含有阿司匹林腸溶部分與雙嘧達莫速釋部分的膠囊及制備方法
【專利摘要】本發明為雙嘧達莫和阿司匹林或其藥學上可接受的鹽的復方固體膠囊制劑及其制備方法，該固體制劑的特征在于通過將雙嘧達莫與藥學上可接受的輔料制成速釋部分，將阿司匹林與藥學上可接受的輔料制成腸溶部分，一起裝入膠囊即得。與普通速釋制劑相比，該種復方制劑可滿足兩種主藥同時服用所起到的協同作用，還可顯著降低阿司匹林所致的對胃部的不良作用，同時減少在放置過程中兩種主藥的相互作用，減少相關雜質的產生及增加，提高患者用藥的安全性。
【專利說明】含有阿司匹林腸溶部分與雙嘧達莫速釋部分的膠囊及制備
方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于醫藥【技術領域】，涉及一種包含阿司匹林與雙嘧達莫的復方固體制劑及其制法，用于抵抗血小板聚集。更具體地涉及一種由兩種藥用組份分別單獨制備顆粒，阿司匹林為腸溶顆粒，雙嘧達莫為速釋顆粒，并一起制備得到膠囊。該膠囊中的藥物具有明顯的減少血小板聚集的藥用效果，體現兩種藥物同時服用的協同效果。
【背景技術】
[0002]阿司匹林與雙嘧達莫的聯合應用已有多篇專利公開。
[0003]專利CN101259132B、CN201157559Y等用于抗血小板凝聚作用。
[0004]本發明人在對阿司匹林與雙嘧達莫普通片劑的研究過程中發現，將阿司匹林、雙嘧達莫直接與適宜輔料混合后制成速釋顆粒或兩主藥與適宜輔料分別制成速釋顆粒后混合制成相關固體制劑，兩者出現嚴重相互作用，兩者雜質明顯增加；而且，阿司匹林速釋制劑對胃部的刺激性嚴重，患者服用后尤其是長期用藥可出現胃潰瘍、胃出血等較為嚴重的不良反應。
[0005]根據上述情況本發明人進行相關制劑處方及工藝研究以減少阿司匹林對胃部的不良反應、減少兩 種主藥的相互作用產生的特定雜質從而增加患者用藥的安全性顯得尤為重要。
[0006]上述專利中均將阿司匹林設計為速釋部分，對減少阿司匹林對胃部的不良反應的無益。
[0007]但上述專利均未提及本發明專利的
【發明內容】
，即在阿司匹林與雙嘧達莫聯合應用發揮兩者的協同作用的情況下，將阿司匹林制成腸溶微丸或腸溶微型片、將雙嘧達莫制成普通速釋顆粒，并取兩者制成適宜的膠囊，解決上述問題。
【發明內容】
[0008]本發明人在對阿司匹林與雙嘧達莫復方制劑的研發過程中進行了認真的研究，發現將阿司匹林制成腸溶微丸或微型片，將雙嘧達莫制成速釋顆粒，按一定比例混合或加入其他藥用輔料混合均勻制成膠囊，或分別取兩種顆粒或微丸、微型片制成膠囊，與將阿司匹林、雙嘧達莫制成普通復方制劑相比較，阿司匹林僅在腸道溶出，明顯減少對胃部刺激；而且，阿司匹林、雙嘧達莫之間的相互作用減少，有關雜質含量明顯降低；均增加患者用藥的安全性。
[0009]因而，本發明提供以下制劑及其制備方法:
[0010](I)包含阿司匹林與雙嘧達莫的固體制劑，阿司匹林為10目-200目篩，優選為過60-120目篩；雙嘧達莫為10目-200目篩，優選為40-150目篩。
[0011](2)根據上述(I)的固體制劑，阿司匹林及其鹽為50-400mg，優選為75_325mg ;雙嘧達莫及其鹽為5-200mg，雙嘧達莫優選為12.5_200mg。[0012](3)根據上述(2)的固體制劑，阿司匹林與雙嘧達莫優選為75mg: 25mg、IOOmg:25mg、325mg:25mg、IOOmg:12.5mg、75mg:12.5mg、325mg:12.5mg。
[0013](4)根據上述(I)的固體制劑，阿司匹林與藥學上可接受的輔料制成腸溶微丸或微型片。
[0014](5)根據上述(I)的固體制劑，雙嘧達莫可與藥學上可接受的輔料制成速釋顆粒。
[0015](6)根據(I)所述固體制劑，可以是采用(4)、(5)中的兩種顆粒或微丸按照一定的主藥比例混合均勻后制成膠囊；或者直接分別取兩種顆粒或微丸適量填裝制成膠囊。
[0016](7)必要時，兩種顆粒或其中一種可以與其他空白顆粒混合均勻后填充膠囊。
[0017](8)所述腸溶衣層由膜衣材料和增塑劑組成，膜衣材料為醋酸纖維素鈦酸酯、聚乙烯醇鈦酸酯、醋酸纖維素苯三酸酯、甲基丙烯酸共聚物、羥丙甲纖維素鈦酸酯的至少一種，所述增塑劑選自甘油醋酸酯和甘油三醋酸酯中的至少一種。
[0018]發明詳述
[0019]本發明的目的是提供一種阿司匹林與雙嘧達莫的固體膠囊制劑及其制備方法。
[0020]阿司匹林粒徑范圍在20-120目篩，雙嘧達莫粒徑范圍在80-150目篩。
[0021]其中雙嘧達莫和阿司匹林或其鹽均占片重量的10-90%，優選為20-60%。 [0022]本發明的固體制劑中顆粒的制備應用包含在藥學【技術領域】常規使用的添加劑，包括賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、PH調節劑、穩定劑、流化劑等，使用添加劑的量根據藥學【技術領域】常規使用的量確定。使用的技術方法為藥學上可接受的制備方法，包括濕法制粒、干法制粒、流化床一步制粒等。
[0023]阿司匹林與藥學上可接受的輔料制成顆粒，優選為淀粉、聚維酮、微晶纖維素的處方組成；雙嘧達莫與藥學上可接受的輔料制成顆粒，優選為乳糖、無水乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、聚維酮k30、hpmc、hpc等的處方組成。
[0024]含阿司匹林與雙嘧達莫的復方固體膠囊制劑，本發明物料混合可以使用V型混合機或桶混機混合后加入膠囊，或兩主藥顆粒可以采用專業設備分別取適量加入膠囊中制成。
[0025]本膠囊制劑可以印上便于判別的數字、標簽或字母。
[0026]本制劑優先采用下列方法制備:
[0027]I)取處方量的阿司匹林與添加劑混合均勻，加入80%乙醇制成的10% (w/w)聚維酮k30溶液，采用高速攪拌制粒機(西安潤天SHK-6型)制軟材，擺蕩制粒，以流化床(德國UN1-GLATT)干燥得到阿司匹林顆粒，壓制成微型片，采用丙烯酸樹脂II號或優特奇L30D55等材料制成包衣液以流化床(德國UN1-GLATT)包腸溶衣制成腸溶微型片。
[0028]2)取處方量的阿司匹林與添加劑混合均勻，采用干法制粒機(寧波華拳GL-80C型)制干顆粒，壓制成微型片，采用丙烯酸樹脂11號或優特奇L30D55等材料制成包衣液以流化床(德國UN1-GLATT)包腸溶衣制成腸溶微型片。
[0029]3)取處方量的阿司匹林與添加劑混合均勻，采用高速攪拌制粒機(西安潤天SHK-6型),加入80%乙醇制成的10% (w/w)聚維酮k30溶液制軟材,采用球形微丸滾圓機(重慶英格GCG-350型)，經擠出、滾圓和干燥后過24~40目篩制成含藥丸芯，以流化床(德國UN1-GLATT)采用丙烯酸樹脂II號或優特奇L30D55等材料制成包衣液包腸溶衣制成腸溶微丸。[0030]4)取空24-40目白丸芯，加入處方量的阿司匹林與添加劑混合均勻，采用高效包衣機(西安潤天GBB-48C型)，加入80%乙醇制成的10% (w/w)聚維酮k30溶液噴液制備上藥微丸，以流化床(德國UN1-GLATT)采用丙烯酸樹脂II號或優特奇L30D55等材料制成包衣液包腸溶衣制成腸溶微丸。
[0031]5)取處方量的雙嘧達莫與添加劑混合均勻，采用濕法快速制粒機(西安潤天SHK-6型)，以70%乙醇的pvp溶液制軟材，過30目篩制顆粒，以流化床(德國UN1-GLATT)干燥。必要時可加入適宜的賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、PH調節劑、穩定劑、流化劑等采用多向混合機混合均勻(溫州小倫HD-5型)。
[0032]6)按主藥比例取1、2、3或4與5兩部分顆粒，必要時加入其他適宜的填充劑、崩解劑、潤滑劑、穩定劑、流化劑等采用多向混合機混合均勻(溫州小倫HD-5型)，得到含兩種主藥的混合顆粒，采用膠囊填充機(淄博義馬Z40F型)灌裝制成膠囊。
[0033]7)按主藥比例分別取1、2、3或4與5兩部分顆粒或微丸，采用膠囊填充機(淄博義馬Z40F型)灌裝制成膠囊。
[0034]在這些方法中，優選2)和4)和5)制備微丸或顆粒進行膠囊填充，更優選4)和5)進行方法7)的膠囊填充，工藝簡單、易工業化、產品質量穩定可靠。各主藥的相關雜質均小于或等于原研單方產品。
[0035]該膠囊劑的單元制劑也得到了極好的含量均一性，以及長期放置或貯存的穩定性，阿司匹林溶出度也滿足腸溶要求，表現出良好的醫療功效。
[0036]本發明的固體制劑可口服給藥或胃腸外安全的給藥于哺乳動物(例如小鼠、大鼠、兔子、貓、狗、牛、馬、猴子、大猩猩及人類和其他)。
[0037]本發明的固體制劑用于以下疾病的預防和治療，包括心腦血管疾病及其并發癥等的預防與治療。
[0038]本發明的固體制劑中阿司匹林的有效劑量一般成人(60kg)每日用量50-1000mg,優選為每天75-325mg。
[0039]本發明的固體制劑中雙嘧達莫有效劑量一般成人(60kg)每日用量10_200mg，優選為每天12.5-50mgo
[0040]本發明的固體制劑每日服用I~2次，優選為每日I次。餐前、餐時或餐后服用。
[0041]本發明的固體制劑優選為阿司匹林/雙嘧達莫為:75mg:25mg、IOOmg:25mg、325mg:25mg、IOOmg:12.5mg、75mg:12.5mg、325mg:12.5mg。
[0042]本發明的固體制劑可與一種或多種藥物(伴隨藥物)聯合用藥，包括糖尿病治療劑、糖尿病并發癥治療劑、肥胖癥治療劑、高血脂癥治療劑、冠心病治療劑、降血壓治療劑等。可以以合適的比例混合使用兩種及以上這樣的活性成分。
[0043]通過使用伴隨藥物，可以獲得優異的治療效果。
【具體實施方式】
[0044]在下文中，本發明將參照實施例和試驗例做詳細描述，其并不意味著限制本發明。
[0045]在下列實施例中，各種添加劑均符合中國藥典(2010版二部)的質量要求及進口輔料質量標準，包括乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉、聚維酮k30、硬脂酸鎂。
[0046]實施例1[0047]取750g的阿司匹林與乳糖50g、微晶纖維素100g,采用高速攪拌制粒機(西安潤天SHK-6型)預先混合5min使均勻，加入聚維酮水溶液(15%, w/w),制軟材，小型搖擺造粒機(YK-60型，湖南中誠)過30目篩制粒，流化床(德國UN1-GLATT)干燥得到阿司匹林顆粒，采用旋轉壓片機(上海天合ZP-5型)壓制微型片，以流化床(德國UN1-GLATT)，采用醋酸纖維素鈦酸酯，加入甘油醋酸酯為增塑劑制成包衣液以流化床(德國UN1-GLATT)包腸溶衣制成腸溶微型片。
[0048]取250g的雙嘧達莫與乳糖30g、微晶纖維素20g，混合均勻，加入聚維酮水溶液(10%，w/w)制軟材，小型搖擺造粒機(YK-60型，湖南中誠)過30目篩制粒，流化床(德國UN1-GLATT)干燥得到雙嘧達莫顆粒。
[0049]取部分上述阿司匹林腸溶微型片1000g、雙嘧達莫顆粒300g，采用膠囊填充機(淄博義馬Z4OF型)灌裝制成膠囊。得阿司匹林/雙嘧達莫(阿司匹林/雙嘧達莫=75mg/25mg)約10000粒普通膠囊。
[0050]實施例2
[0051]取1000g的阿司匹林與淀粉150g、微晶纖維素300g，混合均勻，采用干法制粒機(寧波華拳GL-80C型)制干顆粒，采用用旋轉壓片機(上海天合ZP-5型)壓制微型片，以流化床(德國UN1-GLATT)，采用聚乙烯醇鈦酸酯，加入甘油醋酸酯為增塑劑制成包衣液，以流化床(德國UN1-GLATT)包腸溶衣制成腸溶微型片。
[0052]取250g的雙嘧達莫與乳糖90g、微晶纖維素45g，混合均勻，加入聚維酮水溶液(10%，w/w)制軟材，小型搖擺造粒機(YK-60型，湖南中誠)過30目篩制粒，流化床(德國UN1-GLATT)干燥得到雙嘧達莫顆粒。
[0053]取部分上述阿司匹林腸溶微型片約1350g、雙嘧達莫顆粒370g，采用膠囊填充機(淄博義馬Z40F型)灌裝制成膠囊。得阿司匹林/雙嘧達莫(阿司匹林/雙嘧達莫=100mg/25mg)約9000粒普通膠囊。
[0054]實施例3
[0055]取3250g的阿司匹林與淀粉550g、微晶纖維素900g,采用高速攪拌制粒機(西安潤天SHK-6型)預先混合5min使均勻,加入80%乙醇的聚維酮溶液(15%, w/w),制軟材,采用球形微丸滾圓機(重慶英格GCG-350型)，經擠出、滾圓和干燥后過24~40目篩制成含藥丸芯，以流化床(德國UN1-GLATT)采用醋酸纖維素苯三酸酯，以甘油三醋酸酯為增塑劑制成包衣液包腸溶衣制成腸溶微丸。
[0056]取125g的雙嘧達莫與乳糖180g、微晶纖維素120g，混合均勻，加入聚維酮水溶液(7%，w/w)制軟材，小型搖擺造粒機(YK-60型，湖南中誠)過30目篩制粒，流化床(德國UN1-GLATT)干燥得到雙嘧達莫顆粒。
[0057]取部分上述阿司匹林腸溶微丸約4700g、雙嘧達莫顆粒約425g，采用膠囊填充機(淄博義馬Z40F型)灌裝制成膠囊。得阿司匹林/雙嘧達莫(阿司匹林/雙嘧達莫=325mg/12.5mg)約 10000 粒普通膠囊。
[0058]實施例4
[0059] 取30目空白淀粉丸芯450g置高效包衣機(西安潤天GBB-48C型)，加入阿司匹林1000g與交聯羧甲基纖維素150g混合均勻，噴入80%乙醇制成的10% (w/w)聚維酮k30溶液制備上藥微丸，采用羥丙甲纖維素鈦酸酯，以甘油三醋酸酯為增塑劑制成包衣液包腸溶衣制成腸溶微丸。
[0060]取125g的雙嘧達莫與乳糖240g、微晶纖維素120g，混合均勻，加入聚維酮水溶液(7%，w/w)制軟材，小型搖擺造粒機(YK-60型，湖南中誠)過30目篩制粒，流化床(德國UN1-GLATT)干燥得到雙嘧達莫顆粒。
[0061]取部分上述阿司匹林腸溶微丸約1600g、雙嘧達莫顆粒約480g，采用膠囊填充機(淄博義馬Z40F型)灌裝制成膠囊。得阿司匹林/雙嘧達莫(阿司匹林/雙嘧達莫=100mg/12.5mg)約 10000 粒普通膠囊。
[0062]實施例5
[0063]取1000g的阿司匹林與淀粉350g、微晶纖維素200g，采用高速攪拌制粒機(西安潤天SHK-6型)預先混合5min使均勻,加入80%乙醇的聚維酮溶液(15%, w/w),制軟材,采用球形微丸滾圓機(重慶英格GCG-350型)，經擠出、滾圓和干燥后過24~40目篩制成含藥丸芯，以流化床(德國UN1-GLATT)采用甲基丙烯酸共聚物，以甘油三醋酸酯為增塑劑制成包衣液包腸溶衣制成腸溶微丸。
[0064]取2000g的雙嘧達莫與乳糖180g、微晶纖維素120g，混合均勻，加入聚維酮水溶液(7%，w/w)制軟材，小型搖擺造粒機(YK-60型，湖南中誠)過30目篩制粒，流化床(德國UN1-GLATT)干燥得到雙嘧達莫顆粒。 [0065]取部分上述阿司匹林腸溶微丸約1550g、雙嘧達莫顆粒約2300g，加入微晶纖維素300g，硬脂酸50g，置多向混合機混合均勻(溫州小倫HD-50型)混合5分鐘使均勻，采用膠囊填充機(淄博義馬Z40F型)灌裝制成膠囊。得阿司匹林/雙嘧達莫(阿司匹林/雙嘧達莫=100mg/200mg)約 10000 粒普通膠囊。
[0066]比較例I
[0067]取750g的阿司匹林、250g的雙嘧達莫與微晶纖維素120g、淀粉200g,采用干法制粒機(寧波華拳GL-80C型)制干顆粒，采用膠囊填充機(淄博義馬Z40F型)灌裝制成膠囊。得阿司匹林/雙嘧達莫(阿司匹林/雙嘧達莫=75mg/25mg)約10000粒普通膠囊。
[0068]比較例2
[0069]取3250g的阿司匹林、250g的雙嘧達莫與微晶纖維素120g、淀粉200g，采用干法制粒機(寧波華拳GL-80C型)制干顆粒，加入交聯羧甲基纖維素鈉20g，微晶纖維素50g，硬脂酸20g，置多向混合機混合均勻(溫州小倫HD-50型)混合5分鐘使均勻，用旋轉壓片機(上海天合ZP-5型)壓片，得阿司匹林/雙嘧達莫(100mg/25mg)約10000片普通片。
[0070]實驗例I
[0071]照中國藥典(2010版二部)附錄溶出度測定法，以籃法100轉/分鐘的轉速，采用1000ml鹽酸溶液(pH 1.2)及pH 6.8的緩沖溶液(37°C )測定實施例和比較例中阿司匹林的溶出度，結果見表1。
[0072]表1阿司匹林的溶出度(％)
【權利要求】
1.一種膠囊制劑，其特征在于該制劑由阿司匹林或其藥學上可接受的鹽的腸溶固體形式和雙嘧達莫的速釋固體形式組成。
2.根據權利要求1所述的膠囊制劑，其特征在于，阿司匹林腸溶固體形式中，阿司匹林或其鹽的含量為50-400mg ;雙嘧達莫速釋固體形式中，雙嘧達莫含量為5-400mg。
3.根據權利要求2所述的膠囊制劑，其特征在于阿司匹林或其藥學上可接受的鹽在其腸溶固體形式中的含量優選為75-325mg ;雙嘧達莫在其速釋固體形式中的含量優選為12.5-200mgo
4.根據權利要求1-3任一項所述的膠囊制劑，其特征在于阿司匹林或其藥學上可接受的鹽與雙嘧達莫的質量比優選為75mg:25mg、IOOmg:25mg>325mg:25mg>IOOmg: 12.5mg、75mg:12.5mg、325mg:12.5mg。
5.根據權利要求1所述的膠囊制劑，其特征在于阿司匹林與藥學上可接受的輔料制成腸溶顆粒、微丸或微型片，雙嘧達莫可與藥學上可接受的輔料制成速釋顆粒。
6.根據權利要求5所述的膠囊制劑，其特征在于所述的阿司匹林或他們藥學上可接受的鹽制備的腸溶固體制劑的腸溶衣層由膜衣材料和增塑劑組成，膜衣材料為醋酸纖維素鈦酸酯、聚乙烯醇鈦酸酯、醋酸纖維素苯三酸酯、甲基丙烯酸共聚物、羥丙甲纖維素鈦酸酯的一種或幾種，所述增塑劑選自甘油醋酸酯和甘油三醋酸酯中的一種或幾種。
7.根據權利要求6所述的膠囊的阿司匹林的腸溶固體制劑，是應用阿司匹林顆粒包腸溶衣，或濕法制粒、干 法制粒、擠出滾圓后包腸溶衣等藥學技術上可接受的方法制備得到的。
【文檔編號】A61K47/32GK104013634SQ201310064926
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2013年3月1日 優先權日:2013年3月1日
【發明者】張俊偉, 宋麗明, 楊志強, 尹東東, 張赫然, 王杏林 申請人:天津藥物研究院