一種頭孢地尼顆粒及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及藥物制劑【技術領域】，公開了一種頭孢地尼顆粒及其制備方法。本發明的頭孢地尼顆粒劑包括活性成分頭孢地尼、填充劑、崩解劑、矯味劑、芳香劑、助流劑。本發明頭孢地尼顆粒劑采用擠出滾圓技術或離心造粒技術，制備出40目左右的小丸子，并對小丸子進行有色薄膜包衣，采用一字帶進行分包裝。本發明制得的頭孢地尼顆粒劑口感好，口服吸收快，生物利用度高，混合使用矯味劑、芳香劑以及有色薄膜包衣可以提高患者尤其是兒童患者用藥的順從性。
【專利說明】一種頭孢地尼顆粒及其制備方法
[0001] 一、【技術領域】 本發明涉及藥物制劑【技術領域】，具體的涉及一種頭孢地尼顆粒及其制備方法。
[0002] 二、技術背景 頭孢類抗生素藥物是抗感染藥物中一支強大而有力的生力軍，它具有療效高、副作用 小、抗菌譜廣、抗菌活性強等特點。頭孢菌素類是以冠頭孢菌培養得到的天然頭孢菌素 C作 為原料，經半合成改造其側鏈而得到的一類抗生素。頭孢素類抗生素是分子中含有頭孢烯 的半合成抗生素，它屬于β-內酰胺類抗生素，是β-內酰胺類抗生素中的7-氨基頭孢 烷酸的衍生物。頭孢菌素類，是通過抑制細菌細胞壁合成而起殺菌作用，對多數β_內酰胺 酶穩定。
[0003] 頭孢地尼是在頭孢克肟的基礎上開發的第三代口服頭孢菌素，其化學結構特點是 在7 -氨基頭孢烷酸骨架的7位側鏈上引入氨基噻唑基、羥亞氨基，3位側鏈上引入乙烯基， 結構式如圖1所示。與頭孢克肟比增強了對G+菌(包括MRSA在內）的活性。頭孢地尼彌 補了原有第三代頭孢菌素對革蘭氏陽性菌作用弱的缺點，使其成為真正意義上的廣譜抗生 素。其特點是能夠在治療的第一階段就具有足夠的抗菌能力而避免耐藥性的產生。
[0004] 頭孢地尼作為第三代頭孢菌素，頭孢地尼對G +、菌有廣譜抗菌活性，可抑制 90 %?100 %的臨床分離菌，如甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(MSSA)、表皮葡萄球菌 (MSSE)、鏈球菌(包括肺炎鏈球菌)、流感血桿菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、大腸埃希菌， 甚至對淋球菌、卡他布蘭漢菌、吲哚陽性的變形桿菌也有良好療效，但對銅綠假單胞菌、洋 蔥假單胞菌無效。
[0005] 本發明研制開發了一種頭孢地尼顆粒，具有如下優點：1、顆粒劑分散度大，吸收性 好，容易被人體吸收，更加適用于兒童；2、服用方便，加水即可沖服，劑量規格一定；3、生產 工藝簡單，結合頭孢地尼本身所具有的高效、安全的特點，我們所研制的頭孢地尼顆粒劑， 口感好，口服吸收快，生物利用度高，混合使用矯味劑以及有色的薄膜包衣提高患者尤其是 兒童患者用藥的順從性，具有廣闊的市場前景。
[0006] 本發明中對活性成分的粒度進行了控制，小于ΙΟμπι。藥物微粉化后可顯著提 高難溶性藥物的比表面積和溶出速率，對在胃腸中易被降解的藥物就可通過透皮、粘膜 等方式給藥，從而提高療效。傳統的微粉化方法可能損傷藥效成分，而基于超臨界流體 (supercriticalfluid，SCF)技術的微粉化方法條件溫和，適用于制備具熱敏性、易降解的 超細藥物顆粒，且無溶劑殘余，有利于藥物后續處理及環境保護。基本原理是使溶液在極 短的時間內達到高度過飽和狀態，從而使溶質瞬時析出形成超細顆粒。形成過飽和的方 式一般分為兩大類，即超臨界溶液快速膨脹（rapid expansion ofsupercritical fluid solution，RESS)和超臨界抗溶劑（supercritical antisolvent，SAS)，及其衍生的其它方 法。
[0007] 三、
【發明內容】
本發明的目的是開發一種頭孢地尼顆粒劑，給藥方便簡單、口感好，口服吸收快，生物 利用度高，可以提高患者尤其是兒童患者用藥的順從性。
[0008] 本發明的一種頭孢地尼顆粒，其活性成分采用超臨界流體技術進行微粉化，使得 粒徑小于10 μ m,可以增加其溶出。
[0009] 本發明的目的可以通過以下技術方案實現。
[0010] 本發明的頭孢地尼顆粒劑采用的是采用擠出滾圓技術或離心造粒技術，是由活性 成分頭孢地尼、填充劑、粘合劑、崩解劑、矯味劑、芳香劑、助流劑組成，其中將活性成分微粉 化，使得粒徑小于10 μ m。其中微粉化的方法選自膠體磨、氣流粉碎機、球磨機、超臨界流體 (supercritical fluid, SCF)技術中一種或幾種，優選超臨界流體技術。其微粉化方法條 件溫和，適用于制備具熱敏性、易降解的超細藥物顆粒，且無溶劑殘余，有利于藥物后續處 理及環境保護。
[0011] 本發明的頭孢地尼顆粒劑中的稀釋劑選自乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、木糖醇、葡 糖糖、果糖中的一種或幾種。
[0012] 本發明的頭孢地尼顆粒劑中的粘合劑選自黃原膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、聚乙烯吡 咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、明膠、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素中的一種或幾種。
[0013] 本發明的頭孢地尼顆粒劑中的崩解劑選自低取代的羥丙甲基纖維素、交聯羧甲基 纖維素鈉、交聯聚維酮和羧甲基淀粉鈉的一種或幾種，或使用泡騰崩解劑；泡騰崩解劑選自 碳酸氫鈉與枸櫞酸、碳酸氫鈉與酒石酸、碳酸氫鈉與檸檬酸以及碳酸氫鈉與富馬酸中的一 種或幾種。
[0014] 本發明的頭孢地尼顆粒劑中的矯味劑選自甜味劑、芳香劑、膠漿劑中的一種或幾 種，其中甜味劑選自阿斯帕特、甜菊糖苷、糖精、糖精鈉中一種或幾種；芳香劑選自甜橙香 精、檸檬香精、橘子香精、薄荷香精、奇異果香精、辛香料、留蘭香中一種或幾種；膠漿劑選自 淀粉、阿拉伯膠、西黃耆膠、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉中的一種或兩種。
[0015] 本發明的頭孢地尼顆粒劑中的助流劑選自微粉硅膠、氣相二氧化硅、硬脂酸鎂、滑 石粉、聚乙二醇中的一種或幾種。
[0016] 本發明的頭孢地尼顆粒劑的制備，采用擠出滾圓技術，由以下步驟組成： 步驟1 :預處理 將輔料均粉碎過1〇〇篩，備用；將活性成分進行微粉化，使得粒徑小于10 μ m，備用； 步驟2 :混和粉末的制備 將活性成分、稀釋劑、崩解劑、矯味劑采用等量遞加的方式，100目篩混合均勻，得混和 粉末； 步驟3 :軟材的制備 將步驟2制得的混合粉末用適量粘合劑制軟材； 步驟4:顆粒的制備 取步驟3制得的軟材，采用擠出滾圓技術，制得40目的顆粒； 步驟5:顆粒的烘干 取步驟4制得的顆粒，在35°C -40°C條件下烘干3-5h，制得干顆粒，使其水分低于3% ; 步驟6 :顆粒的包衣 取步驟5制得的干顆粒，進行有色薄膜包衣； 步驟7 :顆粒的包衣 取步驟6制得的有色顆粒，分包裝于一字帶中。
[0017] 本發明的頭孢地尼顆粒劑的制備，采用離心造粒技術，離心造粒法是一種參數調 節靈活性大，可實現制粒、加藥、包衣一體化，由以下步驟組成： 步驟1 :預處理 將輔料均粉碎過1〇〇篩，備用；將活性成分進行微粉化，使得粒徑小于10 μ m，備用； 步驟2 :混和粉末的制備 將活性成分、稀釋劑、崩解劑、矯味劑采用等量遞加的方式，100目篩混合均勻，得混和 粉末； 步驟3:顆粒的制備 將步驟2制得的混合粉末采用的是離心造粒技術，制備40目左右的顆粒； 步驟4:顆粒的包衣 取步驟4制得的微丸，進行有色薄膜包衣， 步驟5 :顆粒的包裝 取步驟4制得的有色顆粒，分包裝于一字帶中。
[0018] 四、說明書附圖 圖1頭孢地尼的結構式； 圖2實施例1-實施例5溶出度研究； 圖3實施例1-實施例5穩定性研究； 五、【具體實施方式】。
[0019] 實施例1 : 頭孢地尼 l〇〇g 乳糖 600g 鹿糖 600g 低取代羥丙纖維素 250g 橘子香精 l〇g 糖精鈉 log 微粉娃膠 5g 羥丙基纖維素 Q. S. 滑石粉 Q. S. 制成1000片 制備方法： 將輔料均粉碎過1〇〇篩，備用；將活性成分進行微粉化，使得粒徑小于10 μ m，備用。將 活性成分頭孢地尼和處方量的乳糖、蔗糖、低取代羥丙基纖維素、橘子香精、糖精鈉、微粉硅 膠采用等量遞加的方式，100目篩混合均勻，得混和粉末，羥丙基纖維素70%醇溶液制軟材， 采用擠出滾圓技術制備顆粒，選擇顆粒的目數約為40目，對顆粒進行有色薄膜包衣，分包 裝于一字帶中，即得。
[0020] 實施例2 : 頭孢地尼 l〇〇g 乳糖 600g 鹿糖 600g 低取代羥丙纖維素 250g 橘子香精 l〇g 糖精鈉 log 微粉娃膠 5g 羥丙基纖維素 Q. S. 滑石粉 Q. S. 制成1000片 制備方法： 將輔料均粉碎過1〇〇篩，備用；將活性成分進行微粉化，使得粒徑小于10 μ m，備用。將 活性成分頭孢地尼和處方量的乳糖、蔗糖、低取代羥丙基纖維素、橘子香精、糖精鈉、微粉硅 膠采用等量遞加的方式，100目篩混合均勻，得混和粉末，采用離心造粒制備顆粒，選擇顆粒 的目數約為40目，對顆粒進行有色薄膜包衣，分包裝于一字帶中，即得。
[0021] 實施例3: 頭孢地尼 l〇〇g 乳糖 1200g 交聯羧甲基纖維素鈉 150g 酒石酸 50g 碳酸氫鈉 50g 櫻桃香精 l〇g 糖精鈉 l〇g 微粉娃膠 5g 羥丙基纖維素 Q. S. 滑石粉 Q. S. 制成1000片 制備方法： 將輔料均粉碎過1〇〇篩，備用；將活性成分進行微粉化，使得粒徑小于10 μ m，備用。將 活性成分頭孢地尼和處方量的乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉、酒石酸、碳酸氫鈉、櫻桃香精、糖 精鈉、微粉硅膠采用等量遞加的方式，100目篩混合均勻，得混和粉末，羥丙基纖維素70%醇 溶液制軟材，采用擠出滾圓技術制備顆粒，選擇顆粒的目數約為40目，對顆粒進行有色薄 膜包衣，分包裝于一字帶中，即得。
[0022] 實施例4 : 頭孢地尼 l〇〇g 鹿糖 1200g 交聚維酮 200g 枸櫞酸 50g 碳酸氫鈉 50g 橘子香精 l〇g 糖精鈉 log 微粉娃膠 5g 聚乙烯吡咯烷酮 Q. S. 滑石粉 Q. S. 制成1000片 制備方法： 將輔料均粉碎過1〇〇篩，備用；將活性成分進行微粉化，使得粒徑小于10 μ m，備用。將 活性成分頭孢地尼和處方量的蔗糖、交聚維酮、枸櫞酸、碳酸氫鈉、橘子香精、糖精鈉、微粉 硅膠采用等量遞加的方式，100目篩混合均勻，得混和粉末，聚乙烯吡咯烷酮70%醇溶液制 軟材，采用擠出滾圓技術制備顆粒，選擇顆粒的目數約為40目，對顆粒進行有色薄膜包衣， 分包裝于一字帶中，即得。
[0023] 實施例5 : 頭孢地尼 l〇〇g 乳糖 600g 鹿糖 400g 山梨醇 200g 交聯羧甲基纖維素鈉 200g 檸檬香精 l〇g 糖精鈉 l〇g 微粉娃膠 5g 聚乙烯吡咯烷酮 Q. S. 滑石粉 Q. S. 制成1000片 制備方法： 將輔料均粉碎過1〇〇篩，備用；將活性成分進行微粉化，使得粒徑小于10 μ m，備用。將 活性成分頭孢地尼和處方量的乳糖、蔗糖、山梨醇、交聯羧甲基纖維素鈉、檸檬香精、糖精 鈉、微粉硅膠采用等量遞加的方式，100目篩混合均勻，得混和粉末，采用離心造粒技術制備 顆粒，選擇顆粒的目數約為40目，對顆粒進行有色薄膜包衣，分包裝于一字帶中，即得。
[0024] 實施例6 : 取實施例1-實施例5各6袋，考察其在pHl. 0鹽酸溶液、pH4. 5醋酸緩沖液、pH6. 8磷 酸緩沖液和水中的溶出行為，作施例1-實施例5各個時間點的累計溶出百分比的平均值 (%)對時間（min)的曲線，結果見附圖2 ; 結果表明，本發明制備的頭孢地尼顆粒在四種介質中的溶出行為近似，30min溶出均大 于 80%。
[0025] 實施例7 取實施例1-實施例5的上市包裝，于溫度40°C、相對濕度75%條件下放置6個月，分別 于0、1、2、3及6月取樣檢測，考察性狀、有關物質和含量，分析結果見附圖3 ; 說明本品經40°C，RH75%加速試驗6個月，其性狀、有關物質和含量均無顯著變化，說明 本品在本試驗條件下(上市包裝）產品質量穩定。
【權利要求】
1. 一種頭孢地尼顆粒劑的制備，其特征在于該顆粒劑采用的是采用擠出滾圓技術或 離心造粒技術，是由活性成分頭孢地尼、填充劑、粘合劑、崩解劑、矯味劑、芳香劑、助流劑組 成，其中將活性成分微粉化，使得粒徑小于10 μ m。
2. 根據權利要求1所述的頭孢地尼顆粒劑的制備，其特征在于活性成分的微粉化的方 法選自膠體磨、氣流粉碎機、球磨機、超臨界流體（supercritical fluid, SCF)技術中一種 或幾種，優選超臨界流體技術。
3. 根據權利要求1所述的頭孢地尼顆粒劑的制備，其特征在于稀釋劑選乳糖、甘露醇、 蔗糖、山梨醇、木糖醇、葡糖糖、果糖中的一種或幾種。
4. 根據權利要求1所述的頭孢地尼顆粒劑的制備，其特征在于粘合劑選自黃原膠、阿 拉伯膠、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、明膠、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維 素中的一種或幾種。
5. 根據權利要求1所述的頭孢地尼顆粒劑的制備，其特征在于崩解劑選自低取代的羥 丙甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮和羧甲基淀粉鈉的一種或幾種，或使用泡 騰崩解劑；泡騰崩解劑選自碳酸氫鈉與枸櫞酸、碳酸氫鈉與酒石酸、碳酸氫鈉與檸檬酸以及 碳酸氫鈉與富馬酸中的一種或幾種。
6. 根據權利要求1所述的頭孢地尼顆粒劑的制備，其特征在于矯味劑選自甜味劑、芳 香劑、膠漿劑中的一種或幾種，其中甜味劑選自阿斯帕特、甜菊糖苷、糖精、糖精鈉中一種或 幾種；芳香劑選自甜橙香精、檸檬香精、橘子香精、薄荷香精、奇異果香精、辛香料、留蘭香中 一種或幾種；膠漿劑選自淀粉、阿拉伯膠、西黃耆膠、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉中的一種或 兩種。
7. 根據權利要求1所述的頭孢地尼顆粒劑的制備，其特征在于助流劑選自微粉硅膠、 氣相二氧化硅、硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇中的一種或幾種。
8. 根據權利要求1所述的頭孢地尼顆粒劑的制備，其特征在于顆粒制備采用的是擠出 滾圓技術，由以下步驟組成： 步驟1 :預處理 將輔料均粉碎過1〇〇篩，備用；將活性成分進行微粉化，使得粒徑小于10 μ m，備用； 步驟2 :混和粉末的制備 將活性成分、稀釋劑、崩解劑、矯味劑采用等量遞加的方式，100目篩混合均勻，得混和 粉末； 步驟3 :軟材的制備 將步驟2制得的混合粉末用適量粘合劑制軟材； 步驟4:顆粒的制備 取步驟3制得的軟材，采用擠出滾圓技術，制得40目的顆粒； 步驟5:顆粒的烘干 取步驟4制得的顆粒，在35°C -40°C條件下烘干3-5h，制得干顆粒，使其水分低于3% ; 步驟6 :顆粒的包衣 取步驟5制得的干顆粒，進行有色薄膜包衣； 步驟7 :顆粒的包衣 取步驟6制得的有色顆粒，分包裝于一字帶中。
9.根據權利要求1所述的頭孢地尼顆粒劑的制備，其特征在于顆粒制備采用的是離心 造粒技術，離心造粒法是一種參數調節靈活性大，可實現制粒、加藥、包衣一體化，由以下步 驟組成： 步驟1 :預處理 將輔料均粉碎過1〇〇篩，備用；將活性成分進行微粉化，使得粒徑小于10 μ m，備用； 步驟2 :混和粉末的制備 將活性成分、稀釋劑、崩解劑、矯味劑采用等量遞加的方式，100目篩混合均勻，得混和 粉末； 步驟3:顆粒的制備 將步驟2制得的混合粉末采用的是離心造粒技術，制備40目左右的顆粒； 步驟4:顆粒的包衣 取步驟4制得的微丸，進行有色薄膜包衣， 步驟5 :顆粒的包裝 取步驟4制得的有色顆粒，分包裝于一字帶中。
【文檔編號】A61K9/16GK104116713SQ201310143706
【公開日】2014年10月29日 申請日期:2013年4月24日 優先權日:2013年4月24日
【發明者】靳靜, 楊鵬輝, 王兵成 申請人:南京億華藥業有限公司