一種阿奇霉素藥物原料及其制劑和用途
【專利摘要】本發明屬于醫藥【技術領域】，公開了一種阿奇霉素藥物原料及其制劑和用途，該原料中針對雜質3-脫氧阿奇霉素、雜質2-脫乙基-2-丙基阿奇霉素、雜質3'-(N,N-脫二甲基)阿奇霉素、雜質13-O-脫克拉定塘阿奇霉素、雜質阿奇霉素3'-N-氧化物、雜質3'-脫(二甲氨基)-3'-氧代阿奇霉素的含量做出了限定，研究表明，本發明的藥物原料對于肝臟影響很小，制備成的制劑具有更優秀的產品質量。
【專利說明】一種阿奇霉素藥物原料及其制劑和用途
【技術領域】
[0001]本發明屬于醫藥【技術領域】，具體涉及一種阿奇霉素藥物原料及其制劑和用途。
【背景技術】
[0002]阿奇霉素(Azithromycin, AZM)是大環內酯類抗生素,抗菌譜廣,對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、金葡菌、肺炎球菌有高度的殺菌活，對衣原體、肺炎支原體、軍團菌肺炎作用也很強大。因其強大的抗菌作用及不良反應發生率較紅霉素明顯下降，故阿奇霉素已成為臨床常用抗生素之一。
[0003]但是隨著阿奇霉素臨床應用日趨廣范，其不良反應也日趨增多，且新的不良反應屢有報道。除了一般的胃腸道不適和輕微的皮膚過敏外，近年來國內文獻報道的阿奇霉素許多新的不良反應:1、過敏反應，包括過敏性休克、過敏性致死、過敏性皮疹、蕁麻性藥疹、多形性紅斑皮疹等。2、發熱。3、抽搐。4、聽力損害。5、急性喘息發作并呼吸衰竭。6、心血管反應。7、血液系統反應。8、肝臟損害。等等。
[0004]近年來，小兒呼吸道感染的發病率逐年增加，發病年齡趨小，常見病原菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及金葡菌，特別是支原體感染有流行趨勢。控制這些病原體最有效的藥物是大環內酯類抗生素，但是隨著耐藥菌株的產生，紅霉素療效有下降趨勢，并且由于胃腸道反應較明顯，靜滴時局部刺激性強，長期應用易引起肝、腎功能受損，故小兒耐受性較差。阿奇霉素具有獨特的藥代動力學特性，耐酸，組織滲透性好，尤其在肺部肺組織中濃度高且持久，血漿半衰期長，可達70 h，并且有抗生素的后效應。口服的阿奇霉素可以用于兒童，FDA建議16歲以下兒童不應使用阿奇霉素的注射制劑，但在國內的臨床中，很多醫生都在使用阿奇霉素的注射制劑。文獻報道，阿奇霉素的注射劑用于兒童，出現大量的不良反應，給患兒和家長帶來了巨大的痛苦。因此，針對阿奇霉素原料進行深入研究，從而得到可以用于16歲以下兒童的阿奇霉素原料，有著重要臨床意義。
【發明內容】
[0005]基于上述原因， 申請人:經過多年的研究，得到一種阿奇霉素藥物原料，該原料中對多種雜質進行進一步限定，試驗研究表明，該藥物原料對于肝臟的損傷較小，制備成的制劑具有更優秀的質量，可以作為兒童用藥物制劑的原料使用。
[0006]本發明通過下述技術方案實現的。
[0007]一種阿奇霉素藥物原料，其中雜質3-脫氧阿奇霉素含量小于等于0.40%(雜質B)，雜質2-脫乙基-2-丙基阿奇霉素含量小于等于0.20%(雜質0)，雜質3’ -(N，N-脫二甲基)阿奇霉素含量小于0.50% (雜質E)，雜質13-0-脫克拉定塘阿奇霉素含量小于0.30% (雜質J)，雜質阿奇霉素3’ -N-氧化物含量小于0.30% (雜質L)，雜質3’ -脫(二甲氨基)_3’ -氧代阿奇霉素(雜質N)的含量小于0.20%。
[0008]阿奇霉素藥物原料中阿奇霉素(C38H72N2O12)的含量大于等于96%且小于等于102%。
[0009]上述所述的阿奇霉素藥物原料制備成藥物制劑。
[0010]上述所述的阿奇霉素藥物原料在制備治療兒童感染革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、金葡菌、肺炎球菌、衣原體、肺炎支原體、軍團菌的藥物中的應用。
[0011]上述所述的阿奇霉素藥物原料在制備治療兒童化膿性鏈球菌引起的急性咽炎、急性扁桃體炎、敏感細菌引起的鼻竇炎、中耳炎、急件支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌以及肺炎支原體所致的肺炎、沙眼衣原體及非多種耐藥淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宮頸炎、敏感迦童引起的皮膚軟組織感染等藥物中的應用。
[0012]上述所述的阿奇霉素藥物原料制備成藥物制劑，其中藥物制劑包括片劑、膠囊、顆粒劑、糖漿劑、干混懸劑、注射液、輸液劑、粉針劑。
[0013]上述所述的阿奇霉素藥物原料制備成的藥物制劑，其中粉針劑的組成為阿奇霉素藥物原料400-600重量份，枸櫞酸350-450重量份，氫氧化鈉170-220重量份。
[0014]上述所述的阿奇霉素藥物原料制備成的藥物制劑，其中粉針劑的組成為阿奇霉素藥物原料400-600重量份，L-精氨酸和L-谷氨酸300-350重量份。
[0015]上述所述的粉針劑中L-精氨酸和L-谷氨酸的重量比為1:1。
[0016]上述所述的阿奇霉素藥物原料其含量、其它雜質的含量、總雜質含量均符合BP(2012版)標準。
[0017]上述優選原料中總雜質小于2.0%。
[0018]本發明是針對國內的兩種不同合成工藝方法得到阿奇霉素原料進行研究(雜質譜不同)，得到一種針對雜質譜進行進一步限定的藥物原料。
[0019]本發明所述的阿奇霉素藥物原料制備成的藥物制劑，可以用于16歲以上成人使用，也可以用于16歲以下兒童使用。
[0020]上述所述的阿奇霉素藥物原料，可以在本發明公開的技術方案的基礎上，采用制備液相方法獲得，也可以采用柱層析方法獲得，或者按照下述方法獲得:
取市售阿奇霉素原料，加入乙醇,加入L-精氨酸，加入注射用水，加熱至40°C -50°C，冷藏，冷藏溫度為0°C-5°C，靜置12-16小時，過濾，濾液棄去，固體40°C干燥，得到本發明所述的阿奇霉素原料。
[0021]本發明下述試驗是在多次試驗的基礎上，根據本發明所要保護的技術方案，進行的結果論證性試驗。
[0022]本發明藥物原料對肝臟影響的試驗研究
試驗I組:市售阿奇霉素原料【雜質3-脫氧阿奇霉素含量1.38% (雜質B)，2-脫乙基-2-丙基阿奇霉素含量0.27% (雜質0)，3’ - (N，N-脫二甲基)阿奇霉素含量0.50% (雜質E)，雜質13-0-脫克拉定塘阿奇霉素含量0.30% (雜質J)，雜質阿奇霉素3’ -N-氧化物含量0.35% (雜質L)，3’ -脫(二甲氨基)-3’ -氧代阿奇霉素(雜質N)的含量0.30%,其余雜質未檢出。】(購買自石藥集團歐意藥業有限公司，20130415)。
[0023]試驗2組:本發明阿奇霉素原料【雜質3-脫氧阿奇霉素含量0.40% (雜質B)，雜質2-脫乙基-2-丙基阿奇霉素含量0.17% (雜質0)，雜質3’-(N，N-脫二甲基)阿奇霉素含量0.48% (雜質E)，雜質13-0-脫克拉定塘阿奇霉素含量0.27% (雜質J)，雜質阿奇霉素3’-N-氧化物含量0 .30% (雜質L)，3’_脫(二甲氨基)-3’-氧代阿奇霉素(雜質N)的含量0.19%，其余雜質未檢出。】
制備方法:取市售阿奇霉素原料(試驗I組)20g，加入40ml乙醇，加入L-精氨酸lg，加入注射用水100ml，加熱至40°C，冷藏，冷藏溫度為5°C，靜置12小時，過濾，濾液棄去，固體40°C干燥，得到本發明所述的阿奇霉素原料。
[0024]試驗3組:本發明阿奇霉素原料【雜質3-脫氧阿奇霉素含量0.28%(雜質B)，2_脫乙基-2-丙基阿奇霉素含量0.15%(雜質0)，雜質3’ - (N, N-脫二甲基)阿奇霉素含量0.41%(雜質E)，雜質13-0-脫克拉定塘阿奇霉素含量0.20% (雜質J)，雜質阿奇霉素3’ -N-氧化物含量0.21% (雜質L)，3’_脫(二甲氨基)-3’-氧代阿奇霉素(雜質N)的含量0.10%，其余雜質未檢出。】
制備方法:取市售阿奇霉素原料(試驗I組)20g，加入40ml乙醇，加入L-精氨酸1.2g，加入注射用水100ml，加熱至45°C，冷藏，冷藏溫度為5°C，靜置12小時，過濾，濾液棄去，固體40°C干燥，得到本發明所述的阿奇霉素原料。
[0025]試驗4組:本發明阿奇霉素原料【雜質3-脫氧阿奇霉素含量0.28%(雜質B)，2_脫乙基-2-丙基阿奇霉素含量0.14%(雜質0)，雜質3’-(N，N-脫二甲基)阿奇霉素含量0.33%(雜質E)，雜質13-0-脫克拉定塘阿奇霉素含量0.14% (雜質J)，雜質阿奇霉素3’ -N-氧化物未檢出(雜質L)，3’ -脫(二甲氨基)-3’ -氧代阿奇霉素(雜質N)未檢出，其余雜質未檢出。】
制備方法:取市售阿奇霉素原料(試驗I組)20g，加入40ml乙醇，加入L-精氨酸1.4g，加入注射用水100ml，加熱至50°C，冷藏,冷藏溫度為0°C，靜置16小時，過濾，濾液棄去，固體40°C干燥，得到本發明所述的阿奇霉素原料。
[0026]試驗藥物配置:取上述不同試驗組原料5g，加入10ml水，加入L-精氨酸1.6g和L-谷氨酸1.6g,攪拌均勻；空白對照組，不加入試驗原料，由10ml水、L-精氨酸1.6g和L-谷氨酸1.6g制備而成。
[0027]試驗動物:KM小鼠，雌雄各半，健康適齡，體重18_22g，北京大學醫學部實驗動物中心提供。
[0028]試驗方法:取小鼠，雌雄各半，按體重和性別隨機分為空白對照組、試驗藥物組，每組10只，小鼠尾靜脈給藥，給藥量為300mg阿奇霉素原料/kg，空白對照組給予等體積的注射用水，連續給藥7天，于末次給藥30分鐘后,取血3000 r/min離心10 min,取血清,按相關照試劑盒說明書的操作說明，用自動生化分析儀測定血清ALT、AST，用紫外分光光度計測定ALB、ALP、TBI水平。取血后剖取小鼠肝臟稱重并計算臟器指數。
[0029]試驗結果:見表1和表2。
[0030]表1對小鼠肝功指標的影響
【權利要求】
1.一種阿奇霉素藥物原料，其中阿奇霉素原料中雜質3-脫氧阿奇霉素含量小于等于0.40% (雜質B)，雜質2-脫乙基-2-丙基阿奇霉素含量小于等于0.20% (雜質0)，雜質3’ - (N，N-脫二甲基)阿奇霉素含量小于0.50% (雜質E)，雜質13-0-脫克拉定塘阿奇霉素含量小于0.30%(雜質J)，雜質阿奇霉素3’ -N-氧化物含量小于0.30%(雜質L)，3’ -脫(二甲氨基)_3’ -氧代阿奇霉素(雜質N)的含量小于0.20%。
2.根據權利要求1所述的一種阿奇霉素藥物原料，其特征在于該藥物原料制備成藥物制劑。
3.根據權利要求1所述的一種阿奇霉素藥物原料在制備治療兒童感染革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、金葡菌、肺炎球菌、衣原體、肺炎支原體、軍團菌的藥物中的應用。
4.根據權利要求2所述的一種阿奇霉素藥物原料，其中藥物制劑包括片劑、膠囊、顆粒劑、糖漿劑、干混懸劑、注射液、輸液劑、粉針劑。
5.根據權利要求4所述的一種阿奇霉素藥物原料，其中粉針劑的組成為阿奇霉素藥物原料400-600重量份，枸櫞酸350-450重量份，氫氧化鈉170-220重量份。
6.根據權利要求4所述的一種阿奇霉素藥物原料，其中粉針劑的組成為阿奇霉素藥物原料400-600重量份，L-精氨酸和L-谷氨酸300-350重量份。
7.根據權利要求6所述的一種阿奇霉素藥物原料，其中L-精氨酸和L-谷氨酸的重量比為I:lo
【文檔編號】A61P31/04GK104177457SQ201310194340
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2013年5月23日 優先權日:2013年5月23日
【發明者】姜波, 李宏武, 薛金玲, 田晶, 張春苗 申請人:長春海悅藥業有限公司