去甲斑蝥素溫敏性凝膠劑及其制備方法和用途
【專利摘要】本發明公開了一種去甲斑蝥素溫敏性凝膠劑，其組成及其質量百分含量為去甲斑蝥素0.05%-2%、泊洛沙姆407?15%-20%、泊洛沙姆188?0.5%-2%、聚山梨酯80?0.25%-2%、乙醇0.5%-2%、余量為水。該凝膠劑低溫時呈液態，當注射進入腫瘤瘤體內，迅速轉化為膠凝狀態，實現了長效、平穩釋藥，毒副作用小、藥效顯著的效果，可用于經腫瘤瘤體內注射治療肝癌等惡性腫瘤。此外，本發明還公開了該凝膠劑的制備方法。
【專利說明】去甲斑蝥素溫敏性凝膠劑及其制備方法和用途
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種去甲斑蝥素溫敏性凝膠劑，此外，本發明還涉及該去甲斑蝥素溫 敏性凝膠劑的制備方法及其醫藥用途。
【背景技術】
[0002] 目前，包括肝癌、胃癌、肺癌等在內的惡性腫瘤在全球范圍內發病率呈現快速增長 趨勢，化療是腫瘤臨床治療的重要手段之一。去甲斑蝥素(式I)是將最初從中藥斑蝥中提 取到的抗腫瘤活性成分斑蝥素，經化學修飾而來的新型抗腫瘤活性分子，其作用機理在于： 促進腫瘤細胞及感染的細胞死亡，特異性阻抑腫瘤細胞于G 2+M期而抑制腫瘤細胞增殖；抑 制癌細胞DNA的合成；干擾細胞分裂，阻斷于Μ期；破壞癌細胞骨架及其超微結構；提高癌 細胞呼吸控制率，調節機體免疫力。與斑蝥素相比，抗癌作用得到提升，不良反應有所降低， 同時還具有升高白細胞的功能。目前已有注射劑、片劑上市，臨床上用于原發性肝癌、消化 道腫瘤治療，也適用于白細胞低下癥、肝炎、肝硬化、乙型肝炎病毒攜帶者的治療。雖然，使 用常規非緩釋去甲斑蝥素注射液經肝癌瘤內注射，有一定的抗腫瘤效應，但是由于多數腫 瘤血管較為豐富，注入瘤內的藥物很快隨血流進入體循環，難以在局部停留作用較長時間 而影響了療效，并且單次注射量較大時，產生的毒副作用非常明顯。
[0003] 泊洛沙姆（Poloxamer)為聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，其通式為HO (C2H40) a (C3H60)b (C2H40)cH。其中 a 和 c 為 2-130，b 為 15-67。含聚氧乙烯為 81·8±1·9%。目前商 品化的泊洛沙姆名稱為普流尼克（Pluronic)，是一類新型的高分子非離子表面活性劑，包 括卩188、？124、？188、？237、？338、？40多個規格。該類輔料毒性小、生物相容性好，且具有反 向熱凝膠作用，即在低溫下（4-5°C )下為流動液體，體溫下成為凝膠狀。前期我們采用泊洛 沙姆407作為輔料，制備了去甲斑蝥素-泊洛沙姆407注射緩釋劑（簡稱：去甲斑蝥素-泊 洛沙姆407緩釋劑)，申請了中國專利CN1385154A(名稱：抗腫瘤去甲斑蝥素的緩釋注射劑)， 并發表了多篇學術論文（1.李柏，凌昌全，查長松.超聲觀察泊洛沙姆407兔肝內注射后 的動態變化.第二軍醫大學學報，1998, 19(1):98 ;2.李柏，吳麗莉，林萬和，凌昌全.不同 劑型去甲斑蝥素急性肝腎毒性比較實驗.實用醫學雜志，1998, 14(5) :371-372 ;3.陳堅，陳 詰，高曉峰，鄭曉梅，蔣棟，翁三川，凌昌全.去甲斑蝥素-泊洛沙姆407緩釋制劑局部注射 的毒副反應觀察.安徽中醫學院學報，1999, 18(3) :11-13 ;4.凌昌全，李柏，陳堅，王文儉， 鄭曉梅，林萬和，黃雪強，潘瑞萍.去甲斑蝥素緩釋制劑毒性與療效的實驗研究.第二軍醫 大學學報，1999, 20 (9) :617-620 ;5.李柏，咸春成，張南征，王榮恩，馬文青.不同因素對去 甲斑蝥素-泊洛沙姆407緩釋制劑體外釋放度的影響.中國醫院藥學雜志，1999, 19(9): 517-519 ;6.陳喆，李柏，蔣棟，凌昌全.去甲斑蝥素-泊洛沙姆407緩釋劑和無水乙醇的肝 癌瘤內注射療效比較.第二軍醫大學學報，2001，22(7) :606-608 ;7.李柏，朱立峰，張亞妮， 顧偉.去甲斑蝥素兩種注射劑型小鼠急性毒性比較.中西醫結合學報，2007, 5(1) :74-77)。 盡管，中國專利CN1385154A公布的去甲斑蝥素-泊洛沙姆407緩釋劑用于肝癌治療，在一 定的程度上取得了優于常規非緩釋去甲斑蝥素注射液的治療效果，但是該緩釋劑在腫瘤內 停留時間仍然較短（< 4小時)，膠凝溫度仍然較高，膠凝轉化時間仍然較長，存在藥物的突 釋現象，由此帶來毒副作用仍顯偏大，與長效、平穩緩釋、低毒的臨床用藥需求仍然存在很 大差距，其臨床應用亦受到很大制約。
[0004]
[0005] 式 I
【權利要求】
1. 一種去甲斑蝥素溫敏性凝膠劑，其特征在于，該凝膠劑的組成及其質量百分含量 為： 去甲斑蝥素 0.05%-2% 泊洛沙姆407 15%-20% 泊洛沙姆188 0.5%-2% 聚山梨酯80 0.25%-2% 乙醇 0.5%-2% 余量為水。
2. 按權利要求1所述的去甲斑蝥素溫敏性凝膠劑，其特征在于，該凝膠劑的組成及其 質量百分含量為： 去甲斑蝥素 0.25%-1% 泊洛沙姆407 17%-19% 泊洛沙姆188 0.5%-1 % 聚山梨酯80 0.5%-1 % 乙醇 0.5%-1% 余量為水。
3. 按權利要求1所述的去甲斑蝥素溫敏性凝膠劑，其特征在于，該凝膠劑的組成及其 質量百分含量為： 去甲斑蝥素 0 5% 泊洛沙姆407 18% 泊洛沙姆188 1.2% 聚山梨酯80 0.7% 乙醇 0 7% 余量為水。
4. 權利要求1-3任何一項所述的去甲斑蝥素溫敏性凝膠劑的制備方法，其特征在于， 包括如下步驟：稱取去甲斑蝥素，加入適量水，加熱至去甲斑蝥素溶解，形成去甲斑蝥素溶 液；加入泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和聚山梨酯80,攪拌均勻后低溫放置至溶脹完全，混 勻；再加入乙醇及水，滅菌，分裝，即得。
5. 權利要求1-3任何一項所述的去甲斑蝥素溫敏性凝膠劑在制備作為經腫瘤瘤體內 注射治療惡性腫瘤藥物的用途。
6. 權利要求1-3任何一項所述的去甲斑蝥素溫敏性凝膠劑在制備作為經腫瘤瘤體內 注射治療肝癌藥物的用途。
【文檔編號】A61K31/34GK104116704SQ201310152638
【公開日】2014年10月29日 申請日期:2013年4月27日 優先權日:2013年4月27日
【發明者】凌昌全, 辛海量, 李柏, 翟笑楓, 岳小強, 彭浩 申請人:中國人民解放軍第二軍醫大學