一種新型粒徑可控的聚酯硬殼微泡體系的制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發明涉及新穎的聚酯類硬殼載氣微泡體系(圖示)，以及一種構建粒徑可控的聚酯類硬殼載氣微泡體系的制備新工藝。其中氣核為空氣；聚酯殼材料為聚丙烯酸正丁酯；微泡直徑可控于3.03微米、2.43微米及341.4納米等不同粒徑。以丙烯酸正丁酯單體為制備起始物，在穩定劑(聚乙二醇辛基苯基醚)溶液及高純水反應體系中常溫高速攪拌60分鐘完成反應，后經分液靜置、穩定劑溶液洗滌得到粗產物，再經低速離心、合并濃集、重新分散至穩定劑溶液中保存，即可以較高產率得到純凈的聚酯硬殼載氣微泡體系。本發明的制備工藝綠色溫和，不產生噪音輻射等污染，分離提純操作簡便，易實現產業化生產，所得微泡體系粒徑可控，具有良好的生物醫學應用前景。
【專利說明】
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種新穎的構建粒徑可控的聚酯硬殼載氣微泡體系的制備新工藝。 一種新型粒徑可控的聚酯硬殼微泡體系的制備工藝
【背景技術】
[0002] 早在1968年，載氣微泡就已得知可用做超聲造影劑用來提高成像的對比度和分 辨率。載氣微泡內包藏氣體與體內組織聲波阻抗的差異導致載氣微泡對于超聲波的反射能 力增強，同時組成微泡殼體材料的可壓縮性造成了超聲波非線性反射，基于這一原理，超聲 微泡做為醫學造影劑已成為臨床診斷的常用試劑，用以提高造影的對比效果，增強診斷與 治療的準確性。在人們日益關注健康醫療與疾病早期診斷的今天，應用不同的生醫材料和 制備工藝構建新型的超聲對比劑，在保證體內相容性與使用安全性的同時，實現最佳的顯 影效果已成為這一領域研發的重點和熱點。
[0003] 以往文獻報道的載氣微泡的構建策略多采用磷脂、白蛋白、糖類等作為微泡殼體 材料，得到的軟殼微泡體系存在體內穩定性差、殼體可壓縮性不良、超聲回波反射能力弱以 及造影周期短等缺點（Feinstein SB，Cheirif J，Tencate FJ，et al. JAm Coll Cardiol 1990 ;16 :316-24.)。對于采用高聚物做為微泡殼體材料的報道并不多（Yang F，Gu A，Chen Z，Gu N，Ji M Materials Letters 2008 ;62 :121-24.),但制備工藝復雜，多采用有毒的有 機溶劑做為反應介質，逐層構建的多步驟合成策略使得產率較低，并不適合構建造影與載 藥等多功能診療一體化造影劑。因此，選擇合適的殼體組成材料，發展新型實用的、高效簡 便與綠色的超聲微泡制備工藝顯得非常重要。
[0004] 載氣微泡的粒徑決定著其應用的領域與造影效果，微米級微泡常常用于血管造影 以及與此相關的靶向診斷與載藥治療，納米級微泡則可用于細胞的標記與基因或藥物的細 胞轉染。因此，不同粒徑的微泡制備工藝對于產業化生產有著重要的價值，經由一種制備工 藝而選擇性地高效制備不同粒徑的微泡體系則對微泡的生物醫學應用的廣泛適用性有著 重大意義。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在于提供一種構建與制備不同粒徑的聚酯類硬殼微泡體系的新方 法，從而為實驗醫學中生物成像、個性化的醫學影像與臨床診斷與治療等不同應用領域提 供廣泛的超聲造影劑選擇。
[0006] 本發明的制備工藝綠色溫和，不產生噪音輻射等污染，分離提純操作簡便，易實現 產業化生產，構成殼體的聚丙烯酸正丁酯具有良好的生物相容性和安全性，所得微泡體系 粒徑可控，有望在超聲醫學造影、靶向藥物構建、影像輔助的診斷等研究與臨床一體化診療 中得到廣泛應用，具有良好的生物醫學應用前景。
[0007] 本發明涉及新穎的聚酯類硬殼載氣微泡體系，其通用結構如圖1所示。
[0008] 其中氣核為空氣；聚酯殼材料為聚丙烯酸正丁酯這一生醫材料，微泡直徑可控于 3. 03微米、2. 43微米及341. 4納米等不同粒徑。
[0009] 為實現上述目的，本發明提供了構建粒徑可控的聚酯類硬殼載氣微泡體系的制備 新工藝，即：以丙烯酸正丁酯單體為制備起始物，在穩定劑（聚乙二醇辛基苯基醚）溶液及 高純水反應體系中常溫高速攪拌60分鐘完成反應，后經分液靜置、穩定劑溶液洗滌得到粗 產物，再經低速離心、合并濃集、重新分散至穩定劑溶液中保存，即可以較高產率得到純凈 的聚酯硬殼載氣微泡體系。這一制備反應式與工藝流程（圖2)可如下所示：
[0010]
【權利要求】
1. 圖1所示通用結構的聚酯類硬殼載氣微泡體系： 其中氣核為空氣；聚酯殼材料為聚丙烯酸正丁酯這一生醫材料。
2. 按照權利要求1的載氣微泡體系，其中氣核為空氣；聚酯殼材料為聚丙烯酸正丁酯， 微泡粒徑為3. 03 ±0. 98微米。
3. 按照權利要求1的載氣微泡體系，其中氣核為空氣；聚酯殼材料為聚丙烯酸正丁酯， 微泡粒徑為2. 43 ±0. 37微米。
4. 按照權利要求1的載氣微泡體系，其中氣核為空氣；聚酯殼材料為聚丙烯酸正丁酯， 微泡粒徑為341. 4 ±27. 6納米。
5. 權利要求2-4的載氣微泡體系的制備工藝，該工藝包括以下步驟： a. 將丙烯酸正丁酯、穩定劑（聚乙二醇辛基苯基醚）、高純水按照1 : 1 : 100投料； b. 待反應體系pH降至弱酸性（約2. 5)時，于室溫高速攪拌60分鐘； c. 反應終止后將體系轉移至分液漏斗靜置5小時，棄去底層，保留頂層微泡，以0. 02% 聚乙二醇辛基苯基醚溶液洗滌三次得到粗產物； d. 將微泡產物分至離心管中，純化離心20分鐘； e. 收集離心所得上層微泡產物，重復離心三次，合并上層微泡層，重新分散至0. 02% 聚乙二醇辛基苯基醚穩定劑溶液中保存，得到純凈的聚酯硬殼載氣微泡體系。
6. 權利要求5的制備工藝，其特征在于：反應條件溫和、工藝綠色簡便、無噪音輻射廢 棄物污染、產率理想、分離提純操作簡便，易實現產業化生產，所得微泡體系粒徑可控，且有 良好的生物醫學應用前景。
【文檔編號】A61K49/22GK104107440SQ201310161939
【公開日】2014年10月22日 申請日期:2013年4月17日 優先權日:2013年4月17日
【發明者】劉哲 申請人:劉哲