右旋聚乳酸微納米顆粒用作美容整形填充物及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種由右旋聚乳酸高分子樹脂制備成的微米與納米級的整形美容填充顆粒及其制備方法。這種顆粒的粒徑為50至0.45微米。這種顆粒的凍干粉經水復懸后，用注射器經皮下注射到松弛或褶皺的面部組織中，達到整形美容的目的。這種顆粒中含有復合氨基酸。這種顆粒通過機械法或乳化法制備。機械法是將氨基酸懸浮到高分子溶液中，去除溶劑干燥后的混合物擠壓成條，再低溫粉碎成微納米顆粒。乳化法是將氨基酸水溶液乳化到高分子的有機溶液中，形成第一乳液，該乳液再乳化到另一水溶液中，得到復乳，除去有機溶劑得到微納米顆粒。上述二法制得的含有復合氨基酸的微納米顆粒經篩分后復懸于含有凍干支架的水溶液中，冷凍干燥后得到產品。
【專利說明】右旋聚乳酸微納米顆粒用作美容整形填充物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于生物醫藥【技術領域】，主要涉及右旋聚乳酸顆粒用作美容整形填充物及 其制備方法。
【背景技術】
[0002] 整形美容在世界市場范圍內已經形成為新興的產業，美國、日本、韓國整形手術比 例是中國的兩倍左右。隨著中國改革開放的不斷深入，人們生活水平的不斷提高，美容外科 如雨后春筍般蓬勃發展。2010年，中國整形美容市場實現產值達到3000億元左右，行業從 業人員超過2000萬。行業年發展速度平均呈40%以上的增長態勢，而上游企業的整形美容 產品銷售更是以每年60%的增長率迅猛發展。中國龐大的13億服務群體奠定了中國整形 美容市場廣闊的發展空間。未來中國整形美容市場的前景令人十分看好。
[0003] 隨著整形美容產業的發展，整形美容的產品也在不斷地增加，進而使得整形美容 的方式也在不斷地升級，由以前的主要以手術為主，正在不斷地轉變為以無創的注射填充 劑為主。因此，注射用的填充劑產品正在不斷地發展。
[0004] 注射整形美容術操作簡單且痛苦小。其就是利用注射器，通過針頭，將注射整形美 容材料充填于要求的位置，從而達到美容的目的。注射整形美容經歷了一個較長的發展過 程，但每次進步都與注射填充劑材料的發展密不可分。早期的液體石蠟與液體硅膠已被歷 史所淘汰。目前常用的填充材料主要為膠原蛋白，透明質酸、聚丙烯酰胺水凝膠、聚甲基丙 烯酸甲脂等。
[0005] 膠原蛋白是應用歷史最長的充填美容材料，主要緣自于牛膠原，其主要特點是立 竿見影，作用迅速。其作用機理僅是增加組織量。使作用部位的高度發生改變，從而起到整 形美容效果。但遺憾的是膠原在注入人體后。3-6個月幾乎完全被吸收。其整形美容的作 用也就此消失。且有發生過敏反應的可能性。透明質酸是近幾年開始應用的注射整形美容 材料。其整形美容作用機理與膠原蛋白相似，優質的透明質酸可在體內保存9-12個月，在 這點比膠原蛋白好，但注射時的疼痛感較明顯。而且交聯的透明質酸鈉在降解后留有交聯 劑的殘留，所用的交聯劑本身有一定的毒性。聚丙烯酰胺和聚甲基丙烯酸甲脂不被降解吸 收，長期殘留在體內。
[0006] 近期左旋聚乳酸作為整形美容的充填材料備受市場關注。這種材料不僅可以作為 類似于作為交聯透明質酸的物理填充，還可以刺激人體自體組織的再生，促進膠原蛋白的 分泌，達到自體填充的效果。左旋聚乳酸整形美容的充填材料的起效時間可長達近20個月 左右。然而，左旋聚乳酸本身的降解時間還是不夠長，一般在10-13個月。本發明找到了一 種降解時間更長的高分子樹脂，即右旋聚乳酸。它的降解時間可達18個月左右。加上聚乳 酸刺激膠原蛋白分泌得到的自體填充效果，整形美容的時間可長達24月以上。
【發明內容】
[0007] 本發明采用右旋聚乳酸制備整形美容充填材料。這種新的整形美容充填材料與目 前市售的整形美容充填材料相比，大大延長了材料在體內的降解時間，使得組織豐滿時間 也大大增長，得到一個"長效美容"的效果。這種整形美容填充材料不僅能夠起到機械填充 的作用，而且可以激活成纖細胞，促進膠原蛋白的分泌，達到自體填充的效果。
[0008] 這種右旋聚乳酸在體內可以自行降解，進而在體內以二氧化碳和水的形式吸收。 這種體內可吸收材料是在醫學領域里已經應用了多年的生物材料，生物相容性好。它被廣 泛地用來制備可吸收接骨用螺釘和手術防粘連膜等。
[0009] 這種右旋聚乳酸整形美容填充劑的作用機理與其它整形美容單填充劑完全不同， 它不是單純的物理填充。這種材料注入人體后，早期起到機械填充、增加組織容量的作用， 中期及后期這種材料作為組織生長的誘導支架，激活成纖細胞，促進膠原蛋白的分泌，這些 材料被降解吸收后，填充部位完全被新生的自體組織代替，得到一個"永久性美容"的效果。 此種材料具有廣泛的應用前景，填補整形美容長效填充劑的空白。
[0010] 本發明的產品是右旋聚乳酸高分子樹脂被用特殊的工藝制備成微米與納米級的 固體顆粒，其粒徑為100微米以下，最佳粒徑在50微米至0. 45微米。這種顆粒的凍干粉經 水復懸后用普通的注射器經皮下注射到松弛或褶皺的面部組織（例如法令紋或叫鼻唇紋） 內。顆粒就將松弛或褶皺的皮膚撐起來，把褶皺除掉，皮膚撐緊。隨著時間的推移，聚乳酸 高分子樹脂吸水降解，進而被身體吸收，代謝變成二氧化碳和水排出體外。降解中的聚乳酸 高分子樹脂顆粒將變成蓬松的多孔支架，激活成纖細胞，促進膠原蛋白的分泌，促進皮膚豐 滿，達到長效整形美容的作用。
[0011] 本發明的右旋聚乳酸高分子樹脂顆粒里面可以含有復合氨基酸，這些氨基酸被包 裹在樹脂顆粒里面，當這種聚乳酸顆粒被注射到人體后，顆粒吸水降解，氨基酸被緩慢地釋 放到顆粒周圍，為新生膠原蛋白的分泌提供營養，使得膠原蛋白的分泌達到最佳化，取得最 完美的自體填充效果。
[0012] 本發明的最終產品是右旋聚乳酸高分子樹脂顆粒被分散在凍干支架里面，凍干支 架主要是甘露醇和羧甲基纖維素鈉。右旋聚乳酸高分子樹脂顆粒與凍干支架一起裝入到西 林瓶里面，被冷凍干燥。在使用時，用注射用水稀釋，變成粘稠液體，通過注射器注射到面部 的褶皺處。凍干支架很快地被機體代謝掉，右旋聚乳酸高分子樹脂顆粒留在皮膚中，起填充 和支撐作用。
[0013] 本發明的最終產品右旋聚乳酸高分子樹脂顆粒所用的凍干支架可以不含羧甲基 纖維素鈉，只用甘露醇，或用其他的小分子物質，例如蔗糖、乳糖、麥芽糖、海藻糖。當凍干粉 中不含羧甲基纖維素鈉時，羧甲基纖維素鈉被配制成單獨的水溶液，與右旋聚乳酸高分子 樹脂顆粒的凍干粉配合使用。即用羧甲基纖維素鈉的水溶液來代替注射用水來稀釋右旋聚 乳酸高分子樹脂顆粒的凍干粉，以便制成黏稠的懸浮液，防止右旋聚乳酸高分子樹脂顆粒 在注射的過程中沉淀。
[0014] 本發明所涉及的產品屬于第三類醫療器械產品，本產品具有許多獨到之處。具有 下列優點：（1)安全可靠的生物相容性；(2)超長的生物降解速度及體內吸收速率，在體內 保留時間長，起效時間長，不需要頻繁注射；(3)早期起到普通整形美容填充劑所具有的物 理填充作用，增加組織容量的作用。中期及后期這種材料作為組織生長的促進支架，激活成 纖細胞，促進膠原蛋白的分泌，起到一個生物誘導的作用。人體組織生長完成后，這些材料 將被降解吸收，填充部位完全被新生的自體組織代替，得到一個"永久性美容"的效果；(4) 降解吸收后沒有任何的體內殘留；（5)簡單的皮下注射，易于臨床應用；(6)產品以干粉的 形式出現，易于儲存和運輸。
【具體實施方式】
[0015] 為更好理解本發明，下面結合實施例對本發明做進一步的說明，但本發明并不局 限于下列實施例。
[0016] 實施例1
[0017] 取右旋聚乳酸高分子樹脂50g，溶于適量的乙酸乙酯中，并不斷攪拌，得到聚合物 溶液。將l〇g氨基酸加入聚合物溶液中，所得懸浮液用研缽研磨，直到得到均一得懸浮體 系。將上述體系在室溫、低真空條件下干燥24小時，然后在高真空條件下干燥24小時，除 去混合物中的溶劑，得到聚合物-氨基酸混合物。將此混合物從研缽上刮下，成顆粒狀。將 此顆粒用小型單螺桿擠出機擠出成細條形狀。擠出溫度為60-80°C。將擠出的條形物切成 顆粒。將上述的樹脂顆粒至于球麼機的球麼罐中，加入麼球，封蓋。將裝有樹脂顆粒的球麼 罐置于液氮中，冷凍20分鐘。將冷凍的球麼罐放入球麼機上。開機進行球麼15分鐘，得到 樹脂微納米顆粒。將微納米顆粒懸浮于由甘露醇和羧甲基纖維素鈉配制的水溶液中。將上 步所得懸浮液進行冷凍干燥，得到最終的粉產品。此法制得的微納米顆粒直徑可控制在100 微米以下。通常在0.45至50微米之間。
[0018] 實施例2
[0019] 將lg氨基酸溶于2ml蒸餾水中制得水溶液，將總重量為10g的右旋聚乳酸高分子 樹脂溶解于20ml二氯甲烷中形成聚合物溶液。將溶有氨基酸的水溶液加入到溶有聚合物 的有機溶劑中，通過超聲波制成油包水的納米乳。再將納米乳加入到150ml、濃度為0. 5% 聚乙烯醇的水溶液中，通過機械攪拌形成復乳液體。待外乳液達到50微米以下時，將所得 復乳液體加入到2升的蒸餾水中，在4°C下提取溶劑二氯甲烷并固化微粒。然后使用0. 45 微米的濾紙過濾所得懸浮體系，收集固化微粒。所得的微粒經真空干燥。
[0020] 上述實施例僅是為了對本發明作進一步的詳細闡述，而并不是對本發明的自我限 制。因而，本領域的研究人員對上述實施例所做的修改并不是超出了本發明。
【權利要求】
1. 一種由右旋聚乳酸高分子樹脂制備成的微米與納米級的整形美容填充顆粒。這種整 形美容填充顆粒的粒徑為1〇〇微米以下，最佳粒徑在50微米至0. 45微米。該種顆粒的凍 干粉經水復懸后，用普通的注射器經皮下注射到松弛或褶皺的面部組織（例如法令紋或叫 鼻唇紋）內，顆粒將松弛或褶皺的皮膚撐起來，把褶皺除掉，達到整形美容的目的。
2. 權利要求1所述的右旋聚乳酸高分子樹脂微納米顆粒中含有復合氨基酸，用于供給 膠原蛋白合成時所需。氨基酸的含量在重量比的1-30%，最佳含量為5-10%。這種材料注 入人體后，早期起到機械填充、增加組織容量的作用，中期及后期這種材料作為組織生長的 誘導支架，激活成纖細胞，促進膠原蛋白的分泌，這些材料被降解吸收后，填充部位完全被 新生的自體組織代替，得到一個"永久性美容"的效果。
3. 如權利要求2所述的微納米顆粒在制備完成后懸浮于含有凍干賦形劑的水溶液中， 經冷凍干燥后得到最終的產品。可以是一種凍干賦形劑或多種凍干賦形劑混合使用。這些 賦形劑包括但不限于蔗糖、乳糖、麥芽糖、甘露醇、海藻糖。
4. 如權利要求3所述的微納米顆粒凍干液中含有防止顆粒沉淀的懸浮液增稠劑，增 稠劑包括但不限于羧甲基纖維素鈉。增稠劑的濃度為溶液重量比的〇. 01-5%，最佳濃度為 0· 5-1%。
5. 如權利要求1-4所述的微納米顆粒是通過下列機械法制備的，將右旋聚乳酸高分子 樹脂溶于有機溶劑中，再把氨基酸均勻地懸浮到溶液里面，真空干燥去除溶劑后用塑料擠 出機擠出，擠出物經液氮冷凍后，在低溫下粉碎成微納米顆粒。物理化學的乳化法是將氨基 酸溶于水中制得水溶液，再把氨基酸水溶液乳化到右旋聚乳酸高分子樹脂的有機溶液中， 上述的油包水乳液再乳化到含有表面活性劑的水溶液中，得到復乳液體。將復乳中的有機 溶劑通過水洗揮發方式除去，即得到固化的微納米顆粒。加入凍干賦形劑，凍干后即得納米 粒凍干粉末制劑。
6. 如權利要求1-4所述的微納米顆粒也可以通過物理化學的乳化法制備，將氨基酸溶 于水中制得水溶液，再把氨基酸水溶液通過超聲波震蕩乳化到右旋聚乳酸高分子樹脂的有 機溶液中，形成油包水乳液。上述的油包水乳液再乳化到含有表面活性劑的水溶液中，得到 復乳液體。將復乳液體中的有機溶劑通過水洗揮發方式除去，即得到固化的微納米顆粒。
7. 如權利要求5和6所述的微納米顆粒，其最終產品是經冷凍干燥而得到的一種粉末 制劑。
8. 如權利要求6所述的水包油包水乳液中的有機溶劑包括但不限于二氯甲烷、乙酸乙 酯。
9. 如權利要求6所述的含有表面活性劑的外水相溶液中的表面活性劑包括但不限于 聚乙烯醇。
10. 如權利要求1-4所述的微納米顆粒凍干粉末制劑，用注射用水或生理鹽水復溶后 使用。
【文檔編號】A61L27/18GK104147640SQ201310180394
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2013年5月16日 優先權日:2013年5月16日
【發明者】吳學森 申請人:吳學森