專利名稱：離子結(jié)合聚合物及其用途的制作方法
離子結(jié)合聚合物及其用途本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2005年03月30日和發(fā)明名稱為“離子結(jié)合聚合物及其用途”的200580010526.7號(hào)發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。相互參考咨料本申請(qǐng)是下列申請(qǐng)的延續(xù)部分:美國(guó)申請(qǐng)系列號(hào)碼10/965，274，申請(qǐng)日期為2004年10月13日。后者是下列申請(qǐng)的部分繼續(xù):美國(guó)申請(qǐng)系列號(hào)碼10/814，527，申請(qǐng)日期2004年3月30日，美國(guó)申請(qǐng)系列號(hào)碼10/814，749，申請(qǐng)日期2004年3月30日，和美國(guó)申請(qǐng)系列號(hào)碼10/813,872，申請(qǐng)日期2004年3月30日。這些申請(qǐng)均以整體引入作為本申請(qǐng)的參考資料。
背景技術(shù)：
鉀(K+)是細(xì)胞內(nèi)最豐富的陽(yáng)離子，在人體內(nèi)的含量約為35_40mEq/kg。參見Agarwal, R, et al.(1994)Gastroentero1gy107:548-571 ；Mandal, AK(1997)Med ClinNorth Am81:611_639。其中只有1.5_2.5%是在細(xì)胞外的。鉀是通過(guò)食物，主要是蔬菜、水果、肉以及奶制品獲得的。一些食物含有特別豐富的鉀，例如，薯類、豆類、香蕉類、牛肉和火雞等。參見 Hunt，CD and Meacham, SL(2001) J AmDiet AssoclOl:1058-1060 ；Hazell,T (1985) World Rev Nutr Diet46:1-123。在美國(guó)，鉀每天的攝入約為80mEq。該攝入的80%是從通過(guò)腸胃道吸收，并排入尿中，剩余部分通過(guò)汗和糞便排出。因此鉀的體內(nèi)平衡主要是通過(guò)腎排泄的調(diào)節(jié)而得到維持。如果K+的腎排泄減弱時(shí)，血清K+水平就將上升。血清鉀高于約5.0mEq/L便是高鉀血癥的一種癥狀。輕度的高鉀血癥可定義為血清鉀約5.0-6mEq/L，這通常不會(huì)威脅到生命；但中度至嚴(yán)重的高鉀血癥(血清鉀大于約6.1mEq/L)就會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重后果。其中心率失調(diào)和ECG波形變形是高鉀血癥的特征。參見Schwartz，MW(1987)Am J Nurs87:1292-1299。當(dāng)血清鉀水平上升至約9mEq/L以上時(shí)，可能`出現(xiàn)房室分離、心室性心動(dòng)過(guò)速或心室纖維性顫動(dòng)等癥狀。高鉀血癥在普通健康的人群中是很少見的。但在一些人群中卻顯示出較高的高鉀血癥發(fā)病率。在住院的病人中，高鉀血癥的發(fā)病率約占1-10%，這取決于高鉀血癥的定義。重病人，早產(chǎn)兒或老年人都是易發(fā)人群。腎功能降低、生殖泌尿病、癌癥、嚴(yán)重的糖尿病以及混雜給藥等都能增加病人得高鉀血癥的危險(xiǎn)。現(xiàn)今對(duì)于高鉀血癥的治療方案大部分是僅限于住院治療。離子交換樹脂，如Kayexalate，由于必須采用大劑量，難以獲得病人的配合，因此不適用于門診患者或者長(zhǎng)期治療。這種治療對(duì)腸胃(GI)具有嚴(yán)重的副反應(yīng)和并可導(dǎo)入過(guò)量的鈉(潛在地導(dǎo)致高鈉血癥和相關(guān)的液體保留以及高血壓)。利尿劑能使病人經(jīng)過(guò)腎臟排除鈉和鉀，但由于原有的腎病以及相關(guān)的抗利尿性致使利尿劑的功效常常受到限止。另外利尿劑對(duì)于那些不希望有血壓下降和體積減少的病人也是禁忌的。例如，CHF病人除了有低血壓之外，經(jīng)常需要聯(lián)合用藥，使用ACE抑制劑和可能誘發(fā)高鉀血癥的非鉀利尿劑，像安體舒通等。總之，最理想的是使用具有較高結(jié)合能的材料治療高鉀血癥。這種材料應(yīng)在生理pH范圍內(nèi)對(duì)鉀具有較高的結(jié)合能，而且又是不可降解不會(huì)被吸收的和具有較小的毒性。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了從腸胃道除去鉀離子的組合物和方法。在某一實(shí)施方案中，對(duì)動(dòng)物受試者，例如人，施用有效數(shù)量的鉀結(jié)合聚合物。該聚合物能結(jié)合和除去平均為約每克1.5毫摩爾或更多的鉀。在另一實(shí)施方案中，當(dāng)pH值大于5.5時(shí)該聚合物在體外對(duì)鉀的結(jié)合能平均大于每克5毫摩爾。在另一實(shí)施方案中，鉀結(jié)合聚合物帶有一個(gè)外殼，該外殼通過(guò)物理作用和/或化學(xué)作用而附著到該鉀結(jié)合聚合物上。優(yōu)選該鉀結(jié)合聚合物是聚氟丙烯酸聚合物、聚二氟馬來(lái)酸聚合物、聚磺酸或其組合。在另外的實(shí)施方案中，該鉀結(jié)合聚合物含有交聯(lián)2-氟丙烯酸，而交聯(lián)劑是二乙烯苯、乙烯雙丙烯酰胺、N，N’ -雙(乙烯磺酰乙酰)乙二胺、I，3-雙(乙烯砜)2-丙醇、乙烯砜、N，N’ -亞甲雙丙烯酰胺、聚乙烯醚、聚烯丙醚或其組合。最優(yōu)選該外殼是由共聚物所組成，而該共聚物是由乙烯胺、哌嗪、丙烯亞胺、烯丙胺、甲代烯丙胺、乙烯吡啶、烷基氨烷基(甲基)丙烯酸酯、烷基氨烷基(甲基)丙烯酰胺、氨甲基苯乙烯、脫乙酰殼多糖、脂肪胺或芳香胺與環(huán)氧氯丙烷、烷基鹵以及環(huán)氧化合物之類的親電試劑所構(gòu)成的加合物，其中的胺可以是一種季銨?？赡艿脑?，該外殼可用環(huán)氧化合物、鹵化物、酯、異氰酸酯、以及酸酐進(jìn)行交聯(lián)。例如環(huán)氧氯丙烷、烷基二異氰酸酯、烷基二鹵化物或雙酯之類。在某一優(yōu)選的實(shí)施方案中，該鉀結(jié)合聚合物是用二乙烯苯交聯(lián)的α-氟丙烯酸酯聚合物。一個(gè)優(yōu)選的芯-殼組合物含有一個(gè)由用二乙烯苯交聯(lián)的聚苯乙烯磺酸或α-氟丙烯酸聚合物所組成的芯和一個(gè)由Eudragit RL100和Eudragit RS100以及其組合、節(jié)基化聚乙烯亞胺或N-十二燒基聚乙烯亞胺所組成的外殼。優(yōu)選該芯-殼組合物通過(guò)Wurster流化床涂覆過(guò)程或可控涂覆沉淀過(guò)程制取。適宜的可控涂覆沉淀過(guò)程包括溶劑凝聚過(guò)程、pH觸動(dòng)沉淀過(guò)程和溫度觸動(dòng)沉淀過(guò)程。此處所描述的組合物適用于高鉀血癥的治療和/或預(yù)防。在某一實(shí)施方案中，該鉀結(jié)合聚合物要與某些 能保留鉀的藥物同時(shí)使用，包括非鉀利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEIs)、血管緊張素受體阻斷劑(ARBs)、非留族消炎藥物、肝素或三甲氧芐二氨嘧啶。本發(fā)明的一種從動(dòng)物體內(nèi)除去鉀的方法包括給該動(dòng)物施用鉀結(jié)合聚合物，而該鉀結(jié)合聚合物含有用二乙烯苯交聯(lián)的聚苯乙烯磺酸或α-氟丙烯酸聚合物。在另一實(shí)施方案中，使用芯-殼組合物從病人體內(nèi)除去鉀，該芯-殼組合物含有一個(gè)由用二乙烯苯交聯(lián)的聚苯乙烯磺酸或ct -氟丙烯酸聚合物所組成的芯和一個(gè)由Eudragit RL100或EudragitRSlOO以及其組合、芐基化聚乙烯亞胺或N-十二烷基聚乙烯亞胺所組成的外殼。具體地，本發(fā)明涉及以下各項(xiàng):1.一種從受試動(dòng)物體內(nèi)除去鉀的方法，其中包括給需要的受試動(dòng)物施用有效量的鉀結(jié)合聚合物，該聚合物能從受試動(dòng)物的腸胃道結(jié)合和除去平均約每克所述聚合物1.5毫摩爾的鉀。2.一種從受試動(dòng)物體內(nèi)除去鉀的方法，其中包括給需要的受試動(dòng)物施用有效量的鉀結(jié)合聚合物，在pH值大于5.5時(shí)所述聚合物在體外對(duì)鉀的結(jié)合能大于每克所述聚合物5
毫摩爾。
3.一種從受試動(dòng)物體內(nèi)除去鉀的方法，其中包括給需要的受試動(dòng)物施用有效量的鉀結(jié)合聚合物，所述聚合物在體內(nèi)對(duì)鉀的平均結(jié)合能至少為約每克所述聚合物1.5毫摩爾。4.一種從受試動(dòng)物體內(nèi)除去鉀的方法，其中包括給需要的受試動(dòng)物施用有效量的芯-殼組合物，所述組合物含有鉀結(jié)合聚合物和外殼，所述外殼能通過(guò)物理作用和/或化學(xué)作用而附著到所述鉀結(jié)合聚合物上。5.第1、2、3或4項(xiàng)所述的方法，其中所述鉀結(jié)合聚合物是以Ca2+型、H+型、NH4+型、Na+型或其組合型存在。6.第1、2、3或4項(xiàng)所述的方法，其中所述鉀結(jié)合聚合物含有非金屬的且?guī)д姾傻姆措x子。7.第6項(xiàng)所述的方法，其中所述非金屬的且?guī)д姾傻姆措x子選自烷基銨、羥烷基銨、膽堿、?；撬?、肉堿、胍、肌酸、腺嘌呤和氨基酸或其衍生物中的至少一種。8.第1、2、3或4項(xiàng)所述的方法，其中該鉀結(jié)合聚合物含有至少一種選自交聯(lián)或無(wú)交聯(lián)羧酸聚合物、交聯(lián)或無(wú)交聯(lián)磺酸聚合物、交聯(lián)或無(wú)交聯(lián)氨基磺酸聚合物、交聯(lián)或無(wú)交聯(lián)膦酸聚合物以及其相應(yīng)的酸酐聚合物中的聚合物。9.第4項(xiàng)所述的方法，其中該鉀結(jié)合聚合物是聚苯乙烯磺酸。10.第8項(xiàng)所述的方法，其中該鉀結(jié)合聚合物含有與所述聚合物的酸基團(tuán)相連接的pKa降低基團(tuán)。11.第10項(xiàng)所述的方法，其中所述pKa降低基團(tuán)是吸電子基團(tuán)。12.第11項(xiàng)所述的方法，其中所述吸電子基團(tuán)是鹵離子或OR基團(tuán)，其中的R是H
或燒基。13.第12項(xiàng)所述的方法，其中該鹵離子是氟離子、氯離子或溴離子。14.第8項(xiàng)所述的方法，其中該鉀結(jié)合聚合物包含聚氟丙烯酸聚合物、聚二氟馬來(lái)酸聚合物或其組合。15.第14項(xiàng)所述的方法，其中該鉀結(jié)合聚合物含有交聯(lián)2-氟丙烯酸，而交聯(lián)劑可以是二乙烯苯、乙烯雙丙烯酰胺、N，N’ -雙(乙烯磺酰乙酰)乙二胺、1，3_雙(乙烯磺酰基)2-丙醇、乙烯砜、N, N’ -亞甲雙丙烯酰胺或其組合。16.第15項(xiàng)所述的方法，其中該鉀結(jié)合聚合物含有交聯(lián)2-氟丙烯酸聚合物或共聚物，所述聚合物或共聚物通過(guò)2-氟丙烯酸的烷基酯與二乙烯苯的聚合反應(yīng)以及隨后的酯水解反應(yīng)制備。17.第1、2、3或4項(xiàng)所述的方法，其中所述鉀結(jié)合聚合物是選自交聯(lián)或無(wú)交聯(lián)
2-氟丙烯酸聚合物、交聯(lián)或無(wú)交聯(lián)乙烯磺酸聚合物以及交聯(lián)或無(wú)交聯(lián)乙烯膦酸聚合物中的至少一種。18.第4項(xiàng)所述的方法，其中所述鉀結(jié)合聚合物含有選自交聯(lián)或無(wú)交聯(lián)羧酸、膦酸或磺酸聚合物或其組合中的至少一種聚合物，所述外殼含有帶正電荷且對(duì)多價(jià)陽(yáng)離子呈低可滲透性的聚合物。 19.第4項(xiàng)所述的方法，其中所述鉀結(jié)合聚合物含有交聯(lián)或無(wú)交聯(lián)2-氟丙烯酸與丙烯酸的共聚物，所述外殼含有帶正電荷且對(duì)多價(jià)陽(yáng)離子呈低可滲透性的聚合物。20.第18項(xiàng)所述的方法，其中所述外殼含有共聚物，所述共聚物的至少一種重復(fù)單元選自乙烯胺、哌嗪、丙烯亞胺、烯丙胺、甲代烯丙胺、乙烯吡啶、烷基氨烷基(甲基)丙烯酸酯、烷基氨烷基(甲基)丙烯酰胺、氨甲基苯乙烯、脫乙酰殼多糖、以及脂肪胺或芳香胺同至少一種親電試劑的加合物，且至少一種親電試劑選自環(huán)氧氯丙烷、烷基鹵以及環(huán)氧化合物，其中的胺可以是任選的季銨型。21.第4項(xiàng)所述的方法，其中所述外殼具有腸溶包衣，而該腸溶包衣可在結(jié)腸內(nèi)分解。22.第21項(xiàng)所述的方法，其中所述外殼更進(jìn)一步含有一層非腸溶包衣。23.第4項(xiàng)所述的方法，其中所述外殼能抑制多價(jià)陽(yáng)離子與所述鉀結(jié)合聚合物的
彡口口 24.第4項(xiàng)所述的方法，其中所述外殼是通過(guò)流化床涂覆過(guò)程涂覆到所述鉀結(jié)合聚合物上的。25.第4項(xiàng)所述的方法，其中所述外殼是帶正電荷的。26.第4項(xiàng)所述的方法，其中所述外殼能提高所述鉀結(jié)合聚合物的口服可口性。27.第4項(xiàng)所述的方法，其中所述外殼含有聚乙烯亞胺聚合物。28.第4項(xiàng)所述的方法，其中所述外殼能抑制競(jìng)爭(zhēng)離子與所述鉀結(jié)合聚合物的結(jié)合。29.第1、2、3或4項(xiàng)所述的方法，其中所述鉀結(jié)合聚合物相對(duì)競(jìng)爭(zhēng)離子而言能優(yōu)先地與鉀離子結(jié)合，所述競(jìng)爭(zhēng)離子是鈉離子、鈣離子、鎂離子或其組合。30.第1、2、3或4項(xiàng)所述的方法，其中所述受試動(dòng)物患有高鉀血癥。31.第1、2、3或4項(xiàng)所述的方法，其中所述鉀結(jié)合聚合物是與促進(jìn)鉀保留的藥物同時(shí)給藥的。32.第1、2、3或4項(xiàng)所述的方法，其中所述組合物是與ACE抑制劑、ARB、非鉀利尿劑或其任何組合同時(shí)給藥的。33.第1、2、3或4項(xiàng)所述的方法，其中所述鉀結(jié)合聚合物和至少一種藥物可接受賦形劑組合而形成藥物制劑。34.第33項(xiàng)所述的方法，其中所述藥物制劑是口服劑型或直腸劑型。35.第34項(xiàng)所述的方法，其中所述口服劑型是液態(tài)劑型或口嚼片劑型。36.一種含有鉀結(jié)合聚合物和藥物可接受賦形劑的藥物制劑，其中所述鉀結(jié)合聚合物含有帶有PKa降低基團(tuán)的交聯(lián)羧酸聚合物或其酸酐。37.第36項(xiàng)所述的藥物制劑，其中所述鉀結(jié)合聚合物含有交聯(lián)聚氟丙烯酸聚合物、交聯(lián)聚二氟馬來(lái)酸聚合物或其組合。38.第37項(xiàng)所述的藥物制劑，其中所述鉀結(jié)合聚合物含有用二乙烯苯、乙烯雙丙烯酰胺或其組合交聯(lián)的2-氟丙烯酸。39.一種含有鉀結(jié)合聚合物和藥物可接受賦形劑的藥物制劑，其中所述鉀結(jié)合聚合物含有交聯(lián)或無(wú)交聯(lián)α -氟丙烯酸聚合物、交聯(lián)或無(wú)交聯(lián)乙烯磺酸聚合物、交聯(lián)或無(wú)交聯(lián)乙烯膦酸聚合物或其組合。40.一種用于治療疾病的方法，其中包括給需要的受試動(dòng)物施用有效量的第36項(xiàng)所述的藥物組合物。41.一種用于測(cè)定第4項(xiàng)所述的外殼對(duì)離子的可滲透性的方法，其中包括:
(a)將復(fù)合膜附著于裝有給體溶液的管子，所述復(fù)合膜包括所述外殼和纖維素膜，所述給體溶液含有所述離子；(b)將所述管浸入受體溶液內(nèi)，所述受體溶液含有所述離子；(c)從所述受體溶液取樣，并進(jìn)行對(duì)所述離子的分析；(d)測(cè)定所述受體溶液內(nèi)所述離子的濃度變化，所述濃度變化即表示所述聚合物膜對(duì)所述離子的所述可滲透性。42.第1、2、3或4項(xiàng)所述的方法，其中低于1%的該鉀結(jié)合聚合物可在腸胃道內(nèi)被吸收。43.一種含有鉀結(jié)合聚合物和藥物可接受賦形劑的藥物組合物，其中所述鉀結(jié)合聚合物含有用二乙烯苯交聯(lián)的α-氟丙烯酸聚合物。44.一種用于治療疾病的方法，其中包括向需要的受試動(dòng)物施用有效量的第43項(xiàng)所述的藥物組合物。45.一種含有芯和外殼的芯-殼組合物，其中所述芯包括鉀結(jié)合聚合物，所述鉀結(jié)合聚合物選自用二乙烯苯交聯(lián)的聚苯乙烯磺酸或α-氟丙烯酸聚合物，而所述外殼含有Eudragit RL100、Eudragit RS100、其組合、節(jié)基化聚乙烯亞胺或N-十二燒基聚乙烯亞胺。46.第45項(xiàng)所述的組合物，其中所述外殼包括Eudragit RL100和Eudragit RS100的混合物，混合的比例為約50%:約50%。47.第45項(xiàng)所述的組合物，其中所述外殼含有芐基化聚乙烯亞胺，其芐基化程度以氮的摩爾含量計(jì)為約20%至約99%。48.第45項(xiàng)所述的組合物，其中所述外殼含有N-十二烷基聚乙烯亞胺，其十二烷基化程度以氮的摩爾含量計(jì)為約20%至約99%。49.第45項(xiàng)所述的組合物,其中所述芯_殼組合物可通過(guò)Wurster流化床涂覆工藝或可控涂覆沉淀工藝合成。50.第49項(xiàng)所述的組合物，其中所述可控涂覆沉淀工藝是溶劑凝聚工藝、pH引發(fā)沉淀工藝或溫度引發(fā)沉淀工藝。51.一種用于治療疾病的方法，其中包括向需要的受試動(dòng)物施用有效量的第45項(xiàng)所述的芯-殼組合物。52.一 種從受試動(dòng)物體內(nèi)除去鉀的方法，其中包括向需要的所述受試動(dòng)物施用有效量的藥物組合物，所述藥物組合物含有鉀結(jié)合聚合物和藥物可接受賦形劑，其中所述鉀結(jié)合聚合物含有用二乙烯苯交聯(lián)的α-氟丙烯酸酯聚合物。53.一種從受試動(dòng)物體內(nèi)除去鉀的方法，其中包括向需要的所述受試動(dòng)物施用有效量的芯-殼組合物，所述芯-殼組合物含有芯和外殼，所述芯包括鉀結(jié)合聚合物，鉀結(jié)合聚合物選自用二乙烯苯交聯(lián)的聚苯乙烯磺酸或α-氟丙烯酸聚合物，所述外殼含有Eudragit RL100、Eudragit RS100、以及其組合或節(jié)基化聚乙烯亞胺。54.第52或53項(xiàng)所述的方法，其中所述受試動(dòng)物患有高鉀血癥。55.第52或53項(xiàng)所述的方法，其中所述組合物是與促進(jìn)鉀保留的藥物同時(shí)施用的。56.第52或53項(xiàng)所述的方法，其中所述組合物與ACE抑制劑、ARB、非鉀利尿劑或
其任意組合同時(shí)給藥。
57.一種合成α-氟丙烯酸聚合物的方法，所述方法包括，在低水溶性自由基引發(fā)劑和水溶性鹽存在下，α -氟丙烯酸酯單體進(jìn)行懸浮聚合。58.第57項(xiàng)所述的方法，其中所述低水溶性自由基引發(fā)劑是月桂基過(guò)氧化物，所述水溶性鹽是氯化鈉。
圖1顯示在模擬食物中的起始陽(yáng)離子濃度。圖2顯示在模擬食物中用樹脂結(jié)合陽(yáng)離子。圖3顯示在二名受試者的糞便中陽(yáng)離子的原始濃度。圖4顯示在人類糞便萃取物中陽(yáng)離子與陽(yáng)離子交換樹脂的結(jié)合。圖5顯示用于測(cè)定離子可滲透性的膜的制備。圖6顯示各種涂覆有聚乙烯亞胺的顆粒與各種陽(yáng)離子結(jié)合的數(shù)據(jù)。圖7顯示Eudragit RL100外殼對(duì)鎂和鉀結(jié)合的影響。圖8顯示鎂與涂覆有節(jié)化聚乙烯亞胺的Dowex(K)顆粒的結(jié)合。圖9顯示在代表胃內(nèi)酸性條件下涂覆有Ben (84) -PEI的Dowex (K)顆粒的穩(wěn)定性。圖10顯示鉀和鎂同涂覆有節(jié)化聚乙烯亞胺的Dowex顆粒的結(jié)合。圖11顯示鎂與具有芐化聚乙烯亞胺外殼的氟代丙烯酸顆粒的結(jié)合。圖12顯示用于測(cè)定膜可滲透性的裝置。圖13顯示芐化聚乙烯亞胺膜的可滲透性。圖14顯不含有Eudragit RL100和Eudragit RS100混合物的膜的可滲透性和透過(guò)選擇性。圖15顯示膽汁酸對(duì)涂覆有聚乙烯亞胺Dowex(Li)顆粒的鉀結(jié)合能的影響。圖16顯示pH值對(duì)α -氟丙烯酸酯-丙烯酸共聚物的影響。圖17顯示服用氟丙烯酸聚合物和Kayexalate后在大鼠排泄物中陽(yáng)離子的水平。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供了用于治療動(dòng)物的方法、組合物和藥盒。這里使用的“受試動(dòng)物受試”和“動(dòng)物”包括人類和其它哺乳類動(dòng)物。本發(fā)明特別提供了用于除去鉀離子的聚合物組合物。優(yōu)選該組合物可用于從動(dòng)物腸胃道除去鉀離子。本發(fā)明的一部分是一種使用鉀結(jié)合聚合物組合物以除去鉀的方法。在某一實(shí)施方案中，該鉀結(jié)合聚合物組合物具有高的鉀結(jié)合能和/或選擇性，并能在腸胃道中不會(huì)結(jié)合的鉀釋放出去。優(yōu)選該鉀結(jié)合聚合物組合物在直腸中不會(huì)將結(jié)合的鉀釋放出去。本發(fā)明的聚合物組合物對(duì)鉀離子具有選擇性結(jié)合。優(yōu)選本發(fā)明的聚合物組合物對(duì)鉀具有高結(jié)合能和/或選擇性。這里的“高結(jié)合能”是指每克聚合物在體內(nèi)能平均結(jié)合約1.5毫摩爾或更多的鉀，而這里的體內(nèi)鉀結(jié)合能通常是在人體內(nèi)測(cè)定的。測(cè)定體內(nèi)鉀結(jié)合能的技術(shù)是已知的。例如，讓病人服用一種鉀結(jié)合聚合物后，病人糞便里鉀的含量可用來(lái)計(jì)算體內(nèi)鉀結(jié)合能。人體內(nèi)平均鉀結(jié)合能最好是通過(guò)對(duì)一組正常受試者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)和 計(jì)算得到。該組受試者為約5名，更優(yōu)選為約10名，更優(yōu)選為約25名，最優(yōu)選為約50名。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明聚合物的人體內(nèi)平均鉀結(jié)合能是等于或大于每克1.5毫摩爾。優(yōu)選等于或大于每克2毫摩爾，更優(yōu)選等于或大于每克3毫摩爾，更優(yōu)選等于或大于每克4毫摩爾,最優(yōu)選等于或大于每克6毫摩爾。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，人體內(nèi)平均鉀結(jié)合能是介于約每克2毫摩爾至約每克6毫摩爾之間。本發(fā)明聚合物的鉀結(jié)合能也可在體外測(cè)定。優(yōu)選體外測(cè)定本發(fā)明聚合物的鉀結(jié)合能是在模擬腸胃道，特別是結(jié)腸的生理?xiàng)l件下進(jìn)行的。在某些實(shí)施方案中，體外測(cè)定本發(fā)明聚合物的鉀結(jié)合能是在PH約5.5或更高的溶液中進(jìn)行。在各種實(shí)施方案中，在pH約5.5或更高的溶液中測(cè)定的鉀結(jié)合能等于或大于每克6毫摩爾。優(yōu)選在pH約5.5或更高的溶液中測(cè)定的聚合物體外鉀結(jié)合能介于約每克6毫摩爾至約每克12毫摩爾之間。更優(yōu)選在pH約5.5或更高的溶液中測(cè)定的聚合物體外鉀結(jié)合能等于或大于約每克6毫摩爾。更優(yōu)選聚合物體外鉀結(jié)合能等于或大于約每克8毫摩爾。更優(yōu)選聚合物體外鉀結(jié)合能等于或大于約每克10毫摩爾。最優(yōu)選聚合物體外鉀結(jié)合能等于或大于約每克12毫摩爾。如果聚合物組合物具有高的鉀結(jié)合能，該組合物的劑量就可降低。一般來(lái)說(shuō)，聚合物組合物的有效治療和預(yù)防劑量是介于約0.5克/天至約25克/天。最優(yōu)選的劑量是等于或小于約15克/天。優(yōu)選的劑量范圍是介于約5克/天至約20克/天。更優(yōu)選的劑量范圍是介于約5克/天至約15克/天。更優(yōu)選的劑量范圍是介于約10克/天至約20克/天。最優(yōu)選的劑量范圍是介于約10克/天至約15克/天。優(yōu)選每天在吃飯時(shí)服用該劑量三次，最優(yōu)選每天服用該劑量一次。優(yōu)選本發(fā)明的聚合物組合物能夠保持大量已結(jié)合的鉀。優(yōu)選聚合物在結(jié)腸內(nèi)結(jié)合鉀并在該聚合物排泄到糞便之前保持不釋放已結(jié)合鉀。這里的“大量”并不是指能保持全部已結(jié)合的鉀。優(yōu)選至少保持一些已結(jié)合鉀以取得治療和/或預(yù)防的效果。希望能保持約5%至約100%范 圍之內(nèi)已結(jié)合的鉀。優(yōu)選聚合物組合物能保持約25%的已結(jié)合鉀。更優(yōu)選能保持約50%的已結(jié)合鉀。更優(yōu)選能保持約75%的已結(jié)合鉀。而最優(yōu)選能保持約100%的已結(jié)合鉀。已結(jié)合鉀的保持期最好是該聚合物組合物用于治療和/或預(yù)防的時(shí)間。在本實(shí)施方案中，該聚合物組合物是用來(lái)在腸胃道結(jié)合和除去鉀，其保持期是該組合物在腸胃道內(nèi)的停留時(shí)間，更加好的是在結(jié)腸內(nèi)的平均停留時(shí)間。鉀結(jié)合聚合物最好在腸胃道內(nèi)不被吸收。這里的“不被吸收”及其語(yǔ)法上的同意詞并不是指所服用的聚合物全部不被吸收。希望有某些數(shù)量的聚合物不會(huì)被吸收。優(yōu)選約90%或更多的聚合物不被吸收。更優(yōu)選約95%或更多的聚合物不被吸收。更優(yōu)選約97%或更多的聚合物不被吸收。最優(yōu)選約98%或更多的聚合物不被吸收。鉀結(jié)合聚合物在某些實(shí)施方案中，鉀結(jié)合聚合物含有各種質(zhì)子型或離子型的酸性基團(tuán)，例如，磺酸(-S03_)、硫酸(-oso3_)、羧酸(-co2_)、膦酸(-P03__)、磷酸(-OPO32O或者氨基磺酸(-NHS(V)基團(tuán)。最好的是在結(jié)腸生理PH中酸性基團(tuán)的離子化百分率大于75%，而鉀結(jié)合能大于5mmol/g。優(yōu)選酸性基團(tuán)的離子化百分率大于80%。更優(yōu)選大于90%。最優(yōu)選約等于100%。在某些實(shí)施方案中，含有酸性基團(tuán)的聚合物含有一種以上的酸性基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，所服用的含酸性基團(tuán)的聚合物實(shí)際上是一種酸酐型的聚合物，一旦與生理液體相接觸便會(huì)生成離子型的聚合物。在某些另外的實(shí)施方案中，優(yōu)選在緊挨著酸性基團(tuán)的地方帶有pKa降低基團(tuán)，更優(yōu)選吸電子取代基團(tuán)，而且最優(yōu)選該P(yáng)Ka降低基團(tuán)位于酸性基團(tuán)的α或β位。優(yōu)選的吸電子取代基包括羥基、醚基、酯基或鹵化物原子，而最優(yōu)選F。優(yōu)選的酸性基團(tuán)是磺酸(_S03_)、硫酸(_0S03_)、羧酸(_C02_)、膦酸(_P03__)、磷酸(-OPO32O或者氨基磺酸(-NHSCV)基團(tuán)。另外優(yōu)選聚合物可通過(guò)α -氟丙烯酸、二氟馬來(lái)酸或其相應(yīng)的酸酐的聚合反應(yīng)來(lái)制備。表I列出了適合于制備該鉀結(jié)合聚合物的單體的一些實(shí)例。 表1:陽(yáng)離子交換部分的結(jié)構(gòu)及其理論結(jié)合能
權(quán)利要求
1.芯-殼顆粒，其包含 包含聚-2-氟丙烯酸或其鹽或者由聚-2-氟丙烯酸或其鹽組成的芯，和 包含腸溶包衣或者由腸溶包衣組成的外殼。
2.權(quán)利要求I所述的芯-殼顆粒，其中所述外殼包含Eudragit丙烯酸聚合物或者由Eudragit丙烯酸聚合物組成。
3.權(quán)利要求I或2所述的芯-殼顆粒，其中所述外殼包含EudragitRLlOO和/或Eudragit RS100 或者由 Eudragit RL100 和 / 或 EudragitRSlOO 組成。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的芯-殼顆粒在制備用于治療低鈣血癥、低下的骨化三醇腎合成、腎功能不全、高血壓、慢性心力衰竭、末期腎病、體液過(guò)多和合成代謝的藥物中的用途。
5.包含權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的芯-殼顆粒的藥物組合物。
6.一種用于制備芯-殼顆粒的方法，包括以下步驟 提供由聚-2-氟丙烯酸組成的芯，和 在所述芯上沉積外殼，其中所述外殼包含腸溶包衣或者由腸溶包衣組成。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中所述外殼包含Eudragit丙烯酸聚合物或者由Eudragit丙烯酸聚合物組成。
8.權(quán)利要求6或7所述的方法,其中所述外殼包含EudragitRL100和/或EudragitRS100 或者由 Eudragit RL100 和 / 或 Eudragit RS100 組成。
9.聚-2-氟丙烯酸用于制備芯-殼顆粒的用途，所述顆粒包含 由聚-2-氟丙烯酸組成的芯，和 包含腸溶包衣的外殼。
10.權(quán)利要求9所述的用途，其中所述外殼包含Eudragit丙烯酸聚合物或者由Eudragit丙烯酸聚合物組成。
11.權(quán)利要求9或10所述的用途,其中所述外殼包含EudragitRL100和/或EudragitRS100 或者由 Eudragit RL100 和 / 或 Eudragit RS100 組成。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于治療離子平衡紊亂的方法以及組合物。特別是，本發(fā)明提供了一種含有鉀結(jié)合聚合物的組合物以及其藥物組合物。本發(fā)明還公開了使用該聚合物組合物以及其藥物組合物以獲得治療和/或預(yù)防效果的方法。這種方法的實(shí)例包括治療高鉀血癥，例如由腎衰竭和/或由致高鉀血癥的藥物引起的高鉀血癥。
文檔編號(hào)A61K31/74GK103251571SQ20131013795
公開日2013年8月21日 申請(qǐng)日期2005年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月30日
發(fā)明者多米尼克·沙爾莫, 張漢廷, 格里特·克萊納, 邁克爾·詹姆斯·科普, 劉明軍, 劉福田, 托尼·K－K·孟 申請(qǐng)人:瑞立普薩公司