專利名稱：一類新型取代胺基咪唑酮衍生物的制備方法及抗癌作用的制作方法
技術領域：
本發明是關于一類具有抗腫瘤活性的特定化學結構及制備該化合物的方法。
背景技術：
腫瘤嚴重威脅著人類生命健康，根據全國腫瘤登記中心發布的《2012中國腫瘤登記年報》顯示，2009年全國惡性腫瘤發病率為285.91/10萬，每年新發腫瘤病例約312萬例，每分鐘就有6人被確診為腫瘤。全國惡性腫瘤死亡率為180.54/10萬，每年因腫瘤死亡病例達270萬例，惡性腫瘤已經成為重大的公共衛生問題之一，也是我國每年患者因病死亡的第二位主要因素。抗腫瘤研究及藥物治療也成為藥學家重要的關注課題之一。在各種不同作用機制的抗腫瘤藥物中，腫瘤血管阻斷劑因具有較低毒副作用和耐藥性而成為抗腫瘤藥物的研究熱點。小分子的血管阻斷劑主要以微管蛋白為作用靶點，通過與其作用產生微管解聚，最終導致腫瘤細胞死亡。本發明人根據咪唑啉酮類化合物對腫瘤細胞微管蛋白的相互作用，設計了以微管蛋白為靶點的新型咪唑啉酮化合物，即含二氟烷基氧基取代基團的芳基亞甲基-2-取代胺基-咪唑啉酮類化合物。之所以引入氟原子，主要因為氟原子與氫原子的范德華半徑相近(原子半徑:H原子1.2X10_1(lm，F原子
1.35X10, m)，以氟原子取代化合物中的氫原子，兩者原子半徑差異很小，生物體難于識另O，不影響化合物進入生物體組織的能力，但通過引入氟原子，因較強的電負性，可重新改善分子內電子云分布，提高分子脂溶性，增加化合物對細胞組織、細胞壁和細胞膜的滲透性能，加大生物膜中的溶解度，促進它在體內的輸送傳導和吸收。除此之外，C一F鍵的鍵能(484.9kj.moF1)比C一H鍵能(414.5 kj.moF1)大，與氟原子結合的部位C-F鍵穩定性高，直接增大該化合物體內抗代謝能力，可使之在生物組織中不易分解，而保持較長的生物活性有效作用期，提高生物利用度。另外，有研究表明，具有4-羥基-3-二氟甲氧基苯基團的目標化合物顯示出更好的腫瘤細胞毒性，尤其對在肝癌，胃癌，結腸癌等多種惡性腫瘤細胞中高表達的缺氧誘導因子-1a (HIF-1a)活性也有顯著的抑制作用，因此引入該結構必將能顯著地增強化合物的抗癌活性。除此之外，為平衡分子因引入二氟甲氧基基團導致的脂溶性增加，在結構里再引入含胺基片段，則在一定程度上改善了分子的脂水分配系數，從而改善了化合物一定的抗腫瘤活性。實驗表明該化合物具有相當的抗腫瘤活性。
發明內容
發明的結構通式為
權利要求
1.一種取代胺基咪唑酮衍生物，其特征在于所述取代胺基咪唑酮衍生物化合物通式為 所述式中
2.根據權利要求I所述的一種取代胺基咪唑酮衍生物，其特征在于在化合物通式中，Y基團為
3.根據權利要求2所述的一種取代胺基咪唑酮衍生物，其特征在于在化合物通式中，Y基團為
4.根據權利要求3所述的一種取代胺基咪唑酮衍生物，其特征在于在化合物通式中，Y 基團為
5.根據權利要求I所述的一種取代胺基咪唑酮衍生物，其特征在于在化合物通式中，Y基團為
6.根據權利要求5所述的一種取代胺基咪唑酮衍生物，其特征在于在化合物通式中，Y基團為
7.根據權利要求I所述的一種取代胺基咪唑酮衍生物，其特征在于所述取代胺基咪唑酮衍生物化合物為 (Z) -4- (4- 二氟甲基-3羥基苯基亞甲基)-2-氨基-IH-咪唑-5-酮(5a); (Z)-4-(4-二氟甲基-3羥基苯基亞甲基)-2-甲氨基-IH-咪唑-5-酮(5b)； (Z)-4-(4-二氟甲基-3羥基苯基亞甲基)-2-乙氨基-IH-咪唑-5-酮(5c)； (Z) -4- (4- 二氟甲基-3羥基苯基亞甲基)-2-正丙氨基-IH-咪唑-5-酮(5d); (Z) -4- (4- 二氟甲基-3羥基苯基亞甲基)-2-正丁氨基-IH-咪唑-5-酮(5e ); (Z) -4- (4- 二氟甲基-3羥基苯基亞甲基)-2-羥乙氨基-IH-咪唑-5-酮(5f); (Z) -4- (4- 二氟甲基-3羥基苯基亞甲基)-2-羥丙氨基-IH-咪唑-5-酮(5g); (Z)-4- (4-二氟甲基-3羥基苯基亞甲基)-2- (2-羥基丙氨基)-IH-咪唑-5-酮(5h)； (Z)-4-(4-二氟甲基-3羥基苯基亞甲基)-2-[二(2-羥乙基)氨基]IH-咪唑-5-酮(5i)； (Z) -4- (4- 二氟甲基-3-羥基苯基亞甲基)-2- (2，3- 二羥基丙氨基)-IH-咪唑-5-酮(5j)； (Z)-4- (4-二氟甲基-3-羥基苯基亞甲基)-2-(N-甲基-2，3-二羥基丙氨基)-IH-咪唑-5-酮(5k) ο
8.根據權利要求I所述的一種取代胺基咪唑酮衍生物，其特征在于取代胺基咪唑酮衍生物是在咪唑酮的4-位取代苯亞基里，取代苯為3-羥基-4- 二氟取代甲氧基苯基。
9.一種實現權利要求I所述的一種取代胺基咪唑酮衍生物的制備方法，其特征為 1)在NaOH作用下，與二氟氯甲烷反應獲得3-甲氧基-4-二氟代甲氧基-苯甲醛⑵； 2)3-甲氧基-4- 二氟代甲氧基-苯甲醛2在溴化硼和NMP作用下，在_40°C下，獲得3-羥基-4-二氟代甲氧基-苯甲醛(3); 3)3-羥基-4- 二氟代甲氧基-苯甲醛與3-乙酰基2-硫代海因在乙酸和乙酸鈉中回流反應生成4-[3_羥基-4-二氟代甲氧基-苯亞甲基]-2-硫代海因(4); 4)3-羥基-4- 二氟代甲氧基-苯亞甲基]-2-硫代海因在TBHP作用下室溫與取代胺反應，獲得目標產物4- [3-羥基-4- 二氟代甲氧基-苯亞甲基]-2-取代胺基咪唑啉-5-酮(5a_5k)
10.根據權利要求10所述的取代胺基咪唑酮衍生物及其醫學上可接受的劑型在制備肝癌、肺癌、胰腺 癌、乳腺癌、子宮癌、腸癌、胃癌、鼻咽癌、卵巢癌、腦癌、骨癌、前列腺癌癥等常見癌癥藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及一類醫藥技術領域，是一類新型取代胺基咪唑酮制備方法及抗癌作用。該化合物的結構通式為在咪唑酮環中，一方面在通式I中，基團中，R1或R2可以分別獨立地選自基團選自H，或C1～C12的飽和或不飽和的烷基、環烷基、鏈烯基，或帶有O，N，S，鹵素等雜原子的C1～C12的飽和或不飽和的烷基、環烷基、鏈烯基，或苯基、芐基，或取代苯基。另一方面在通式II中，基團可為飽和或不飽和的環狀基團，其中R3可以分別獨立地選自基團選自H，或C1～C12的飽和或不飽和的烷基、環烷基、鏈烯基，或帶有O，N，S，鹵素等雜原子的C1～C12的飽和或不飽和的烷基、環烷基、鏈烯基，或取代苯基；X可以為O，或S，或NH，或取代的N原子等。本化合物化學性質穩定，具有抑制腫瘤細胞生長，可以用來制備抗癌藥物。
文檔編號A61K31/4174GK103214422SQ201310164379
公開日2013年7月24日 申請日期2013年5月7日 優先權日2013年5月7日
發明者王新楊, 凌勇, 肖幼安, 王志強, 高琦, 陳敏, 李楊, 仇文倩 申請人:南通大學