含氮雜芳環及其衍生物類酪氨酸激酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發明屬于醫藥【技術領域】，具體涉及通式（Ⅰ）所示的含氮雜芳環及其衍生物類酪氨酸激酶抑制劑、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，其中R1、R2、R3、L1、L2、a、b、c、d、e、p、q、A和B如說明書中所定義。本發明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑，以及這些化合物在制備用于預防和/或治療B細胞相關的血癌(例如B細胞慢性淋巴細胞癌、非霍奇金淋巴瘤等)，以及自身免疫性疾病(例如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等)中起著重要作用。
【專利說明】含氮雜芳環及其衍生物類酪氨酸激酶抑制劑
1、【技術領域】
[0001]本發明屬于醫藥【技術領域】，具體涉及含氮雜芳環及其衍生物類酪氨酸激酶抑制劑、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑，以及這些化合物在制備用于預防和/或治療B細胞相關的血癌(例如B細胞慢性淋巴細胞癌、非霍奇金淋巴瘤)，炎性以及自身免疫性疾病(例如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等)中起著重要作用。
2、【背景技術】
[0002]蛋白質激酶組成人類酶的最大家族之一，并且通過添加磷酸基團到蛋白質上來調節許多不同的信號傳導過程(T.Hunter, Celll98750:823-829)。特別地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白質在酪氨酸殘基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制細胞生長、遷移和分化的成員。異常的激酶活性已經涉及許多人類疾病，包括癌癥、自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白質激酶屬于細胞信號傳導的關鍵調節劑，它們提供用小分子激酶抑制劑來調節細胞功能的目標，并且因此成為了良好的藥物設計靶標。除了激酶介導的疾病過程的治療，激酶活性的選擇性和有效抑制劑還可用于研究細胞信號傳導過程和鑒定其它具有治療意義的細胞靶標。
[0003]關于B細胞在自身免疫和/或炎性疾病的發病機制中的關鍵作用存在良好的證據。消耗B細胞的基于蛋白質的治療劑如Rituxan針對自身抗體導致的炎性疾病如類風濕性關節炎是有效的(Rastetter等，Annu Rev Med200455:477)。因此，在B細胞活化中發揮作用的蛋白質激酶的抑制劑應該是對于B細胞 介導的疾病病理如自身抗體生成有用的治療劑。
[0004]通過B細胞受體(BCR)的信號傳導控制一系列B細胞應答，包括增殖和分化到成熟的抗體生成細胞。BCR是B細胞活性的關鍵調節點并且異常的信號傳導可以導致失調的B細胞增殖和病原性自身抗體的形成，其導致多種自身免疫疾病和/或炎性疾病。布魯頓(Bruton’ s)酪氨酸蛋白激酶(Btk)是在BCR的膜近端和緊接下游的非BCR相關的激酶。Btk的缺乏已經顯示阻斷BCR信號傳導，因此Btk的抑制可以是阻斷B細胞介導的疾病過程的有效治療方法。
[0005]Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成員，并且顯示是早期B細胞形成以及成熟B細胞活化和存活的關鍵調節劑(Khan等,Immunityl9953:283;Ellmeier等，J.Exp.Med.2000192:1611) ο人的Btk突變導致病癥X連鎖丙球蛋白缺乏血癥(XLA) (Lindvall等Immunol.Rev.2005203:200)。這些患者是免疫受損的，并且顯示受損的B細胞成熟，降低的免疫球蛋白和外周B細胞水平，減少的不依賴T細胞的免疫應答以及在BCR刺激后的減弱的鈣動用。
[0006]關于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的證據已經由Btk-缺陷型小鼠模型提供。在系統性紅斑狼瘡(SLE)的臨床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠顯示疾病進展的顯著改善。此外，Btk-缺陷型小鼠對膠原誘導的關節炎具有抗性(Jansson和Holmdahl Clin.Exp.1mmunol.199394:459)。已經證明選擇性Btk抑制劑在小鼠關節炎模型中的劑量依賴性功效(Z.Pan 等，Chem.Med Chem.20072:58)。
[0007]Btk還有除了 B細胞之外可能涉及疾病過程的細胞表達。例如Btk由肥大細胞表達并且Btk缺陷型骨髓來源的肥大細胞顯示受損的抗原誘導的脫粒(Iwaki等J.Biol.Chem.2005280:40261)。這顯示Btk可以用于治療病理性肥大細胞反應如變態反應和哮喘。此外，其中缺乏Btk活性的來自XLA患者的單核細胞顯示在刺激后減少了 TNFa生成(Horwood等J Exp Med2003197:1603)。因此，TNFa介導的炎癥可以由小分子Btk抑制劑調節。此外，已經報道的Btk在細胞凋亡中發揮作用(Islam和Smith Immunol.Rev.2000178:49)，因此Btk抑制劑對于治療某些B細胞淋巴瘤和白血病將是有效的(Feldhahn 等 J.Exp.Med.2005201:1837)。
[0008]2006年上市的Dasatinib是多靶點抑制劑，對Btk具有較強抑制作用，用于治療慢性骨髓性白血病；此外處于臨床III期研究的PC1-32765也是多靶點抑制劑，對Btk抑制作用為不可逆性，用于治療淋巴瘤、白血病及自身免疫疾病。
[0009]
【權利要求】
1.通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體:
2.如權利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體:其中，環A和環B分別獨立的表示苯基，5-6元環烷基，5-6元雜芳基或8-10元二環結構； L1 和 L2 分別獨立的表示共價鍵，-NH-，-N(CH3)-, -O-, -S(O)m-, -N(CH3)C(O)-, -C(O)N (CH3) _，-N (CH3) S (O) 2-或-S (O) 2N (CH3) _ ； a表示共價鍵，未被取代或被CH3取代的亞氨基； b 表不 ~C0~ 或 _S02_ ； c表示未被取代或被一或兩個甲基取代的1，2-亞乙烯基或亞乙炔基； d表示共價鍵或亞甲基； e表示氫原子，甲氧基，氨基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，N-甲基哌嗪基，6-9元螺環結構，6-8元并環結構，6-8元橋環結構，甲基氨基或二 -(甲基)氨基況和R3分別獨立的表不氫原子，鹵素原子，硝基或-L3-R4, L3 表不共價鍵，-NH-, _Ν((^_3 烷基)-,-O-, -O-Cp3 亞烷基-,-S-Cp3 亞烷基,-S(O)m-, -C (O) -，-NHC (O) -，-C (O) NH-，-NHS (O) 2_，-S (O) 2NH_，-OC (O)-或-C (O) O-, R4表示氫原子，。卜4烷基，-N(。卜3烷基)2，-NHC(0)0-((V4烷基)，-0H, _0(。卜4烷基)，-S (O) 2 (C1^3烷 基)，5-6元環烷基，苯基或5-6元雜芳基；
R2 表不-L4-R5, L4表示共價鍵，-NH-, -N^3烷基)-，-O-C^3亞烷基_， R5表不氫原子，。卜4烷基,氨基，-NH (C卜3烷基)，-N (C卜3烷基)2，-0H, -O (C卜3烷基)，-C (O)((V3烷基)或4-7元環烷基， 其中L4為共價鍵時，R5不能為CV4烷基，-OH, -CKCV3烷基)，-C(O) (C1^3烷基); L4為-O-CV3亞烷基-時，R5不能為氫原子； 所述Cy烷基部分、環烷基、雜芳基、螺環結構、并環結構、橋環結構可以進一步被一至四個Q1取代， Q1表不鹵素原子、Cu烷基、氣基、C^3烷基氣基、二 _ (C^3烷基)氣基、羥基、C^3燒氧基、CV3烷氧羰基、氨基甲酰基、C1^3烷基氨基甲酰基、二 - ((V3烷基)氨基甲酰基或5-6元環烷基，其中Q1可以相同或不同； 所述環烷基、二環結構上碳原子可以被1-4個相同或不同的Ν、ΝΗ、Ν((^_3烷基)、0、S(0)m、C(0)替換； 所述雜芳基、螺環結構、并環結構、橋環結構含有1-4個雜原子，分別獨立的選自N、0或S ； m表示O, I或2 ; P和q分別獨立的表示0，1，2，3或4。
3.如權利要求2所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體: 其中，環A和環B分別獨立的表示苯基，含有N雜原子的5-6元雜環烷基或5-6元雜芳基; L1和L2分別獨立的表不-NH-, -O-或-S (O)m-； a表示共價鍵或亞氨基； b表不—CO—； c表示1，2-亞乙烯基；d表示共價鍵或亞甲基； θ表不氣原子，吡略烷基，喊淀基，嗎琳基，喊嚷基或二 _ (甲基)氣基！R1表不氣原子，鹵素原子，未被取代或被一至三個鹵素原子取代的甲基、甲氧基，甲基氨基或二 -(甲基)氨基； R3表不氫原子，鹵素原子或-L3-R4, L3 表不共價鍵，-NH-, _Ν((^_3 烷基)-,-O-, -O-Cp3 亞烷基-S-Cp3 亞烷基-S(O)m-, -C (O) -，-NHC (O) -，-C (O) NH-，-OC (O)-或-C (O) O-,
R4 表示氫原子，甲基，乙基，-N(。卜3 烷基)2，-NHC (O) O-C3H7, -O (CH3)，-O (CH2CH3)，-O (C (CH3) 3)，-S (O) 2-C3H7，環戊烷基，環己烷基，吡咯烷基，四氫呋喃基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，苯基，吡咯基，咪唑基，噻唑基，惡唑基，噻二唑基，吡啶基或嘧啶基； R2表示氨基，甲基氨基，乙基氨基，二-(甲基)氨基，環丁烷基，環戊烷基，環己烷基，氮雜環丁烷基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，四氫咪唑基，四氫惡唑基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，吡唑基，咪唑基，三氮唑基，吡啶基或嘧啶基， 所述甲基氨基、乙基氨基、二-(甲基)氨基可以進一步被一至兩個相同或不同的甲氧基、吡咯烷基、四氫咪唑基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基取代， 所述環丁烷基、環戊烷基、環己烷基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、惡唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、四氫咪唑基、四氫惡唑基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基可以進一步被一至兩個相同或不同的Q1取代， Q1表示鹵素原子、甲基、氨基、甲基氨基、二 -(甲基)氨基、羥基、甲氧基、甲氧羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基或二-(甲基)氨基甲酰基；m表示O, I或2 ; P和q分別獨立的表示0，I或2。`
4.如權利要求3所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體: 其中，環A和環B分別獨立的表不苯基，喊淀基或吡淀基； L1和L2分別獨立的表示-NH-或-O-； a表示共價鍵或亞氨基； b表不—CO—； c表示1，2-亞乙烯基； d表示共價鍵或亞甲基； e表不氧原子，吡略烷基，喊卩定基，嗎琳基，喊嚷基或二-(甲基)氣基！R1表不氧原子，氣原子，氯原子，三氟甲基，甲氧基或三氟甲氧基； R3表不氫原子，氟原子，氯原子或-L3-R4,
L3 表不共價鍵，-NH-, -N(C3H7)-, -O-, -O-CH2CH2-, -S-CH2CH2-或-S(O)m-,
R4 表示氫原子，甲基，乙基，-N(C3H7)2, -NHC(O) O-C3H7, -O(CH3)，-O(C(CH3)3)，-S (O)2-C3H7,吡咯烷基，四氫呋喃基，哌啶基，嗎啉基，苯基，吡咯基，咪唑基，噻唑基，惡唑基，噻二唑基或吡啶基， 所述苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、惡唑基、噻二唑基、吡啶基可以進一步被一至兩個相同或不同的Q1取代， Q1表示氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基或二 -(甲基)氨基甲酰基；R2表示氨基，甲基氨基，未被取代或被甲氧基取代的乙基氨基，未被取代或被甲氧基、哌啶基、嗎啉基取代的二 -(甲基)氨基，環丁烷基，環己烷基，氮雜環丁烷基，哌啶基，哌嗪基或嗎啉基， 所述環丁烷基、環己烷基、氮雜環丁烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基可以進一步被一至兩個相同或不同的甲基、氨基、羥基或甲氧基取代；m表示O, I或2 ; P和q分別獨立的表示O或I。
5.如權利要求4 所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體: 其中，環A和環B分別獨立的表示苯基； L1和L2分別獨立的表示-NH-； a表不亞氣基； b表不—CO—； c表示1，2-亞乙烯基； d表示共價鍵或亞甲基； e表不氧原子，吡略烷基，嗎琳基，喊嚷基或_(甲基)氣基；R1表不氧原子； R3表不-L3-R4, L3表不共價鍵，O或-O-CH2CH2-, R4表不_N (C3H7) 2, -O (CH3)，四氧咲喃基，嗎啉基，苯基或吡啶基， 所述苯基、吡啶基可以進一步被一至兩個相同或不同的Q1取代，Q1表示氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基或二-(甲基)氨基甲酰基； R2表示氨基，甲基氨基，未被取代或被甲氧基取代的乙基氨基，未被取代或被甲氧基、嗎啉基取代的二 -(甲基)氨基，環丁烷基，氮雜環丁烷基，哌啶基，哌嗪基或嗎啉基， 所述環丁烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基可以進一步被一至兩個相同或不同的甲基、氨基、羥基或甲氧基取代； P表不O ； q表不10
6.如權利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，其中化合物選自:
7.含有權利要求1-6任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體的制備方法，其特征在于，將式(III)所示化合物與式(IV)所示化合物反應制備得到式(II)所示化合物的制備方法，
8.藥物組合物，含有權利要求1-6任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，還包含選自抗腫瘤劑、免疫抑制劑和/或抗炎藥的第二治療劑。
9.含有權利要求1-6任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體和一種或多種藥用載體的藥物制劑，為藥學上可接受的任一劑型。
10.如權利要求1-6任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體在制備用于預防和/或治療B細胞相關的血癌、炎性和/或自身免疫性疾病。
【文檔編號】A61K31/506GK103664884SQ201310188205
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年5月20日 優先權日:2012年9月12日
【發明者】羅浩賢, 張艷 申請人:山東亨利醫藥科技有限責任公司