雜環基取代的吲哚并萘酮衍生物及其醫藥用途
【專利摘要】本發明涉及雜環基取代的吲哚并萘酮衍生物及其醫藥用途。具體地，本發明涉及一類具有酪氨酸激酶ALK選擇性抑制活性的化合物及其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物，其制備方法、包含該化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備用于預防或治療與生物體內的漸變性淋巴瘤酶相關的伴隨細胞異常增殖、形態變化和/或運動功能亢進等的疾病的藥物中的用途，以及在制備用于治療或預防與血管新生或癌轉移相關的疾病的藥物中的用途，尤其是在制備用于治療或預防腫瘤生長與轉移的藥物中的用途。
【專利說明】雜環基取代的吲哚并萘酮衍生物及其醫藥用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物化合物合成領域，具體地，涉及一類具有酪氨酸激酶選擇性抑制活性的化合物及其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物，其制備方法、包含該化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備用于預防或治療與生物體內漸變性淋巴瘤酶相關的伴隨細胞異常增殖、形態變化以及運動功能亢進等的疾病的藥物中的用途，以及在制備用于預防或治療與血管新生或癌轉移相關的疾病的藥物中的用途，尤其是在制備用于預防或治療腫瘤生長與轉移的藥物中的用途。
【背景技術】
[0002]漸變性淋巴瘤酶(ALK)是一種受體酪氨酸激酶，隸屬于胰島素受體超家族。最早發現于漸變性大細胞淋巴瘤(ALCL)中，約60%-85%的ALCL中有ALK的表達，而正常的ALK專一表達于神經系統中，尤其是新生兒的腦中。人體中ALK基因表達水平隨著腦的發育成熟而下降，成熟腦組織中的量很低，表達存在一定的區域性；其他系統尤其是造血系統中未發現ALK的表達。ALK基因在絕大多數非造血系統腫瘤和正常組織中缺乏表達，表明ALK蛋白的分布范圍是極其狹窄的。
[0003]ALK基因位于染色體2p23位點，正常情況下人源的ALK可轉錄產生大小為6222bp的mRNA，由29個外顯子構成，編碼1620個氨基酸序列200KDa的I型穿膜蛋白ALK。ALK基因通常處于休眠狀態，由于與其他基因發生融合而導致細胞惡化發展為惡性腫瘤。然而能和它發生融合的基因有很多，在非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)中主要是與EML4基因(棘皮動物微管相關蛋白樣4)發生融合，棘皮動物微管相關蛋白樣4 一間變淋巴瘤激酶(EML4- ALK)融合基因在NSCLC的發生率為20Z0~7%。
[0004]隨著非小細胞肺癌(NSCLC)分子生物學研究的不斷深入，基于分子標記物的個體化治療已經從實驗室走到了臨床，并在晚期NSCLC患者的治療上取得了顯著的臨床進展。同樣重要的是，除了傳統的病理組織學分類之外，NSCLC還可以根據各種分子標記物表達的不同，進行分子表型分類，并以與腫瘤發生、發展相關的驅動性基因為靶點，研發新的藥物，進行有針對性的個體化分子靶向治療，改善患者預后。在理想狀態下，所有NSCLC患者應該在治療前進行相關分子標記物的檢測，在充分了解患者腫瘤分子表達特征的情況下實施有針對性的治療，提高治療效果。在這樣的背景下，酪氨酸激酶已成為近年來炙手可熱的分子靶點，其選擇性抑制劑或圍繞ALK的多靶點小分子抑制劑已成為抗腫瘤藥物研究的熱點。
[0005]目前，Pfizer公司開發的小分子抑制劑Crizotinib已經被美國FDA于2011年8月26日批準上市，這也是是唯一一個已經上市的ALK的小分子抑制劑。但是，已有臨床研究表明對Crizotinib已經出現了耐藥性，同時Crizotinib在體內的生物利用度有待提高。現并沒有一種單一的靶向ALK的抑制劑上市，處于臨床2期的alectinib (又名CH5424802)為ALK選擇性抑制劑，其獨特的四環結構引起大家廣泛關注。(參考文獻B10rganic&Medicinal Chemistry20(2012) 1271 - 1280 ；J.Med.Chem.2011, 54, 6286 -6294)。為了提高alectinib在體內的生物利用度及代謝穩定性，并獲得具有自主知識產權的新ALK抑制劑，我們設計在保留其主體骨架的基礎上，采用不同的措施對alectinib進行改造，尤其是在側鏈上引入水溶性基團和代謝穩定性基團，獲得了一類新的衍生物，具有較好ALK的抑制活性。
[0006]
【權利要求】
1.一種由如下通式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽及其藥學上可接受的溶劑合物:
通式I 其中: R1為氫原子或Cl~C4烷基； X、Y、Z、M各自獨立地為C原子或N原子，并且X、Y、Z和M中的至少一個為N原子； T 為-(CH2)mC0-、-CO(CH2)n-或-(CH2)p-,其中，m 為 O 至 2 的整數，η 為 I 或 2，ρ 為 O 至2的整數； R2為取代或未取代的含有1-2個雜原子的4元至10元飽和雜環基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基C2-C4亞烯基、C1-C4烷氧基或羥基取代的C1-C4烷基，其中，所述雜原子為N、O或S，所述取代的取代基為C1-C4烷基、F、Cl、Br或I ; 其中，所述C1-C4烷基為C1-C4直鏈或支鏈烷基。
2.根據權利要求1所述的由通式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽及其藥學上可接受的溶劑合物: 其中，Χ、Υ、Ζ和M中的兩個為N原子； R2為取代或未取代的含有1-2個雜原子的4元至10元飽和雜環基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基C2-C4亞烯基、C1-C4烷氧基或羥基取代的C1-C4烷基，其中，所述雜原子為N或O，所述取代的取代基為C1-C4烷基。
3.根據權利要求2所述的由通式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽及其藥學上可接受的溶劑合物: 其中，R2為未取代的含有1-2個雜原子的4元、5元或6元飽和雜環基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基C2-C4亞烯基、C1-C4烷氧基或羥基取代的C1-C4烷基，其中，所述雜原子為N或O，所述取代的取代基為C1-C4烷基。
4.根據權利要求2所述的由通式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽及其藥學上可接受的溶劑合物: 其中，
取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基C2-C4亞烯基、C1-C4烷氧基或羥基取代的C1-C4烷基，其中，所述取代的取代基為C1-C4烷基。
5.根據權利要求1所述的通式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽及其藥學上可接受的溶劑合物，所述通式I所示的化合物為以下化合物:
6.根據權利要求1所述的通式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽及其藥學上可接受的溶劑合物，其中，所述藥學上可接受的鹽為無機酸鹽或有機酸鹽，其中，所述無機酸鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽，所述有機酸鹽為甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、烷基磺酸鹽或苯磺酸鹽；優選地，所述烷基磺酸鹽為甲基磺酸鹽或乙基磺酸鹽；所述芳基磺酸鹽為苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。
7.根據權利要求1所述的通式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽及其藥學上可接受的溶劑合物，其中，所述藥學上可接受的溶劑合物為所述通式I所示的化合物與水、乙醇、異丙醇、乙醚或丙酮的溶劑合物。
8.—種藥物組合物，其包含選自權利要求1所述的通式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽及其藥學上可接受的溶劑合物中一種或多種；和藥學上可接受的輔料。
9.根據權利要求1所述化合物、其藥學上可接受的鹽及其藥學上可接受的溶劑合物在制備用于預防或治療與生物體內漸變性淋巴瘤酶相關的疾病的藥物中的用途，其中，所述疾病伴隨細胞異常增殖、形態變化和/或運動功能亢進癥狀。
10.根據權利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽及其藥學上可接受的溶劑合物在制備用于預防或治療與血管新生或癌轉移相關的疾病的藥物中的用途，優選地為所述化合物在制備用于預防或治療腫瘤生長與轉移的藥物中的用途。
【文檔編號】A61P35/04GK104177342SQ201310190374
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2013年5月21日 優先權日:2013年5月21日
【發明者】張翱, 耿美玉, 丁健, 宋子蘭, 艾菁, 李曉剛, 彭霞 申請人:中國科學院上海藥物研究所