一種提高缺氧耐受力的口服藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種提高缺氧耐受力的口服藥物組合物，其特征在于該藥物組合物包括活性成分左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽，活性成分曲美他嗪或其可藥用鹽和可藥用輔料，其中左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽與曲美他嗪或其可藥用鹽的重量比為100:1。
【專利說明】一種提高缺氧耐受力的口服藥物組合物
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物制劑領域，具體地說，涉及一種提高缺氧耐受力的口服藥物組合 物。
【背景技術】
[0002] 缺氧是指因組織的氧氣供應不足或用氧障礙，而導致組織的代謝、功能和形態結 構發生異常變化的病理過程。缺氧可分為低張性缺氧、貧血性缺氧、循環性缺氧、組織性缺 氧四種類型，其中貧血性缺氧和組織性缺氧屬于用氧障礙，低張性缺氧和循環性缺氧屬于 氧氣供應不足。
[0003] 缺氧產生的大量自由基破壞線粒體膜的穩定性，導致機體組織功能和結構受損以 及能量代謝障礙，臨床表現為頭暈、頭痛、耳鳴、眼花、四肢軟弱無力、運動能力下降、思維遲 鈍、記憶力下降、惡心、嘔吐、心慌、氣短、呼吸急促、心跳快速無力等一般性的缺氧表現，也 可以是心肌梗死、心絞痛、肺水腫、腦水腫、休克、呼吸衰竭、腦卒中、視神經損傷和腦神經損 傷等嚴重型疾病。
[0004] 提高缺氧耐受力的藥物目前臨床最常用的是利尿藥如乙酰唑胺，另外還有腎上 腺皮質激素類藥物如地塞米松，氨茶堿等，但這些藥由于其毒副作用，而不能長期使用， 如乙酰唑胺長期應用易造成機體電解質紊亂等不良反應。此外，常用含紅景天的中藥制 劑進行缺氧的預防和治療，這類中藥緩釋劑能夠輔助提高機體對缺氧的適應性，降低應 激反應來提高缺氧耐受力的效果，但該類中藥起效緩慢，效果也有限。中國專利申請號 200310104871. X公開了左卡尼汀具有預防和治療高原病的作用，但目前未見應用于臨床的 報道。
[0005] 顯然，目前市場上仍然缺乏一種可長期應用、無明顯不良反應、可用于預防和治療 相結合的、有效提高缺氧耐受力的藥物。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的之一是提供一種臨床使用方便的、可口服的、能夠有效提高缺氧耐 受力的口服藥物組合物，該藥物組合物包括活性成分左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽， 活性成分曲美他嗪或其可藥用鹽和可藥用輔料，其中左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽與 曲美他嗪或其可藥用鹽的重量比為100:1。
[0007] 本發明的目的之二是提供上述口服藥物組合物在制備提高缺氧耐受力的藥物中 的用途。
[0008] 本發明的目的之三是提供上述口服藥物組合物在制備提高血氧飽和度的藥物中 的用途。
[0009] 本發明的研究者經過大量的動物實驗，意外地發現將曲美他嗪或其可藥用鹽與左 卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽按照一定比例聯合給藥或組合成組合物，能夠提高缺氧大 鼠血氧飽和度，延長小鼠在缺氧條件下的存活時間。
[0010] 本發明的研究者將曲美他嗪或其可藥用鹽與左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽 和特定的藥用輔料，按照一定的重量比制備成的適合于口服的藥物制劑，如口服普通片劑、 顆粒劑和口服液。
[0011] 缺氧是指因組織的氧氣供應不足或用氧障礙，而導致組織的代謝、功能和形態結 構發生異常變化的病理過程。本發明所述的缺氧尤其指氧氣供應不足而導致組織的代謝、 功能和形態結構發生異常變化的病理過程。
[0012] 本發明所述的缺氧的臨床表現有頭暈、頭痛、耳鳴、眼花、四肢軟弱無力、運動能力 下降、思維遲鈍、記憶力下降、惡心、嘔吐、心慌、氣短、呼吸急促、心跳快速無力等一般性的 缺氧表現，以及心肌梗死、心絞痛、肺水腫、腦水腫、腦卒中、休克、呼吸障礙、視神經損傷、腦 神經損傷等嚴重型疾病。
[0013] 本發明所述的提高缺氧耐受力是對缺氧臨床表現的病癥和疾病的預防和治療作 用，尤其是指對頭暈、頭痛、耳鳴、眼花、四肢軟弱無力、運動能力下降、思維遲鈍、記憶力下 降、惡心、嘔吐、心慌、氣短、呼吸急促、心跳快速無力等一般性的缺氧臨床表現的預防和治 療作用。
[0014] 本發明提供了一種提高缺氧耐受力口服藥物組合物，其包括活性成分左卡尼汀或 其衍生物或其可藥用鹽，活性成分曲美他嗪或其可藥用鹽和可藥用輔料，其中左卡尼汀或 其衍生物或其可藥用鹽與曲美他嗪或其可藥用鹽的重量比為100:1。
[0015] 本發明口服藥物組合物中，所述的左卡尼汀或其衍生物及其可藥用鹽選自左卡尼 汀、乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀以及它們的可藥用的鹽，特別優選左卡尼汀；所述的曲美 他嗪和左卡尼汀或其衍生物的可藥用的鹽包括它們與鹽酸、溴氫酸、碘氫酸、硫酸、硝酸、磷 酸、乙酸、馬來酸、富馬酸、枸緣酸、檸檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、三氟乙 酸、泛酸、甲磺酸和對甲苯磺酸形成的鹽。
[0016] 本發明口服藥物組合物的一個特別優選的實例是普通片劑，該普通片劑包括活性 成分左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽，活性成分曲美他嗪或其可藥用鹽和可藥用輔料， 其中左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽與曲美他嗪或其可藥用鹽的重量比為100:1。
[0017] 本發明口服藥物組合物的一個特別優選的實例是顆粒劑，該顆粒劑包括活性成分 左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽，活性成分曲美他嗪或其可藥用鹽和可藥用輔料，其中 左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽與曲美他嗪或其可藥用鹽的重量比為100:1。
[0018] 本發明口服藥物組合物的一個特別優選的實例是口服液，該口服液包括活性成分 左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽，活性成分曲美他嗪或其可藥用鹽和可藥用輔料，其中 左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽與曲美他嗪或其可藥用鹽的重量比為100:1。
[0019] 本發明所述的口服藥物組合物是以口服形式給藥的制劑，包括顆粒劑、片劑、膠囊 齊?、口服液，優選片劑、顆粒劑、口服液，所述的口服藥物組合物也可以是組合包裝。
[0020] 本發明還提供了左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽和曲美他嗪或其可藥用鹽 和可藥用輔料在組成的組合物在制備提高缺氧耐受力的藥物中的用途，在所述藥物中， 左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽與曲美他嗪或其可藥用鹽的比例為66-4000:1，優選 66-100:1，特別優選100:1。成人給藥的日劑量為：左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽 10-500mg/kg，曲美他嗪及其可藥用鹽0. 1-lmg/kg。所述的左卡尼汀或其衍生物或其可藥 用鹽選自左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀及其可藥用鹽。所述的曲美他嗪和左卡尼 汀或其衍生物的可藥用的鹽包括它們與鹽酸、溴氫酸、碘氫酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、馬來 酸、富馬酸、枸緣酸、檸檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸 和對甲苯磺酸形成的鹽。
[0021] 本發明還提供了左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽和曲美他嗪或其可藥用鹽和 可藥用輔料在組成的組合物在制備提高血氧飽和度的藥物中的用途，在所述藥物中，左卡 尼汀或其衍生物或其可藥用鹽與曲美他嗪或其可藥用鹽的比例為50-300:1，優選100:1。 成人給藥日劑量為：左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽10-500mg/kg，曲美他嗪或其可藥 用鹽0. 1-lmg/kg。所述的左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽選自左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、 丙酰左卡尼汀及其可藥用鹽。所述的曲美他嗪和左卡尼汀或其衍生物的可藥用的鹽包括它 們與鹽酸、溴氫酸、碘氫酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、馬來酸、富馬酸、枸緣酸、檸檬酸、草酸、 琥珀酸、酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和對甲苯磺酸形成的鹽。
【具體實施方式】
[0022] 下面的實施例僅僅用于進一步解釋本發明，而不是對本發明范圍的限制。
[0023] 實施例一：觀察左卡尼汀+鹽酸曲美他嗪不同劑量配比口服對小鼠常壓缺氧的影 響 鹽酸曲美他嗪：〇. 15、0. 75、1. 5、3、6、9mg/kg 相當于人用日劑量 l、5、10、20、40、60mg ; 左卡尼汀：600mg/kg,約相當于人用日劑量4g。
[0024] 選用雄性小鼠70只，體重20 ±2g，按體重隨機分為10組，每組10只，20ml/kg 口 服給藥，空白對照組給予等體積生理鹽水，1次/天，連續7天，末次給藥lh后，將各組小鼠 放入預先加有5g鈉石灰的160ml廣口瓶中，每瓶1只，然后將瓶蓋用凡士林涂抹封緊，以死 亡為指標，記錄小鼠存活時間，以存活時間延長20%以上定為療效顯著，結果見表1。
[0025] 表1常壓耐缺氧存活時間比較（n=10, I- 土幻
【權利要求】
1. 一種提高缺氧耐受力的口服藥物組合物，其特征在于該藥物組合物包括活性成分左 卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽，活性成分曲美他嗪或其可藥用鹽和可藥用輔料，其中左 卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽與曲美他嗪或其可藥用鹽的重量比為100:1。
2. 權利要求1所述的口服藥物組合物，其特征在于其中所述的左卡尼汀或其衍生物或 其可藥用鹽選自左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀及其可藥用鹽。
3. 權利要求1所述的口服藥物組合物，其特征在于其中所述的曲美他嗪和左卡尼汀或 其衍生物的可藥用的鹽包括它們與鹽酸、溴氫酸、碘氫酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、馬來酸、 富馬酸、枸緣酸、檸檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和 對甲苯磺酸形成的鹽。
4. 權利要求1-3任一權利要求所述的口服藥物組合物，其特征在于其中所述的口服藥 物組合物是普通片劑、顆粒劑和口服液。
5. 權利要求4所述的口服藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物是普通片劑。
6. 權利要求5所述的口服藥物組合物，其特征在于所述的普通片劑包括活性成分左卡 尼汀或其衍生物或其可藥用鹽，活性成分曲美他嗪或其可藥用鹽和可藥用輔料，其中左卡 尼汀或其衍生物或其可藥用鹽與曲美他嗪或其可藥用鹽的重量比為100:1。
7. 權利要求4所述的口服藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物是顆粒劑。
8. 權利要求7所述的口服藥物組合物，其特征在于所述顆粒劑包括活性成分左卡尼汀 或其衍生物或其可藥用鹽，活性成分曲美他嗪或其可藥用鹽和可藥用輔料，其中左卡尼汀 或其衍生物或其可藥用鹽與曲美他嗪或其可藥用鹽的重量比為100:1。
9. 權利要求4所述的口服藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物是口服液。
10. 權利要求9所述的口服藥物組合物，其特征在于所述的口服液包括活性成分左卡 尼汀或其衍生物或其可藥用鹽，活性成分曲美他嗪或其可藥用鹽和可藥用輔料，其中左卡 尼汀或其衍生物或其可藥用鹽與曲美他嗪或其可藥用鹽的重量比為100:1。
11. 權利要求1-10所述的口服藥物組合物，其特征在于所述的口服藥物組合物是組合 包裝。
12. 權利要求1-11任一項所述的口服藥物組合物在制備提高缺氧耐受力的藥物中的 用途，其特征在于：左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽與曲美他嗪或其可藥用鹽的比例為 66-4000:1。
13. 權利要求12所述的用途，其特征在于左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽與曲美他 嗪及其可藥用鹽重量比為66-100:1。
14. 權利要求13所述的用途，其特征在于左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽與曲美他 嗪及其可藥用鹽重量比為100:1。
15. 權利要求1-10任一項所述的口服藥物制劑在制備提高血氧飽和度的藥物中的用 途，其特征在于：左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽與曲美他嗪或其可藥用鹽的重量比為 50-300:1。
16. 權利要求15所述的用途，其特征在于左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽與曲美他 嗪及其可藥用鹽重量比為100:1。
17. 權利要求12-16任一項所述的用途，其特征在于所述的口服藥物組合物包括包括 活性成分左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽，活性成分曲美他嗪或其可藥用鹽和可藥用輔 料。
18. 權利要求17所述的用途，其特征在于其中所述的左卡尼汀或其衍生物或其可藥用 鹽選自左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀及其可藥用鹽。
19. 權利要求17所述的用途，其特征在于其中所述的曲美他嗪和左卡尼汀或其衍生物 的可藥用的鹽包括它們與鹽酸、溴氫酸、碘氫酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、馬來酸、富馬酸、枸 緣酸、檸檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和對甲苯磺酸 形成的鹽。
20. 權利要求12-19任一項所述的用途，其特征在于成人給藥的日劑量為：左卡尼汀或 其衍生物或其可藥用鹽10_500mg/kg，曲美他嗪及其可藥用鹽0. 1-lmg/kg。
【文檔編號】A61K31/495GK104138378SQ201310161769
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2013年5月6日 優先權日:2013年5月6日
【發明者】謝和兵, 李慶宜, 顧書華, 呂偉紅 申請人:常州高新技術產業開發區三維工業技術研究所有限公司