專利名稱：一種含白葡奈氏菌的膜包衣片劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種含白葡奈氏菌的膜包衣片劑，屬于醫藥制劑技術領域。
背景技術：
近年來，隨著空氣污染程度的加重，人類生存環境和生活習慣等多種因素的影響，使得慢性支氣管炎病人逐年增多。在20世紀70年代初期，山東省醫學科學院從慢性支氣管炎患者的痰液中分離出了主要的三種菌:白色葡萄球菌、奈瑟氏卡他球菌、枯草芽孢桿菌，發酵培養后制成滅活的菌體制劑，在臨床上進行了有效性和安全性驗證，證實這三種菌的滅活菌體制劑對慢性氣管炎和哮喘的咳嗽、痰多有很好的療效，并對預防感冒和慢性支氣管炎的發作有一定療效，基本無毒副作用。關于滅活的氣管炎細菌菌體治療慢性支氣管炎和哮喘的作用機理，一般是從免疫學角度進行研究，而大多數研究者認為其療效是由于非特異性免疫和脫敏所致。奈瑟氏卡他球菌的細胞壁上含有的脂多糖成分能誘生干擾素，可以直接激活補體C3途徑，調動機體的網狀內皮系統機能活躍，白細胞吞噬機能增強，提高機體非特異性免疫和呼吸道粘膜的特異性免疫功能，增強機體抵抗力。白色葡萄球菌和枯草芽孢桿菌的細胞壁上含有豐富的胞壁酸，它能直接作用于延腦的咳嗽中樞，抑制咳嗽反射，具有明顯的鎮咳作用；并能調節植物神經功能，抑制呼吸道黏膜腺體的分泌，能使痰量明顯減少。雖然這三種細菌的菌粉制劑已在臨床上應用，但由于這三種細菌發酵出來的菌粉氣味較臭，口感很差，吸濕性強；且臨床應用規格也小，給制劑的制備帶來困難。在最初制備的片劑中，為了掩蓋不良氣味，降低吸濕性，采用了包糖衣的方法，但該方法操作繁瑣，使片劑增重較多，且仍易吸濕，不利于貯存。后來，人們為了降低包糖衣片劑的吸濕性，對其制劑處方和工藝進行了改進，將糖衣改為水不溶性聚合物薄膜包衣，結果藥物在水中的溶出和崩解不太理想。
發明內容
針對現有技術的不足，本發明提供一種性能更優、輔料成本低、操作簡單、易于貯存的白葡奈氏菌膜包衣片劑。術語說明:包衣層:本發明的膜包衣片劑至少具有兩個包衣層，直接覆蓋在片芯(未包衣片)上的包衣層稱作第一層，從第一層向外，各層順序的稱為第二層、第三層(如果存在)等。含白葡奈氏菌的膜包衣片劑:是指含有白色葡萄球菌(Staphylococcus albus)、奈瑟氏卡他球菌(Neisseria B.catarrhalis)和枯草芽抱桿菌(Bacillus subtilis)滅活菌粉的膜包衣片劑。其中白色葡萄球菌、奈瑟氏卡他球菌和枯草芽孢桿菌滅活菌粉為現有技術。聚乙二醇:聚乙二醇是由H (OCH2CH2)nOH (η不小于4)表示的化合物，通常具有約200至20000的分子量。聚乙二醇后表明的數字指的是平均分子量。例如聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等。本發明提供了如下技術方案:—種含白葡奈氏菌的膜包衣片劑，是將含白色葡萄球菌(Staphylococcusalbus)、奈瑟卡他球菌(Neisseria B.catarrhalis)、枯草芽抱桿菌(Bacillus subtilis)的菌粉添加輔料制成片芯，在該片芯外至少有兩層膜包衣層，直接覆蓋在片芯上的包衣層
為第一層；第一層膜包衣材料中的水溶性聚合物I為:羥丙甲纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、分子量大于2000的聚乙二醇(PEG)中的一種或多種；第二層膜包衣材料中的水溶性聚合物II為:羥丙甲纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、分子量大于2000的聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的一種或多種。根據本發明優選，第一層采用的水溶性聚合物I的用量為菌粉重量的2 5倍，第二層采用的水溶性聚合物II的用量為菌粉重量的3 6倍。根據本發明優選，所用菌粉占片芯質量比為0.3%-0.8%，其中所述菌粉是白色葡萄球菌、奈瑟氏卡他球菌、枯草芽孢桿菌的滅活菌體按質量比20:20:1的組合。根據本發明優選，所述片芯的原料質量比組成如下:菌粉0.3%-0.8%，所述菌粉是白色葡萄球菌、奈瑟氏卡他球菌、枯草芽孢桿菌的滅活菌體按質量比20:20:1的組合；賦形劑75.0%-90.0%，粘合劑1.0%_12.0%，崩解劑
2.0%-15.0%，潤滑劑0.5%-2.0% ;各成分加量之和為100%。根據本發明，片芯中所述賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等輔料按本領域現有技術即可。本發明優選如下:根據本發明，所述賦形劑選自淀粉、蔗糖、糊精、微晶纖維素、乳糖、甘露醇中一種或幾種的組合；進一步優選的，所述賦形劑選用淀粉、蔗糖、糊精的組合，質量比為淀粉:蔗糖:糊精=2 5:2 5:1 ;還可以進一步選擇這三種賦形劑與其他賦形劑的組合。本發明人基于改善藥物口感，保證藥物溶出，利于產品生產和貯存的目的，優選這淀粉、蔗糖、糊精的組合作為賦形劑，并經過大量實驗選擇了此用量范圍。如果淀粉的用量過大，會導致顆粒過于松散；蔗糖的用量過大，由于蔗糖的粘合力強，會影響制劑溶出，蔗糖的吸濕性也較強，不利于制劑的貯存；糊精有較強的黏結性，也不能大量應用。所述崩解劑選自交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基淀粉鈉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素中的一種或多種。所述粘合劑選自羥丙甲纖維素、聚維酮、微晶纖維素、羥丙基纖維素中的一種或多種。所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅中的一種或多種。根據本發明優選的，第一、二層膜包衣材料中所述分子量大于2000的聚乙二醇(PEG)為聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。第一、二層膜包衣材料中除上述水溶性聚合物外，包衣層中還可以包含著色劑、潤滑劑、光澤劑等輔料中的一種或幾種。包衣層中的輔料按常規技術即可，優選如下:著色劑選自二氧化鈦和三氧化二鐵，各層中的用量為0.1 10wt% ;潤滑劑為滑石粉，各層中的用量為0.1 10wt% ;光澤劑選自輕質無水硅酸，各層中的用量為0.1 5wt%，以各包衣層總質量為基數計。第一、二層膜包衣層之外，還可以有增加片劑光澤的第三層，按現有技術即可，如用川蠟或巴西棕櫚蠟在包衣鍋中轉動滾光制得。本發明上述原料均可市場購買。根據本發明所述的含有白色葡萄球菌、奈瑟氏卡他球菌、枯草芽孢桿菌的白葡奈氏菌膜包衣片劑，水分含量控制在3_6wt%。如果水分含量低于3%，片劑易碎裂；水分含量高于6%，則不利于貯存。本說明書中涉及到水分含量時均為質量百分比。本發明優選方案之一，一種含白葡奈氏菌的膜包衣片劑，以1000片計配方如下:
片芯各成分用量為:菌粉0.3g 0.8g，賦形劑75g 85g，粘合劑3g 8g，崩解劑5g IOg,潤滑劑0.5g 1.5g ;第一層包衣液中主要成分為HPMC或PVA，用量為0.8g 2.0g ;第二層包衣液中主要成分為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或PVP，用量為1.5g
3.0g0根據本發明，所述白葡奈氏菌膜包衣片劑的制備方法，包括步驟如下:片芯的制備:包括按現有技術濕法制粒制得的軟材、進行濕整粒、干燥、干整粒、總混合、所得顆粒壓片成片芯；其中，濕整粒后控制溫度在50-80°C干燥，顆粒水分控制在3 6wt% ；片芯包衣:第一層包衣:將所述水溶性聚合物I溶解或懸浮于醇溶液中，得到包衣液，并將該包衣液噴在片芯上。或者，該包衣液中還添加有所述的著色劑、潤滑劑、光澤劑之一或組合。第二層包衣:將所述水溶性聚合物II溶解或懸浮于水或水醇混合溶液中，得到包衣液，并將該包衣液噴在已具有第一層的片上。或者，該包衣液中還添加有所述著色劑、潤滑劑、光澤劑之一或組合。任選地，在第二層外面還有增加片劑光澤的第三層。第三層可以按照現有技術制備，比如加入川蠟或巴西棕櫚蠟在包衣鍋中轉動滾光。上述制備方法中優選的，步驟(I)所述的粘合劑的水溶液或水醇混合溶液，是將粘合劑配制成質量濃度5 10%的水溶液或水醇混合溶液加入。所述的水醇混合溶液中水與醇以任意比例混合都可以，所述的醇優選為甲醇、乙醇或異丙醇。所述的水醇混合溶液優選為水一乙醇4:1體積比的混合。上述制備方法中優選的，步驟(3)所述的水溶性聚合物1、11均分別配制成質量濃度為5 10%的水溶液或水醇混合溶液，水醇混合溶液中水與醇的體積比為1:2 5。上述制備方法中，片芯的制備和片芯包衣工藝條件未詳加限定的，均按現有技術。本發明的白葡奈氏菌膜包衣片劑，主要技術特定點如下:I)采用水溶性聚合物包衣，利于藥物快速溶出；2)至少具有兩個包衣層，其中第一層不含聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，由于PVP吸濕性較強，因此為降低產品的吸濕性，在與片芯接觸的第一層包衣中不采用PVP作為包衣材料，這樣既可以掩蓋臭味，也降低了吸濕性；同理，第一、二層膜包衣材料中的聚乙二醇不選用低分子量聚乙二醇，低分子量聚乙二醇吸濕性較強，因此，一般選用分子量大于2000的聚乙二醇，比如聚乙二醇4000、聚乙二醇6000。
2)為了掩蓋臭味和改善口感，采用了蔗糖、淀粉、糊精三種主要輔料共同作為賦形劑；4)水分含量控制在3-6%，利于終產品成型和包裝。本發明的白葡奈氏菌膜包衣片劑通過采用以上技術方案，取得了如下技術效果:1、采用了至少兩層水溶性聚合物包衣，既很好的掩蓋了菌粉臭味，降低了吸濕性，也不影響藥物溶出，保證了藥物的快速起效。2、采用主要輔料蔗糖、糊精、淀粉很好的改善了口感，成本也低。3、制備工藝簡單，適合工業化生產。
具體實施例方式需要理解的是，對于本領域中的普通技術人員而言，在本發明的實施中，很明顯并且可以很容易作出而不背離上述本發明的范圍和宗旨的其它實施方案和修改，均包含在本發明的保護范圍內。因此，不應理解為權利要求書的范圍被限制在以下實施例。實施例中所用菌粉均按照白色葡萄球菌:奈瑟氏卡他球菌:枯草芽孢桿菌質量比20:20:1的比例配制。實施例中所用包衣機均為意大利伊馬Perfima500包衣機。實施例1:白葡奈氏菌未包衣片芯的制備，以1000片計，各成分用量如下:
權利要求
1.一種含白葡奈氏菌的膜包衣片劑，是將含白色葡萄球菌(Staphylococcus albus)、奈瑟卡他球菌(Neisseria B.catarrhalis)、枯草芽抱桿菌(Bacillus subtilis)的菌粉添加輔料制成片芯，在該片芯外至少有兩層膜包衣層，直接覆蓋在片芯上的包衣層為第一層； 第一層膜包衣材料中的水溶性聚合物I為:輕丙甲纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、分子量大于2000的聚乙二醇(PEG)、中的一種或多種； 第二層膜包衣材料中的水溶性聚合物II為:羥丙甲纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、分子量大于2000的聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的一種或多種。
2.根據權利要求1所述的含白葡奈氏菌的膜包衣片劑，其特征在于:第一層采用的水溶性聚合物I的用量為菌粉重量的2 5倍，第二層采用的水溶性聚合物II的用量為菌粉重量的3 6倍。
3.根據權利要求1所述的含白葡奈氏菌的膜包衣片劑，其特征在于:所用菌粉占片芯質量比為的為0.3%-0.8%，其中所述菌粉是白色葡萄球菌、奈瑟氏卡他球菌、枯草芽孢桿菌的滅活菌體按質量比20:20:1的組合。
4.根據權利要求1所述的含白葡奈氏菌的膜包衣片劑，其特征在于:所述片芯的原料質量比組成如下: 菌粉0.3%-0.8%，所述菌粉是白色葡萄球菌、奈瑟氏卡他球菌、枯草芽孢桿菌的滅活菌體按質量比20:2:1的組合；賦形劑75.0%-90.0%，粘合劑1.0%_12.0%，崩解劑2.0%_15.0%，潤滑劑0.5%-2.0% ;各成分加量之和為100%。
5.根據權利要求4所述的含白葡奈氏菌的膜包衣片劑，其特征在于:所述賦形劑選自淀粉、蔗糖、糊精、微晶纖維素、乳糖、甘露醇中一種或幾種的組合。
6.根據權利要求4所述的含白葡奈氏菌的膜包衣片劑，其特征在于:所述賦形劑是質量比為淀粉:鹿糖:糊精=2 5:2 5:1的組合。
7.根據權利要求4所述的含白葡奈氏菌的膜包衣片劑，其特征在于:所述崩解劑選自交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基淀粉鈉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素中的一種或多種；所述粘合劑選自羥丙甲纖維素、聚維酮、微晶纖維素、羥丙基纖維素中的一種或多種；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅中的一種或多種。
8.根據權利要求1所述的含白葡奈氏菌的膜包衣片劑，其特征在于:第一、二層膜包衣層之外，還有增加片劑光澤的第三層，用川蠟或巴西棕櫚蠟在包衣鍋中轉動滾光制得。
9.根據權利要求1-8任一項所述的含白葡奈氏菌的膜包衣片劑，其特征在于:所述膜包衣片劑水分含量控制在3-6%。
10.權利要求1-8任一項所述白葡奈氏菌膜包衣片劑的制備方法，包括步驟如下: 片芯的制備:包括按現有技術濕法制粒制得的軟材、進行濕整粒、干燥、干整粒、總混合、所得顆粒壓片成片芯；其中，濕整粒后控制溫度在50-80°C干燥，顆粒水分控制在3 6wt% ； 片芯包衣: 第一層包衣:將所述水溶性聚合物I溶解或懸浮于醇溶液中，得到包衣液，并將該包衣液噴在片芯上；或者，該包衣液中還添加有著色劑、潤滑劑、光澤劑之一或組合； 第二層包衣:將所述水溶性聚合物II溶解或懸浮于水或水醇混合溶液中，得到包衣液，并將該包衣液噴在已具有第一層的片上；或者，該包衣液中還添加有著色劑、潤滑劑、光澤劑之一或組合。
全文摘要
本發明涉及一種含白葡奈氏菌的膜包衣片劑，是將含白色葡萄球菌、奈瑟卡他球菌、枯草芽孢桿菌的菌粉添加輔料制成片芯，在該片芯外至少有兩層膜包衣層，包膜材料為水溶性聚合物。所述膜包衣片劑水分含量控制在3-6%。本發明的白葡奈氏菌的膜包衣片劑很好的改善口感及降低其吸濕性，在保證制劑中活性成分快速溶出的前提下，采用水溶性聚合物作為主要包衣材料，提高了患者用藥的依從性。
文檔編號A61P11/06GK103142659SQ20131008592
公開日2013年6月12日 申請日期2013年3月18日 優先權日2013年3月18日
發明者孫立明, 李霞 申請人:齊魯制藥有限公司