專利名稱：具有血管新生抑制活性的新型噁二唑衍生物及噻二唑衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種作為藥物有用的具有噁二唑環或噻二唑環的新型化合物或它們的鹽。上述化合物作為與血管新生有關的疾病的治療劑有用，特別是作為癌、風濕性關節炎、老年黃斑變性、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、息肉狀脈絡膜血管病變、糖尿病黃斑浮腫、尋常性牛皮癬、粥狀動脈硬化等的治療劑有用。
背景技術：
所謂血管新生是由原有的血管形成新的血管網狀結構的現象，主要出現在細小血管中。血管新生原本是一種生理現象，對于胚胎期的血管形成是必須的，但對于成人來說通常只能在子宮內膜、卵泡等特定部位及創傷治愈過程等特定時期被觀察到。但是，在癌、風濕性關節炎、老年黃斑變性、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、 息肉狀脈絡膜血管病變、糖尿病黃斑浮腫、尋常性牛皮癬、粥狀動脈硬化等疾病中可以觀察到病態的血管新生，與上述疾病的病情進展密切相關。血管新生可以通過其促進因子和抑制因子的平衡進行調節，一般認為上述平衡破壞導致血管新生發生(參見非專利文獻1、非專利文獻2)。血管內皮細胞生長因子(以下記作“VEGF”)是一種特異性地作用于存在于血管內皮細胞表面的受體(Flt-1、KDR/Flk-1等)、促進由血管內皮細胞的增殖、移行、管腔形成所引起的毛細血管網狀結構的構筑的因子，在血管新生的發生中起著非常重要的作用。因此，報道了很多通過抑制該VEGF、控制血管新生的發生、來治療與血管新生有關的疾病的嘗試。作為用于上述治療的藥物，例如可以舉出吲哚滿-2-酮(indolin-2-one)衍生物(參見專利文獻I)、2，3- 二氮雜萘衍生物(參見專利文獻2)、喹唑啉衍生物(參見專利文獻3)、2-氨基苯甲酰胺衍生物(參見專利文獻4)、2_氨基煙酸衍生物(參見專利文獻5)、4_吡啶基燒基硫基(4-pyridylalkylthio)衍生物(參見專利文獻6)等。另一方面，由于具有噁二唑環或噻二唑環的化合物顯示出有用的生理活性，所以人們正嘗試著將其應用于多種藥物等。其中專利文獻7及非專利文獻3、4中報道的噁二唑衍生物均通過抑制VEGF受體酪氨酸激酶而顯示出具有血管新生抑制活性。上述文獻記載的化合物的特征在于均具有4-吡啶基烷基氨基或4-吡啶基乙基。但是，具有4-吡啶基烷基氧基或4-吡啶基烷基硫基等的化合物的合成和其血管新生抑制活性，完全沒有記載。非專利文獻I:Molecular Medicine vol.35臨時增刊號《癥候.病態的分子機理》，中山書店，73-74 (1998)非專利文獻2:蛋白質核酸酶增刊《最先端創藥》，共立出版，1182-1187(2000)
非專利文獻3:Bioorg.Med.Chem.Lett.，16 (5)，1440-1444 (2006)非專利文獻4:Bioorg.Med.Chem.Lett.，16 (7)，1913-1919 (2006)專利文獻1:國際公開W098/50356號說明書專利文獻2:國際公開W098/35958號說明書專利文獻3:國際公開W097/30035號說明書專利文獻4:國際公開W000/27819號說明書專利文獻5:國際公開W001/55114號說明書專利文獻6:國際公開W004/078723號說明書專利文獻7:國際公開W004/052280號說明書
發明內容
具有4-吡啶基烷基氧基或4-吡啶基烷基硫基等的新型噁二唑衍生物及噻二唑衍生物的合成研究及上述化合物的藥理作用的發現是一個非常有趣的課題。本發明人等進行了具有4-吡啶基烷基氧基或4-吡啶基烷基硫基等的新型噁二唑衍生物及噻二唑衍生物的合成研究，成功創制了多種新型化合物。進而，研究了多種上述化合物的藥理作用，結果發現上述化合物具有血管新生抑制作用，作為與血管新生有關的疾病的治療劑、特別是作為癌、風濕性關節炎、老年黃斑變性、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、息肉狀脈絡膜血管病變、糖尿病黃斑浮腫、尋常性牛皮癬、粥狀動脈硬化等的治療劑有用，從而完成了本發明。S卩，本發明涉及通式⑴表示的化合物或其鹽(以下，若無特殊聲明則記作“本發明化合物”)及含有本發明化合物的藥物組合物。更詳細地說明本發明化合物的藥物用途時，本發明涉及以本發明化合物為有效成分的與血管新生有關的疾病的治療劑，例如涉及癌、風濕性關節炎、老年黃斑變性、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、息肉狀脈絡膜血管病變、糖尿病黃斑浮腫、尋常性牛皮癬、粥狀動脈硬化等的治療劑。
權利要求
1.一種選自下述化合物的化合物或其鹽， N-(4-氯苯基)-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、 5- (2- (2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺、5- (2- (2-乙酸氛基卩比唳-4-基)甲硫基卩比唳-3-基)-N- (4-氣苯基)-1,3,4-卩惡二唑-2-胺、5- (2- (2-乙酸氛基卩比卩定-4-基)甲硫基卩比卩定-3-基)-N- (3- 二氣甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、5-(2-(2-甲基氛基擬基卩比唳-4-基)甲硫基卩比唳-3-基)-N-(3- 二氣甲基苯基)-1,3，4-噁二唑-2-胺、 5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺、 5- (2- (2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N- (4-氯苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺、5- (2- (2-乙酸氛基卩比卩定-4-基)甲硫基苯基)-N- (3- 二氣甲基苯基)-1,3,4-喔二唑-2-胺、5-(2-(2-氛基卩比卩定-4-基)甲硫基卩比卩定-3-基)-N-(3- 二氣甲基苯基)-1, 3,4- B,惡二唑-2-胺。
2.一種藥物組合物，所述藥物組合物含有權利要求1所述的化合物或其鹽。
3.—種與血管 新生有關的疾病的治療劑，所述治療劑含有權利要求1所述的化合物或其鹽。
4.如權利要求3所述的治療劑，其中，與血管新生有關的疾病為癌、風濕性關節炎、老年黃斑變性、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、息肉狀脈絡膜血管病變、糖尿病黃斑浮腫、尋常性牛皮癬或粥狀動脈硬化。
全文摘要
本發明涉及具有血管新生抑制活性的新型噁二唑衍生物及噻二唑衍生物。其作為與血管新生有關的疾病的治療劑有用，特別是作為癌、風濕性關節炎、老年黃斑變性、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、息肉狀脈絡膜血管病變、糖尿病黃斑浮腫、尋常性牛皮癬、粥狀動脈硬化等的治療劑有用。
文檔編號A61P9/10GK103224493SQ20131008448
公開日2013年7月31日 申請日期2008年1月29日 優先權日2007年1月29日
發明者本田崇宏, 藤澤幸史, 青野浩之, 伴正和 申請人:參天制藥株式會社