專利名稱：一種腸溶型復合酸化劑微丸及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種腸溶型復合酸化劑微丸及其制備方法。
背景技術：
目前市面上有很多用于調控斷奶仔豬腸道酸堿平衡和胃腸道生長發育，預防斷奶仔豬腹瀉和促進生長的酸化劑產品，使用最多的是未經過保護處理的普通酸化劑，這些產品均具有一定的促生長、預防斷奶仔豬拉稀的功效。研究發現，斷奶仔豬腸道PH偏高，不但會影響小腸消化酶的活性，還會引發病原菌的增殖，導致仔豬出現營養性或病原性腹瀉。經長期臨床應用和試驗研究發現，未經保護處理的普通酸化劑，容易在胃中快速釋放H+,而不能到達小腸和大腸，不能有效降低腸道的pH，因此在實際生產中絕大部分酸化劑的作用效果并沒有被表現出來。而有些酸化劑在胃中釋放的速度過快，對胃黏膜造成刺激，可能會損傷消化道上皮，同時影響仔豬本身的胃酸分泌，表現出負效果。
發明內容
本發明的目的在于提供一種腸溶型復合酸化劑微丸及其制備方法，解決現有的酸化劑效果不明顯，且在胃中釋放速度過快對胃黏膜造成刺激，影響仔豬本身的胃酸分泌的問題。本發明通過下述技術方案實現:
一種腸溶型復合酸化劑微丸，按重量計，所述腸溶型復合酸化劑微丸包括75% 90%的丸芯和10% 25%的腸溶衣層，所述丸芯包括40% 60%的復合有機酸和40% 60%輔料。進一步地， 所述輔料由玉米芯粉、微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉組成。再進一步地，所述復合有機酸由富馬酸、檸檬酸、蘋果酸和乳酸組成。更進一步地，按重量計，所述腸溶型復合酸化劑微丸由15%的富馬酸、10%的檸檬酸、7.5%的蘋果酸、12.5%的乳酸、20%的玉米芯粉、10%的微晶纖維素、10%羧甲基淀粉鈉和15%的腸溶衣層組成；其中，微丸粒徑為20 60目。另外，按重量計，所述腸溶衣層由40%的尤特奇LlOO水分散體、1%的檸檬酸三乙酯、2%的滑石粉和57%的純化水組成。上述的一種腸溶型復合酸化劑微丸的制備方法，主要由以下步驟組成:
(1)將粉碎后的富馬酸、檸檬酸、蘋果酸、玉米芯粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉，混合均勻后，加入乳酸混勻；
(2)配制濃度為3.0%的羥丙基甲基纖維素水溶液，作為粘合劑加入到混合物內制得軟
材；
(3)將軟材制得條狀物料，并通過剪切和滾圓制得丸芯；
(4)將丸芯用流化床烘干機烘干；
(5)制備腸溶衣液；
(6)將干燥的丸芯加入到流化床包衣機中，噴入腸溶衣液，待其噴完、干燥后腸溶衣液便成為腸溶衣層，即得微丸。進一步地，所述步驟(2)中羥丙基甲基纖維素水溶液的用量占混合物重量的15%。再進一步地，所述步驟(3)中軟材通過轉速為40r/min、孔徑為0.8mm的擠出機制得條狀物料；再通過風機頻率為20Hz的滾圓機進行剪切和滾圓制得丸芯，且此時該滾圓機的轉速為轉速700r/min，時長10s。更進一步地，所述步驟(4)中丸芯采用進風溫度為60°C、風機頻率為35Hz的流化床烘干機進行烘干，其中抖袋延時6S。另外，所述步驟(5)中制備腸溶衣液的具體步驟為按重量計稱取40%的尤特奇LlOO水分散體和57%的純化水，攪拌均勻后，加入1%的檸檬酸三乙酯，混合均勻，最后加入2%的滑石粉，充分攪拌使其分散均勻，即制得腸溶衣液。此外，所述步驟(6)中噴入腸溶衣液時，保持丸芯溫度在33 37°C。本發明具有以下優點及有益效果:
(1)本發明的微丸可保證在胃內不溶解，而在小腸和大腸溶解，實現定位釋放藥液，從而提高了調控斷奶仔豬腸道酸堿平衡和胃腸道生長發育的效果。(2)本發明的微丸由于在胃內不會溶解，僅在小腸和大腸才溶解，避免了復合有機酸在胃中快速釋放H+，從而防止對胃黏膜造成刺激，損傷消化道上皮，影響仔豬本身的胃酸分泌；本發明的微丸不會產生副作用，治療效果更加。(3)本發明原料極易取 得，配方合理，生產成本低，工藝流程簡單，易于推廣使用。
圖1為本發明的檸檬酸HPLC色譜圖。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步的說明，但本發明的實施方式并不限于此。實施例1
一種腸溶型復合酸化劑微丸，按重量計，由15%的富馬酸、10%的檸檬酸、7.5%的蘋果酸、12.5%的乳酸、20%的玉米芯粉、10%的微晶纖維素、10%羧甲基淀粉鈉和15%的腸溶衣層組成。其中，腸溶衣層由40%的尤特奇LlOO水分散體、1%的檸檬酸三乙酯、2%的滑石粉和57%的純化水組成。具體制備方法如下:
(1)按照上述配比分別 稱取粉碎后的富馬酸、檸檬酸、蘋果酸、玉米芯粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉，混合均勻后，加入乳酸混勻；
(2)配制濃度為3.0%的羥丙基甲基纖維素水溶液，作為粘合劑加入到混合物內制得軟材，所加入的羥丙基甲基纖維素占步驟(I)中混合物重量的15% ；
(3)將軟材加入擠出機中，此時擠出機轉速為40r/min，孔徑為0.8mm，制得條狀物料，再加入到風機頻率為20Hz的滾圓機中進行剪切和滾圓，此時滾圓機的轉速為700r/min，時長10s，即制得丸芯；
(4)采用進風溫度為60°C的流化床烘干機將丸芯烘干至含水量小于5%；
(5)按上述配比稱取尤特奇LlOO水分散體和純化水，攪拌均勻后，加入上述比例的檸檬酸三乙酯，混合均勻，最后加入上述比例的滑石粉，充分攪拌使其分散均勻，制得腸溶衣液；
(6)將干燥的丸芯加入到流化床包衣機中，在藥物處于良好的流化狀態下，保持丸芯溫度在33°C 37°C，噴入腸溶衣液，待其噴完、干燥后即得成品微丸，此時微丸粒徑為40目。實施例2
本實施例與實施例1相比，不同點僅在于一種腸溶型復合酸化劑微丸的配比不同，本實施例的配比如下:
一種腸溶型復合酸化劑微丸，按重量計，由15%的富馬酸、10%的檸檬酸、7.5%的蘋果酸、12.5%的乳酸、10%的玉米芯粉、15%的微晶纖維素、15%羧甲基淀粉鈉和15%的腸溶衣層組成。其中，腸溶衣層由40%的尤特奇LlOO水分散體、1%的檸檬酸三乙酯、2%的滑石粉和57%的純化水組成。實施例3
本實施例與實施例1相比，不同點僅在于一種腸溶型復合酸化劑微丸的配比不同，本實施例的配比如下:
一種腸溶型復合酸化劑微丸，按重量計，由13%的富馬酸、12%的檸檬酸、9.5%的蘋果酸、10.5%的乳酸、10%的玉米芯粉、15%的微晶纖維素、15%羧甲基淀粉鈉和15%的腸溶衣層組成。其中，腸溶衣層由40%的尤特奇LlOO水分散體、1%的檸檬酸三乙酯、2%的滑石粉和57%的純化水組成。實施例4
本實施例與實施例1相比·，不同點僅在于一種腸溶型復合酸化劑微丸的配比不同，本實施例的配比如下:
一種腸溶型復合酸化劑微丸，按重量計，由10%的富馬酸、10%的檸檬酸、10%的蘋果酸、15%的乳酸、10%的玉米芯粉、15%的微晶纖維素、15%羧甲基淀粉鈉和15%的腸溶衣層組成。其中，腸溶衣層由40%的尤特奇LlOO水分散體、1%的檸檬酸三乙酯、2%的滑石粉和57%的純化水組成。實施例5
本實施例與實施例1相比，不同點僅在于一種腸溶型復合酸化劑微丸的配比不同，本實施例的配比如下:
一種腸溶型復合酸化劑微丸，按重量計，由15%的富馬酸、10%的檸檬酸、7.5%的蘋果酸、12.5%的乳酸、15%的玉米芯粉、10%的微晶纖維素、15%羧甲基淀粉鈉和15%的腸溶衣層組成。其中，腸溶衣層由40%的尤特奇LlOO水分散體、1%的檸檬酸三乙酯、2%的滑石粉和57%的純化水組成。實施例6
本實施例與實施例1相比，不同點僅在于一種腸溶型復合酸化劑微丸的配比不同，本實施例的配比如下:
一種腸溶型復合酸化劑微丸，按重量計，由12%的富馬酸、12%的檸檬酸、7.5%的蘋果酸、13.5%的乳酸、15%的玉米芯粉、15%的微晶纖維素、10%羧甲基淀粉鈉和15%的腸溶衣層組成。其中，腸溶衣層由40%的尤特奇LlOO水分散體、1%的檸檬酸三乙酯、2%的滑石粉和57%的純化水組成。
實施例7
本實施例與實施例1相比，不同點僅在于一種腸溶型復合酸化劑微丸的配比不同，本實施例的配比如下:
一種腸溶型復合酸化劑微丸，按重量計，由10%的富馬酸、12%的檸檬酸、12.5%的蘋果酸、10.5%的乳酸、15%的玉米芯粉、15%的微晶纖維素、10%羧甲基淀粉鈉和15%的腸溶衣層組成。其中，腸溶衣層由40%的尤特奇LlOO水分散體、1%的檸檬酸三乙酯、2%的滑石粉和57%的純化水組成。將本發明的實施例1所得微丸進行相關試驗，具體如下:
一、模擬胃液消化
1、方法提要
準確稱取樣品加入到適量的體外模擬胃酸液中，用崩解時限儀在37°C條件下作用2小時，定容、過濾，高效液相色譜法測定檸檬酸的含量，計算出胃酸液中溶出的檸檬酸的質量，從而計算出檸檬酸在胃酸中釋放的備份比。2、試劑
甲醇:色譜純；磷酸:色譜純；磷酸氫二鉀:分析純；檸檬酸標準品:純度> 99.5% ;檸檬酸標準儲備液:準確稱取檸檬酸標準品0.1OOOg于50mL容量瓶中，用流動相溶解并定容至刻度。此溶液濃度為2.0mg/mL，4°C條件下儲藏，保存期3個月。3、儀器
崩解時限儀；分析天平:感 量為0.0OOlg ;超聲波清洗器；微孔濾膜:孔徑0.45 μ m ;高效液相色譜儀(配有紫外檢測器)。4、檸檬酸在胃液中釋放率的測定 (I)體外模擬胃酸液(人工胃液)配制
取稀鹽酸16.4ml，加水約800ml與胃蛋白酶10g，搖勻后，加水稀釋成1000ml，即得。(2)檸檬酸在胃液中釋放率的測定
選擇孔徑0.25mm篩網的吊籃，將吊籃通過上端的不銹鋼軸懸掛于金屬支架上，浸入IOOOml的燒杯中，并調節吊籃位置，使其下降時篩網距燒杯底部25mm，往燒杯內加入溫度為37°C 土1°C的人工胃液，使吊籃上升時篩網在水面下15mm處。取樣品2.0g，精確至
0.0002g,分別置吊籃的玻璃管中，設定時間2小時，溫度37°C，啟動崩解儀反應，2小時后，停止；取出燒杯中的人工胃液，移入IOOOmL容量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，用中速定性濾紙進行干過濾，棄去約50mL前濾液，收集濾液。5、測定溶液中檸檬酸的質量
(I)色譜條件
色譜柱:ci8柱,長250mm,內徑4.6mm,粒度5 μ m ;柱溫:30°C ；
流動相:甲醇+ 0.01mol/L K2HPO4溶液(用磷酸調ρΗ2.55) = 3 + 97 (體積比)；
流速:0.5mL/min ;檢測波長:2IOnm ;進樣量:20 μ L。(2)標準曲線的繪制
準確吸取 0.1OmL,0.25mL、0.50mL、l.0OmL,2.50mL、5.0OmLU0.0OmL 標準儲備液(1.2.5)于10.0mL容量瓶中，用流動相(1.5.1)定容至刻度，混勻。按1.5.1列出的條件進行液相色譜分析測定，每個嘗試重復進樣2 3次，取平均值。以檸檬酸的濃度為橫坐標，色譜峰高或峰面積的均值為縱坐標，繪制標準曲線或經過回歸得出回歸方程。(3)試樣測定
取1.4.2濾液，過0.45 μ m濾膜，濾液作為試樣溶液，照1.5.1色譜條件測定，計算出濾液中檸檬酸的質量。6、結果計算
檸檬酸在胃液中釋放率W1，數值以％表示，按以下公式計算。
權利要求
1.一種腸溶型復合酸化劑微丸，其特征在于，按重量計，所述腸溶型復合酸化劑微丸包括75% 90%的丸芯和10% 25%的腸溶衣層，所述丸芯包括40% 60%的復合有機酸和40% 60%輔料。
2.根據權利要求1所述的一種腸溶型復合酸化劑微丸，其特征在于，所述輔料由玉米芯粉、微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉組成。
3.根據權利要求2所述的一種腸溶型復合酸化劑微丸，其特征在于，所述復合有機酸由富馬酸、檸檬酸、蘋果酸和乳酸組成。
4.根據權利要3所述的一種腸溶型復合酸化劑微丸，其特征在于，按重量計，所述腸溶型復合酸化劑微丸由15%的富馬酸、10%的檸檬酸、7.5%的蘋果酸、12.5%的乳酸、20%的玉米芯粉、10%的微晶纖維素、10%羧甲基淀粉鈉和15%的腸溶衣層組成；其中，微丸粒徑為20 60目。
5.根據權利要求4所述的一種腸溶型復合酸化劑微丸，其特征在于，按重量計，所述腸溶衣層由40%的尤特奇LlOO水分散體、1%的檸檬酸三乙酯、2%的滑石粉和57%的純化水組成。
6.根據權利要求1 5任一項所述的一種腸溶型復合酸化劑微丸的制備方法，其特征在于，主要由以下步驟組成: (1)將粉碎后的富馬酸、檸檬酸、蘋果酸、玉米芯粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉，混合均勻后，加入乳酸混勻，制得混合物； (2)配制濃度為3.0%的羥丙基甲基纖維素水溶液，作為粘合劑加入到混合物內制得軟材； (3)將軟材制得條狀物料，并通過剪切和滾圓制得丸芯； (4)將丸芯用流化床烘干機烘干； (5)制備腸溶衣液； (6)將干燥的丸芯加入到流化床包衣機中，噴入腸溶衣液，待其噴完、干燥后腸溶衣液便成為腸溶衣層，即得微丸。
7.根據權利要求6所述的一種腸溶型復合酸化劑微丸的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中羥丙基甲基纖維素水溶液的用量占混合物重量的15%。
8.根據權利要求7所述的一種腸溶型復合酸化劑微丸的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中軟材通過轉速為40r/min、孔徑為0.8mm的擠出機制得條狀物料；再通過風機頻率為20Hz的滾圓機進行剪切和滾圓制得丸芯，且此時該滾圓機的轉速為轉速700r/min，時長 10s。
9.根據權利要求8所述的一種腸溶型復合酸化劑微丸的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)中丸芯采用進風溫度為60°C、風機頻率為35Hz的流化床烘干機進行烘干，其中抖袋延時6s。
10.根據權利要求9所述的一種腸溶型復合酸化劑微丸的制備方法，其特征在于，所述步驟(5)中制備腸溶衣液的具 體步驟為按重量計稱取40%的尤特奇LlOO水分散體和57%的純化水，攪拌均勻后，加入1%的檸檬酸三乙酯，混合均勻，最后加入2%的滑石粉，充分攪拌使其分散均勻，即制得腸溶衣液；所述步驟(6)中噴入腸溶衣液時，保持丸芯溫度在33 37。。。
全文摘要
本發明公開了一種腸溶型復合酸化劑微丸及其制備方法，解決現有的酸化劑效果不明顯，且在胃中釋放速度過快對胃黏膜造成刺激，影響仔豬本身的胃酸分泌的問題。按重量計，本發明包括75%～90%的丸芯和10%～25%的腸溶衣層，所述丸芯包括40%～60%的復合有機酸和40%～60%輔料。本發明還提供了上述一種腸溶型復合酸化劑微丸的制備方法。本發明的微丸可保證在胃內不溶解，而在小腸和大腸溶解，實現定位釋放藥液，從而提高了調控斷奶仔豬腸道酸堿平衡和胃腸道生長發育的效果；且原料極易取得，配方合理，生產成本低，工藝流程簡單，易于推廣使用。
文檔編號A61P1/12GK103230387SQ20131018383
公開日2013年8月7日 申請日期2013年5月17日 優先權日2013年5月17日
發明者靳茹文, 林芝, 李英倫, 嚴根文, 胡衍瑞 申請人:四川省川龍動科藥業有限公司