專利名稱：一種鹽酸文拉法辛緩釋膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及緩釋膠囊領(lǐng)域，具體地說是一種鹽酸文拉法辛緩釋膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸文拉法辛，其化學(xué)名為:(±)-1_[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]-環(huán)已醇鹽酸鹽，是一種新型的抗抑郁藥，是臨床應(yīng)用的第一個兼?zhèn)?-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制作用的藥物，但是與腎上腺素al、a2、i3受體、M膽堿受體及組胺Hl受體幾乎無親和力。由于其特殊的藥理作用，鹽酸文拉法辛在精神科臨床上已獲得廣泛應(yīng)用，用于治療各種類型抑郁癥，包括伴有焦慮的抑郁癥，目前鹽酸文拉法辛是重癥抑郁癥的一線治療藥物。中國專利CN97109594.9公開了一種鹽酸文拉法辛緩釋膠囊的制備方法，由鹽酸文拉法辛、微晶纖維素和羥丙基甲基纖維素混合均勻后，通過擠出滾圓的方法制備微丸，然后采用二氯甲烷和無水乙醇做溶劑，溶解乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素做包衣材料。此方法采用的有機溶劑二氯甲烷含有劇毒，而且乙醇易燃易爆，對操作人員存在安全隱患，而且對設(shè)備的要求也較高。由于鹽酸文拉法辛易溶于水，水中溶解度為1.5g/mL，所以為了防止藥物在實驗過程中遷移，中國專利CN200910162006.8提及在微丸處方中加入緩釋骨架材料，然后以丙烯酸樹脂水分散體為粘合劑制備微丸，在外層包控釋層來達到緩慢釋放的目的，為了減少擠出滾圓散熱造成的粘合劑發(fā)粘，還需要更進一步改進擠出滾圓機，其過程復(fù)雜，而且對設(shè)備的要求較高。中國專利CN201010588764.9提及采用丸芯上藥法制備鹽酸文拉法辛緩釋微丸，將原料藥、微晶纖維素、乙基纖維素、糊精等混合作為上藥層，其中上藥層中乙基纖維素作為阻滯劑，外用丙烯酸樹脂作為控釋層達到緩慢釋放的目的。中國專利CN201110270903.8公開了采用隔離層和控釋層雙層來控制藥物釋放的辦法。上述專利都是采用水分散體進行包衣，由于鹽酸文拉法辛的高水溶性，造成鹽酸文拉法辛在包衣時發(fā)生遷移，在包衣膜厚度不夠的情況下，鹽酸文拉法辛可能成為至孔劑，造成鹽酸文拉法辛的釋放過快,而增加包衣厚度又會造成成本過高。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種鹽酸文拉法辛緩釋膠囊，該制劑是針對鹽酸文拉法辛的性質(zhì)特點而設(shè)計，并能同時滿足24小時緩慢釋放、穩(wěn)定性、工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)等各項要求。為此，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案:一種鹽酸文拉法辛緩釋膠囊，包括膠囊殼和置于膠囊殼中的含藥微丸，其特征在于所述的含藥微丸包括含藥丸芯、包在含藥丸芯外的隔離層和包在隔離層外的控釋層，所述的含藥丸芯由下述重量百分比的組分制成:
鹽酸文拉法辛 30-60%，填充劑30-80%，緩釋骨架材料 1_20%，粘合劑1-10%;本發(fā)明所述含藥丸芯中的填充劑為微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉中的一種或幾種；緩釋骨架材料為高粘度的羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂中的一種或幾種；粘合劑為低粘度的羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素水分散體、丙烯酸樹脂水分散體中的一種或幾種。本發(fā)明所述的隔離層包含重量比為0-10% (以含藥丸芯重量計)的高粘度的羥丙基甲基纖維素。通過大量的實驗發(fā)現(xiàn)隔離層中羥丙基甲基纖維素分子量的大小和含量對文拉法辛的釋放有比較大的影響，其中低粘度的羥丙基甲基纖維素在高含量的情況下對鹽酸文拉法辛的影響也不大，而高粘度的羥丙基甲基纖維素對開始時刻的鹽酸文拉法辛的釋放有顯著的影響。即使不加隔離層只要控制好控釋層的包衣參數(shù)和包衣層厚度也能達到緩慢釋放的目的。在沒有隔離層的情況下需要更多的外層包衣及更精密的包衣操作。本發(fā)明所述的控釋層包含重量為10-50% (以第一層包衣重量計)的緩釋衣膜，所述的緩釋衣膜包括:水不溶性聚合物50-70% ;至孔劑為0-10%，抗粘劑20-40%。本發(fā)明所述的水不溶性聚合物為乙基纖維素水分散體、丙烯酸樹脂水分散體中的一種或者幾種；至孔劑為羥丙基甲基纖維素、乳糖、氯化鈉、氯化鉀、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種；抗粘劑為滑石粉、單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種。本發(fā)明所述膠囊的制備方法如下:I)將鹽酸文拉法辛 、填充劑和緩釋骨架材料混合均勻后，使用離心造粒法或者擠出滾圓法制備微丸，在微丸制備過程中加入粘合劑，微丸烘干、過篩得到含藥丸芯；2)將含藥丸芯置于流化床中，采用底噴的方法分別包隔離層和控釋層，熱處理得到鹽酸文拉法辛的含藥微丸；3)將含藥微丸裝入膠囊中即得鹽酸文拉法辛緩釋膠囊。本發(fā)明采用離心造粒和擠出滾圓兩種工藝制備鹽酸文拉法辛的含藥丸芯，并且采用水分散體膜控包衣技術(shù)對此丸芯進行包衣，徹底解決了原有采用有機溶劑二氯甲烷、乙醇做溶劑進行包衣，造成對操作人員存在安全隱患和設(shè)備的要求高等技術(shù)難題，并且達到了與進口藥“怡諾思”具有相似的釋藥曲線，易于工業(yè)化生產(chǎn)，所用輔料成本低廉、易得，質(zhì)
量更穩(wěn)定。
圖1為本發(fā)明實施例1所得的產(chǎn)品與怡諾思在水中的溶出曲線對比圖。圖2為本發(fā)明實施例2所得的產(chǎn)品與怡諾思在水中的溶出曲線對比圖。圖3為本發(fā)明實施例3所得的產(chǎn)品與怡諾思在水中的溶出曲線對比圖。圖4為本發(fā)明實施例4所得的產(chǎn)品與怡諾思在水中的溶出曲線對比圖。圖5為本發(fā)明實施例5所得的產(chǎn)品與怡諾思在水中的溶出曲線對比圖。圖6為本發(fā)明實施例6所得的產(chǎn)品與怡諾思在水中的溶出曲線對比圖。圖7為本發(fā)明實施例7所得的產(chǎn)品與怡諾思在水中的溶出曲線對比圖。
具體實施例方式下面結(jié)合說明書附圖和實施例對本發(fā)明作進一步說明。實施例1含藥丸芯的處方:
權(quán)利要求
1.一種鹽酸文拉法辛緩釋膠囊，包括膠囊殼和置于膠囊殼中的含藥微丸，其特征在于所述的含藥微丸包括含藥丸芯、包在含藥丸芯外的隔離層和包在隔離層外的控釋層， 所述的含藥丸芯由下述重量百分比的組分制成: 鹽酸文拉法辛 30-60%， 填充劑30-80%， 緩釋骨架材料 1_20%， 粘合劑1-10% ； 所述含藥丸芯中的填充劑為微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉中的一種或幾種；緩釋骨架材料為高粘度的羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂中的一種或幾種；粘合劑為低粘度的羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素水分散體、丙烯酸樹脂水分散體中的一種或幾種；所述的隔離層包含重量比為0-10%的高粘度的羥丙基甲基纖維素，以含藥丸芯重量計； 所述的控釋層包含重量為10-50%的緩釋衣膜，以第一層包衣重量計；所述的緩釋衣膜包括水不溶性聚合物50-70%、 至孔劑為0-10%和抗粘劑20-40%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸文拉法辛緩釋膠囊，其特征在于，所述的水不溶性聚合物為乙基纖維素水分散體、丙烯酸樹脂水分散體中的一種或者幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸文拉法辛緩釋膠囊，其特征在于，所述的至孔劑為羥丙基甲基纖維素、乳糖、氯化鈉、氯化鉀、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸文拉法辛緩釋膠囊，其特征在于，所述的抗粘劑為滑石粉、單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種。
5.權(quán)利要求1-4任一項所述鹽酸文拉法辛緩釋膠囊的制備方法，其步驟如下: 1)將鹽酸文拉法辛、填充劑和緩釋骨架材料混合均勻后，使用離心造粒法或者擠出滾圓法制備微丸，在微丸制備過程中加入粘合劑，微丸烘干、過篩得到含藥丸芯； 2)將含藥丸芯置于流化床中，采用底噴的方法分別包隔離層和控釋層，熱處理得到鹽酸文拉法辛的含藥微丸； 3)將含藥微丸裝入膠囊中即得鹽酸文拉法辛緩釋膠囊。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸文拉法辛緩釋膠囊及其制備方法?，F(xiàn)有的方法采用水分散體進行包衣，由于鹽酸文拉法辛的高水溶性，造成鹽酸文拉法辛在包衣時發(fā)生遷移，在包衣膜厚度不夠的情況下，鹽酸文拉法辛可能成為至孔劑，造成鹽酸文拉法辛的釋放過快。本發(fā)明鹽酸文拉法辛緩釋膠囊，其特征在于所述的含藥微丸包括含藥丸芯、包在含藥丸芯外的隔離層和包在隔離層外的控釋層，所述的含藥丸芯由下述重量百分比的組分制成鹽酸文拉法辛30-60%，填充劑30-80%，緩釋骨架材料1-20%，粘合劑1-10%。本發(fā)明徹底解決了原有采用有機溶劑二氯甲烷、乙醇做溶劑進行包衣，造成對操作人員存在安全隱患和設(shè)備的要求高等技術(shù)難題。
文檔編號A61K31/137GK103191082SQ20131013790
公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月19日
發(fā)明者王傳躍, 何書麟, 李黃強, 劉真君 申請人:浙江美華鼎昌醫(yī)藥科技有限公司, 志遙(上海)醫(yī)藥科技有限公司