芳基、雜芳基取代的2-氨基吡啶類蛋白激酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種芳基、雜芳基取代的2-氨基吡啶類蛋白激酶抑制劑，具體而言涉及新的具有蛋白激酶抑制活性的2-氨基吡啶衍生物、其制備方法、其藥物組合物，還公開了這類化合物及其藥物組合物治療與蛋白激酶有關的疾病的用途。
【專利說明】芳基、雜芳基取代的2-氨基吡啶類蛋白激酶抑制劑
【技術領域】
[0001]本發明一般性涉及新的具有蛋白激酶抑制活性的2-氨基吡啶衍生物、其制備方法、藥物組合物，還涉及這類化合物及其藥物組合物治療與蛋白激酶有關的疾病的用途。
【背景技術】
[0002]癌癥和心血管疾病是嚴重威脅人類健康及生命的兩大類疾病，尤其是癌癥，近幾年的發病率及死亡率呈快速上升趨勢，已超越心血管疾病成為人類健康的頭號殺手。
[0003]腫瘤的增殖、凋亡、轉移等與細胞內外的一系列信號傳導通路中某個環節的異常密切相關。在這些信號傳導途徑中，一類重要的分子就是蛋白質激酶。蛋白激酶活性的異常不僅與腫瘤直接相關，也是導致一系列其他與炎癥或增殖反應有關的人類疾病，例如類風濕性關節炎、心血管和神徑系統疾病、哮喘、銀屑病等的主要原因。目前已知有四百多種人類疾病與蛋白激酶直接或間接相關，這使得蛋白激酶成為繼G蛋白偶聯受體之后的另一大類重要藥物靶標。
[0004]間變性淋巴瘤激酶(ALK)是一種受體酪氨酸激酶，最早于1994年在間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)的一個亞型中被發現，屬于胰島素受體超家族中的一員，它在腫瘤細胞生長和發展過程中起著重要作用。ALK是一種跨膜蛋白，其中央部位具有跨膜區域，N端具有胞外區域，C端具有胞內酪氨酸激酶區域。ALK在發育中神經系統的分離區域正常表現，ALKmRNA在小腸中表達，大腦、結腸、前列腺和睪丸中含量低，肺部未檢出，人類視網膜中檢測到ALK蛋白質。
[0005]ALK基因可以與多種蛋白基因發生融合，表達產生ALK蛋白，也可產生突變、擴增等變異。在1997年，首次描述了異生性大細胞淋巴瘤上染色體2短臂上的致癌性ALK基因重組，之后在其他惡性腫瘤也有發現，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤以及惡性組織球增多癥，還有多種實質腫瘤也有發現，包括炎性肌纖維母細胞瘤，食道鱗狀上皮細胞癌，神經母細胞瘤以及最近提出的非小細胞肺癌(NSCLC)。
[0006]2007年首次報道ALK基因可通過與EML4基因形成融合基因來編碼產生ALK，從而促進肺癌細胞生長。EML4-ALK融合由2號染色體短臂插入引起，迄今已發現多種變異類型。分析這些融合基因的結構發現，ALK部分均包括開始于第20外顯子的編碼細胞內酪氨酸激酶結構域的基因片段，EML4部分則包括長短不一的編碼蛋白N端部分的基因片段。經檢測，所有這些融合基因均有生物學功能，其表達產物為一種嵌合酪氨酸激酶，于2007年開始逐漸見諸于NSCLC相關研究報道。
[0007]EML4-ALK融合基因的發現及ALK抑制劑在其亞組人群中顯示的獨特效，將會改變現有的NSCLC分子分型及治療策略。NSCLC不再是一個獨立性疾病，而是根據分子發病機制的不同，可分為不同的亞型如EGFR突變型、KRAS突變型、EML4-ALK基因融合型等，根據不同亞型的分子生物學特點，可以有的放矢選擇針對性的有效藥物。這堅定了研究人員尋找更多肺癌分子分型的信心，而分子分型的逐一確定，是肺癌真正個體化治療的前提。
[0008]在一般的非小細胞肺癌患者中，EML4-ALK融合基因陽性率較低，約為3%~7%左右。EML4-ALK融合基因主要見于不吸煙肺腺癌，且與EGFR突變和KRAS突變相互排斥。2010年報告的一項研究顯示，在中國肺腺癌患者中，EML4-ALK融合基因陽性率明顯高于歐美患者，為16.13% ;非吸煙肺腺癌中，其陽性率為19.23% ;缺乏EGFR和KRAS突變的肺腺癌中，其突變率高達42.8%。
[0009]雖然人們已經研究了大量的對蛋白激酶有抑制活性的化合物，且一些蛋白激酶抑制劑已經上市用于抗腫瘤的治療，但是會產生耐藥性。因而，有必要繼續開發新的蛋白激酶抑制劑，例如ALK激酶抑制劑，用于預防、延緩其進展和/或治療由蛋白激酶(例如ALK)介導的癌癥，如ALK陽性的非小細胞肺癌(NSCLC)等。
【發明內容】
[0010]本發明提供一種式I的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型、代謝
物，
[0011]
【權利要求】
1.式IV的化合物或其藥學上可接受的鹽:
2.權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4’可以相同或者不同，且不全部為氫；優選的，3位的R4’取代基為鹵素；進一步優選的，3位的R4’取代基為F，其余的R4’取代基獨立選自氫、鹵素、鹵素取代的C^6烷基、-NR6R' -P (O) R6R7,其中R6、R7獨立選自C1^烷基；較優選的，3位的R4’取代基為F，其余的R4’取代基獨立選自氫、鹵素、鹵素取代的甲基、鹵素取代的乙基、-N (CH3) 2、-P (O) (CH3) 2 ；進一步較優選的，3位的R4’取代基為F，其余的R4’ 取代基獨立選自氫、F、C1、-CHF2、-CF2CH3、-N(CH3)2、-P(0) (CH3)2 ;更優選的，3 位的 R4’取代基為F，2位和6位的R4’取代基為Cl，4位的R4’為氫。
3.權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A2可被I個或多個選自鹵素、-OCV6烷基的基團取代，所述Cu烷基中的氫原子可被羥基、羧基、3-12元雜脂環基取代；較優選的，A2可被I個或多個選自鹵素、-OCh烷基的基團取代，其中C^6烷基中的氫原子可被羥基、羧基、嗎啉基、四氫呋喃基、哌唳基、哌嗪基、四氫吡唳基、二氫吡唳基、四氫噻吩基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、異噁唑烷基、異噻唑烷基、吡唑烷基、硫代嗎啉基、哌嗪-2-酮基、吡咯啉基、二氫呋喃基、二氫噻吩基取代；更優選的，A2可被I個或多個選自鹵素、-OCV6烷基的基團取代，其中CV6烷基中的氫原子可被羥基、羧基、嗎啉基取代；最優選的，A2可被I個或多個選自F、C1、甲氧基、乙氧基、-0CH2CH20H、
4.權利要求1-3任一所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，A5為5或6元雜脂環基；較優選的，A5為嗎啉基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、四氫噻吩基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、異噁唑烷基、異噻唑烷基、吡唑烷基、硫代嗎啉基、哌嗪-2-酮基、吡咯啉基、二氫呋喃基、二氫噻吩基；更優選的，A5為嗎啉基、I，2，3，4-四氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、2，3，4，5-四氫吡啶基、哌嗪基、哌嗪_2_酮基、哌啶基；更優選的，A5為哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、哌啶-4-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、嗎啉-4-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、1，2，3，4-四氫吡啶-4-基、1，2，3，6-四氫吡啶-4-基、2，3，4，5_四氫吡啶-4-基、哌嗪-2-酮基；最優選的，A5為
5.權利要求1-4任一所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，A5可被一個或多個選自以下的基團取代: = 〇、未取代的CV6烷基、3-12元雜脂環基、被I個或多個獨立選自羥基、羧基、3-12元雜脂環基取代的Cu烷基，其中3-12元雜脂環基可進一步地被以下基團取代=C1^烷基、=〇、-OH、-COOH、-CN、鹵素、-NH(Cm烷基)、-N(Cm烷基)2 ;優選的，A5可被一個或多個選自以下的基團取代: = 〇、甲基、乙基、正丙基、異丙基、5或6元雜脂環基、被I個或多個獨立選自-OH、-C00H、5或6元雜脂環基取代的甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中5或6元雜脂環基可進一步地被選自以下的基團取代:甲基、乙基、正丙基、異丙基、=〇、-OH、-COOH、-CN、鹵素、-NH (C1^3烷基)、-N (C1^3烷基)2 ；更優選的，A5可被一個或多個選自以下的基團取代:甲基、乙基、正丙基、異丙基、=〇、喊淀基、喊嚷基，其中喊淀基、喊嚷基可被甲基取代。
6.權利要求1-5任一所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中-A2-A5的結構如下:
7.權利要求1-6任一所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，當A1為-O-(CHR1)-A4,R1為甲基時，A2至少被一個-OCV6烷基的基團取代。
8.下列化合物或其藥學上可接受的鹽:
9.一種藥物組合物，其含有權利要求1-8任一所述的化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成份，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
10.權利要求1-8任一所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或權利要求9所述的藥物組合物在制備用于治療與蛋白激酶相關疾病的藥物中的用途。
11.權利要求1-8任一所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或權利要求9所述的藥物組合物在制備用于治療由ALK介導的疾病的藥物中的用途。
12.權利要求11所述的用途，其中所述的ALK介導的疾病包括ALK陽性的非小細胞肺癌、間變性大細胞淋巴瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、鼻咽癌、乳腺癌、結直腸癌、彌漫大B細胞淋巴瘤、全身組織細胞增生癥和神經母細胞瘤。
【文檔編號】A61K31/496GK103965168SQ201310051822
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2013年2月2日 優先權日:2013年2月2日
【發明者】校登明, 許新合, 劉希杰, 胡遠東, 于洪灝, 劉志華, 彭勇, 孫穎慧, 羅鴻, 孔繁勝, 韓永信, 孫鍵 申請人:正大天晴藥業集團股份有限公司, 北京賽林泰醫藥技術有限公司, 連云港潤眾制藥有限公司