專利名稱：一種他克莫司軟膏的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種含有他克莫司的軟膏組合物。本發明新穎的軟膏組合物可用作皮膚局部給藥系統，用于治療特應性皮炎。
背景技術：
特應性皮炎(atopic dermatitis, AD，也稱為特應性濕疹)是一種以劇烈瘙癢為特征的慢性、復發性、炎癥性皮膚病，其病因和發病機制尚不明確，但普遍認為與免疫功能異常有關。由于缺乏特效治療手段，對患者生活質量影響較大，且其發病率日益上升，因此成為近年來的研究熱點。近40年來，外用皮質類固醇已成為AD的主要治療方法，但這類藥物治療AD存在明顯的局限性，長期應用易導致皮膚萎縮變薄、毛細血管擴張等不良反應，因而僅限于短期治療，并且激素制劑不能用于顏面和頸部。因此迫切需要一種非皮質類固醇類，且安全有效的治療藥物。他克莫司(Tacrolimus, FK506),商品名為普樂可復(PullockReusable),是日本藤澤集團(Fujisawa)于1984年從tsukubaensis鏈霉菌(一種類似真菌的細菌，由Tsukuba在土壤樣本中發現)的發酵培養基中分離而得的一種大環內酯類強效免疫抑制劑。他克莫司的免疫抑制作用比環孢素A(CsA)強10 100倍，因而大大降低了臨床使用劑量，同時不良反應也明顯降低。已知他克莫司外用可用于治療皮膚病，如特應性皮炎。目前患特應性皮炎的患者數量顯著增加。已知患特應性皮炎患者與正常對象相比表皮脂質和角質水分含量更低，形成水脂膜的能力更低，并且對外部刺激的抵抗閾值更低。而且，已知皮膚的異常干燥或瘙癢是由于皮膚屏障功能的損壞而致。因此，需要含有他克莫司的外用制劑。已有的含有他克莫司的外用制劑，例如軟膏、洗劑、乳膏和凝膠。大部分含有他克莫司的現有的產品仍然為油性基質軟膏劑，由于該軟膏劑為油脂性基質，因此存在令人不愉快的粘性以及油膩性，而且不容易清洗，更重要的是軟膏基質的特性限制了藥物自其中的釋放，影響藥物滲透性，阻礙藥效的及時發揮。因此，本領域仍然需要有適合于他克莫司給藥特別是通過皮膚給藥的性能改進的組合物。由于他克莫司在水和脂溶性溶劑中溶解不佳，因此含有其的制劑需要能溶解他克莫司的增溶劑。通常使用表面活性劑作為增溶劑。然而，由于其皮膚刺激性，表面活性劑不適用于治療皮膚病(如特應性皮炎)的制劑。除表面活性劑以外的可用的增溶劑非常有限。這些增溶劑可能如表面活性劑一樣具有皮膚刺激性，或可能使活性成分如他克莫司在化學上不穩定，因此不適宜采用具有所述不理想特性的增溶劑。此外，為了降低他克莫司軟膏引起的皮膚刺激性，優選的是能夠形成不與軟膏基質混溶的穩定液滴分散體的增溶劑。而且，在治療皮膚病(如特應性皮炎)的情況下，由于他克莫司為免疫抑制劑因此優選將其表面遞送。如果全身施用他克莫司，則可引起不期望的副作用(例如腎功能障礙)以及導致感染正常情況下免疫系統可預防的疾病的風險 。此外，優選的是藥物產品具有足夠的化學和物理穩定性。
因此，本發明的目的是提供一種具有增強滲透性和低皮膚刺激性的含有他克莫司的外用制劑。
發明內容
本發明提供一種他克莫司的軟膏劑，其中包含他克莫司，軟膏基質、滲透促進劑、聚乙烯醇和薄荷油。軟膏的基質包括高級脂肪酸及其酯(例如己二酸、肉豆蘧酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆蘧酸酯、棕櫚酸酯、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯、異辛酸鯨蠟酯、羊毛脂和羊毛脂衍生物)、蠟(例如鯨蠟、蜂蠟、地蠟)、高級醇(例如鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇)、烴類(例如親水性凡士林、白凡士林、純化羊毛脂、液體石蠟)、動物和植物油及其組合。除以上所述基質外，本發明的軟膏可以任選地包含石蠟如液體石蠟、羊毛脂、動物和植物油、天然蠟、氫化大豆磷脂(卵磷脂)、高級醇。所述乳膏還可包含例如表面活性劑(如聚氧乙烯乙二醇脂肪酸酯或聚氧乙烯乙二醇脂肪酸酯乙二醇烷基醚)，pH調節劑(如二異丙醇胺或氫氧化鈉)，穩定劑(如磷酸氫鈉、氯化納或亞硫酸鈉)，防腐劑(如羥苯甲酯、羥苯乙酯
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寸/ ο軟膏基質的油相可以選自凡士林、石蠟、液體石蠟、羊毛脂、蜂蠟、硬脂酸、植物油、高級醇中的一種或多種。軟膏基質的乳化劑類型可以選自皂類、月桂醇硫酸鈉、多元醇的脂肪酸酯、聚山梨酯類等等中的一種或多種。乳化劑的具體物質可選自三乙醇胺、氫氧化鋁、雙硬脂酸鋁、十二烷基酸鈉、硬脂酸甘油酯、聚山梨酯等等中的一種或幾種。在本發明的一個實施方式中，優選的軟膏基質的油相為硬脂酸、蓖麻油、凡士林、液體石蠟、羊毛脂中的一種或多種，乳化劑為三乙醇胺、單硬脂酸甘油酯、十二烷基酸鈉、聚山梨酯80中的一種或多種。
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滲透促進劑可以選自二甲亞砜及其類似物，例如十二烷基甲基亞砜、癸基甲基亞砜，氮酮類物質(例如lauiOcapam)，醇類，例如多元醇，低級醇等等，以及氨基酸，油酸，磷脂等物質中的一種或多種。在本發明的一個實施方案中，其中所述多元醇、低級醇是選自下列中的一種或多
種乙醇、異丙醇、丙二醇、乙二醇。在本發明的一個實施方式中，優選的滲透促進劑是十二烷基甲基亞砜、丙二醇、異丙醇、油酸、氮酮和磷脂中的一種或多種。在本發明的一個實施方案中，其中聚乙烯醇優選是聚乙烯醇-124。在本發明的他克莫司軟膏劑中，他克莫司的重量份數為O. 1-5份，優選O. 3-1份。在本發明的他克莫司軟膏劑中，軟膏基質的重量份數為500-1000份，優選700-950 份。在本發明的他克莫司軟膏劑中，滲透促進劑的重量份數為5-100份，優選10-50份。在本發明的他克莫司軟膏劑中，聚乙烯醇-124的重量份數為5-100份，優選10_50份。在本發明的他克莫司軟膏劑中，薄荷油的重量份數為5-100份，優選10-50份。在本發明的一個優選的實施方案中，含有按重量份數計的他克莫司O. 3-1份，軟膏基質700-950份，滲透促進劑10-50份，聚乙烯醇-124 10-50份，薄荷油10-50份。
本發明的他克莫司軟膏中的滲透促進劑能夠加速他克莫司滲透穿過皮膚，聚乙烯醇具有粘著性和成膜性，具有穩定性好，吸收起效快，成膜后增強藥物在皮膚上的停留等優點，薄荷油屬于萜烯類化合物，能夠促進藥物的滲透并刺激皮下毛細曲管的血液循環，此外還能提供清涼舒適的使用感受。上述三類物質的組合使本發明的他克莫司軟膏與普通他克莫司軟膏相比，具有更強的藥物滲透性和更低的皮膚刺激性和更舒適的使用感受。
具體實施例方式通過下面的實施例可以對本發明進行進一步的描述，然而，本發明的范圍并不限于下述實施例。本領域的專業人員能夠理解，在不背離本發明的精神和范圍的前提下，可以對本發明進行各種變化和修飾。本發明對試驗中所使用到的材料以及試驗方法進行一般性和/或具體的描述。雖然為實現本發明目的所使用的許多材料和操作方法是本領域公知的，但是本發明仍然在此作盡可能詳細描述。A.制劑實施例實施例I，他克莫司O. 3份，硬脂酸150份，蓖麻油150份，液體石蠟100份，三乙醇胺20份，甘油60份，蒸餾水420份，十二烷基甲基亞砜40份，油酸40份，聚乙烯醇-12480份，薄荷油30份(均按重量份數計)制備方法將硬脂酸、蓖麻油、液體石蠟混合，在80°C水浴上融化。另取三乙醇胺、甘油與蒸餾水混勻，加熱至相同溫度，緩緩加入油相，邊加入邊攪拌直至乳化完全，冷卻備用。另取十二烷基甲基亞砜，油酸，聚乙烯醇-124和薄荷油，加入研細的他克莫司，攪拌均勻。將所得產品邊攪拌邊加入前述制得的軟膏基質中，即得。實施例2，他克莫司I份，硬脂酸100份，聚山梨酯80 60份，液體石蠟60份，白凡士林100份，甘油100份，山梨酸5份，蒸餾水474份，油酸20份，丙二醇30份，聚乙烯醇-12430份，薄荷油20份(均按重量份數計)實施例3,他克莫司5份,石臘100份，白凡士林100份,單硬脂酸甘油酯150份，液體石蠟150份，聚山梨酯80 20份，羥苯乙酯10份，蒸餾水300份，癸基甲基亞砜45份，laurocapam55份,聚乙烯醇-124 45份,薄荷油30份(均按重量份數計)實施例4，他克莫司O. I份，硬脂醇220份，十二烷基酸鈉15份，白凡士林250份，羥苯甲酯2份，丙二醇100份，蒸餾水308份，磷脂40份，異丙醇5份，聚乙烯醇-124 40份，薄荷油20份(均按重量份數計)實施例5，他克莫司O. 5份，硬脂酸甘油酯35份，硬脂酸120份，液體石蠟60份，白凡士林10份，羊毛脂50份，三乙醇胺5份，蒸餾水420份，十二烷基甲基亞砜15份，磷脂20份，聚乙烯醇-124 40份，薄荷油20份(均按重量份數計)實施例6，他克莫司O. 5份，硬脂酸甘油酯35份，硬脂酸120份，液體石蠟60份，白凡士林10份，羊毛脂50份，三乙醇胺5份，蒸餾水420份，十二烷基甲基亞砜15份，磷脂20份，聚乙烯醇-0588 40份，薄荷油20份(均按重量份數計)實施例7，他克莫司O. 5份，硬脂酸甘油酯35份，硬脂酸120份，液體石蠟60份，白凡士林10份，羊毛脂50份，三乙醇胺5份，蒸餾水420份，十二烷基甲基亞砜15份，磷脂20份，聚乙烯醇-1788 40份，薄荷油20份(均按重量份數計)
實施例2-7的制備方法與實施例I相似，按照乳劑型基質的常規制備方法，稱取軟膏基質中的油相，加熱融化后，加入軟膏基質中的乳化劑和水形成的混合物，攪拌直至乳化完全。另取滲透促進劑、聚乙烯醇和薄荷油，與研細的他克莫司混合，在攪拌中加入制得的軟膏基質中。對照實施例8，他克莫司O. 3份，硬脂酸200份，蓖麻油200份，液體石蠟150份，三乙醇胺20份，甘油80份，蒸餾水450份(均按重量份數計)制備方法將硬脂酸、蓖麻油、液體石蠟混合，在80°C水浴上融化。另取三乙醇胺、甘油與蒸餾水混勻，加熱至相同溫度，緩緩加入油相，邊加入邊攪拌直至乳化完全，冷卻備用。將研細的他克莫司加入上述制得的軟膏基質中，攪拌均勻，即得。B.實駘實施例一、本實驗的目的在于測定他克莫司軟膏的皮膚累積透過暈及皮膚滯留暈。方法取Wistar大鼠，體重為200 250g。將其斷頸處死、剃毛，分離完整的腹部皮膚，小心剝離皮下脂肪，洗凈后備用。采用改良Franz擴散池法，將上述處理好的皮膚置于供給室和接受室間，角質層面向供給室；接受液為PBS(pH7. 4)，供給室中加入I. Oml他克莫司軟膏(實施例1_7制備)或I. Oml他克莫司軟膏對照品(實施例8制備)或市售品(普彼特軟膏，O. 03%，安斯泰來制藥(中國)有限公司產品)，(37±1)°C水浴恒溫24h后，取接收液，采用RP-HPLC法測定其中藥物濃度，并計算累積透過量。實驗結束后，用膠帶剝離法分離角質層，將粘有角質層的膠帶置于3. Oml甲醇中，渦旋混合5min，該溶液經O. 22 μ m微孔濾膜濾過后，適當稀釋，取20 μ L注入液相色譜儀，測定大鼠角質層中的藥物含量。將膠帶剝離后的皮膚組織搗碎并置于IOml甲醇中，渦旋混合lOmin ，超聲30min循環3次后，溶液經O. 45 μ m微孔濾膜濾過，取20 μ L注入液相色譜儀，測定大鼠深部皮膚中的他克莫司含量。實驗結果見表I。表1，本發明他克莫司軟膏及市售品(普特彼軟膏)的皮膚滲透試驗結果
權利要求
1.一種他克莫司軟膏，其中含有他克莫司、軟膏基質、滲透促進劑、聚乙烯醇和薄荷油。
2.如權利要求I所述的他克莫司軟膏，其中還可包含例如表面活性劑、pH調節劑、穩定劑和防腐劑等。
3.如權利要求I或2所述的他克莫司軟膏，其中軟膏基質的油相選自凡士林、石蠟、液體石蠟、羊毛脂、蜂蠟、硬脂酸、植物油、高級醇中的一種或多種，乳化劑選自三乙醇胺、氫氧化鋁、雙硬脂酸鋁、十二烷基酸鈉、硬脂酸甘油酯、聚山梨酯等等中的一種或幾種。
4.如權利要求3所述的他克莫司軟膏，其中軟膏基質的油相為硬脂酸、蓖麻油、凡士林、液體石蠟、羊毛脂中的一種或多種，乳化劑為三乙醇胺、單硬脂酸甘油酯、十二烷基酸鈉、聚山梨酯80中的一種或多種。
5.如權利要求I或2所述的他克莫司軟膏，其中滲透促進劑選自二甲亞砜及其類似物，例如十二燒基甲基亞砜、癸基甲基亞砜，氮酮類物質(例如Iaurocapam),醇類,例如多元醇，低級醇等等，以及氨基酸，油酸，磷脂等物質中的一種或多種。
6.如權利要求5所述的他克莫司軟膏，其中滲透促進劑是十二烷基甲基亞砜、丙二醇、異丙醇、油酸、氮酮和磷脂中的一種或多種。
7.如權利要求I或2所述的他克莫司軟膏，其中聚乙烯醇是聚乙烯醇-124。
8.如權利要求1-7任一項所述的他克莫司軟膏，其中他克莫司的重量份數為O.1-5份，軟膏基質的重量份數為500-1000份,滲透促進劑的重量份數為5-100份,聚乙烯醇-124的重量份數為5-100份,薄荷油的重量份數為5-100份。
9.如權利要求1-7任一項所述的他克莫司軟膏，其中他克莫司O.3-1份，軟膏基質700-950份，滲透促進劑10-50份，聚乙烯醇-124 10-50份，薄荷油10-50份。
10.制備如前述任一項他克莫司軟膏的方法，其中包括稱取軟膏基質中的油相，加熱融化后，加入軟膏基質中的乳化劑和水形成的混合物，攪拌直至乳化完全。另取滲透促進齊U、聚乙烯醇和薄荷油，與研細的他克莫司混合，在攪拌中加入制得的軟膏基質中。
11.權利要求1 -9中任一項中所述的他克莫司軟膏在制備治療特應性皮炎的藥物中的用途。
全文摘要
本發明提供一種他克莫司軟膏組合物及其制備方法。本發明的他克莫司軟膏組合物具有增強的滲透性和降低的皮膚刺激性，可用于治療特應性皮炎。
文檔編號A61K31/436GK103239391SQ20131018269
公開日2013年8月14日 申請日期2013年5月16日 優先權日2013年5月16日
發明者付劼, 張新明, 尤斌 申請人:江蘇圣寶羅藥業有限公司