差、溶解度小、口服生物利用度極低，限制了西羅莫司的推廣使用。本發明的西羅莫司納米混懸劑，其特征在于含有西羅莫司、共聚維酮PVPS630和聚維酮PVPK-90，西羅莫司、共聚維酮PVPS630和聚維酮PVPK-90的質量比為4～10:1～2:1～2。本發明的納米混懸劑制備方法條件溫和，簡單可控，西羅莫司達到了較高的口服生物利用度。
文檔編號A61K47/32GK103239399SQ201310208869
公開日2013年8月14日 申請日期2013年5月30日 優先權日2013年5月30日
發明者羅瑞雪, 張振海 申請人:蘇州普羅達生物科技有限公司