膜狀制劑及其制備方法

專利名稱：膜狀制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥膜制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
藥膜制劑早在二十世紀(jì)七十年代即已有許多研究，如安定藥膜(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1976，12 (19))，苯乙哌啶藥膜(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1976，12 (22))，外用避孕藥膜(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1977，4-5(45))，硝酸甘油藥膜(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1977，12(5))，萬年青甙膜(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1980，4 (18))，可樂定緩釋膜劑(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1981，3 (141))等。中國藥典也把膜劑作為法定制劑加以收載(中華人民共和國藥典1995版、2000版、2005版、2010 版)。然而，膜劑薄、輕、小，易吸潮，因而對包裝的要求較高，既要使用方便，又應(yīng)能保證藥品的質(zhì)量，而國內(nèi)目前的包裝形式使用不便、不美觀；膜劑的載藥量不高(一般30 60mg以下)，且要進行掩味。這些都制約了膜劑的發(fā)展和應(yīng)用。近年來，膜劑發(fā)展迅猛，2001年 Pfizer 公司推出了Listerinei^BPocketPaksgtS,
用于預(yù)防口臭。Novartis公司也推出了一系列有效成分為苯海拉明、去氧腎上腺素及右美沙芬的單方或復(fù)方口腔膜劑，用于感冒、咳嗽或鼻炎的預(yù)防及治療。隨后有更多的口腔膜劑產(chǎn)品出現(xiàn)。Biofilm公司將口腔膜劑技術(shù)用于增強體力、補充維生素、增進性欲及抑制食欲的產(chǎn)品。MonosolRx公司開發(fā)的昂丹司瓊(ondansetron)膜劑與其口腔速崩片(Zofran ODT )生物等效，于 2010 年 7 月獲得 FDA 的批準(zhǔn)。Passion for Life Healthcare公司研制并上市了一種獨特的預(yù)防打鼾的產(chǎn)品Snoreeze 。日本救急藥品工業(yè)株式會社研制的伏格列波糖(voglibose)膜劑，于 2006年8月推出，用于改善糖尿病患者餐后高血糖。關(guān)于膜劑的專利也層出不窮，有含有抗泡沫調(diào)味劑的可食用水溶性膜(CN101516331A)、用于經(jīng)粘膜給予活性組分的薄膜繃帶(CN101389309A)、高劑量膜組合物及其制備方法(CN101616660A)、聚合物基薄膜以及由其制備的藥物遞送系統(tǒng)(CNl01668519A)、食用膜的制備方法(CNl0174479IA)、用于活性劑遞送的已調(diào)節(jié)pH的膜(CNlO 1346135A)、用于經(jīng)粘膜給予活性組分的薄膜繃帶(CNlO 1389309A)、非粘膜粘著性膜劑型(CN101626756A)、可崩解口腔膜劑(CN101384249A)、可口服施用的膜劑(CN101621990A)、用于精神安定藥的、不能被吐出的口服速崩膜(CN101287445A)、速溶性膜齊[J(CN100396332C)等。本發(fā)明人也已申請了膜劑的生產(chǎn)機器、膜劑的包裝機器、膜劑的新的包裝形式的專利，以推動膜劑在國內(nèi)的發(fā)展。本發(fā)明人在膜劑的研發(fā)過程 中，常常遇到以下兩個問題:I)藥物活性成分常常有苦味，需要矯味。加入泡騰劑是一種公知的較為有效的矯味方法，泡騰劑由酸性劑(如檸檬酸、酒石酸、富馬酸、己二酸和蘋果酸等)和堿性劑(如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀和碳酸鈣等)組成，入水后兩者發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生大量的二氧化碳，其能暫時麻痹味蕾而掩味。但是在制備膜劑的過程中，通常是將輔料與藥物活性成分一起分散于水性溶劑中，再 涂布干燥成膜。泡騰劑中的酸性劑與堿性劑在配漿過程中發(fā)生反應(yīng)，無法同時存留于膜中。2)制備復(fù)方膜劑時，由于復(fù)方中的活性成分的理化性質(zhì)不同，適合的處方和工藝有所不同，有時會相互影響。例如由A和B組成的復(fù)方，酸性輔料可增強A物質(zhì)的穩(wěn)定性，卻影響了 B物質(zhì)的溶解度，使B在制漿過程中不易分散均勻。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是之一是提供一種膜狀制劑及其制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，滿足臨床的需要。本發(fā)明的目的之二是提供一種用于載藥的條狀膜帶，用于制備膜狀制劑。所述的條狀膜帶，包括酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶，所述酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶連成一體，并相互間隔設(shè)置；所述酸性條狀膜帶，以高水溶性高分子成膜材料為主體，以膜帶重量計，含有I 20%、優(yōu)選2 10%的酸性劑，所述酸性劑選自檸檬酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、己二酸或蘋果酸；所述堿性條狀膜帶，以高水溶性高分子成膜材料為主體，以膜帶重量計，含有I 20%、優(yōu)選2 10%的堿性劑，所述堿性劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸鈣；優(yōu)選的，所述酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶，還包括增塑劑和矯味劑；優(yōu)選的,所述酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶還包括著色劑和穩(wěn)定劑；優(yōu)選的，所述酸性條狀膜帶包括如下重量百分比的組分:高水溶性高分子 成膜材料 40 98 %，優(yōu)選65 85 % ;酸性劑I 20 %，優(yōu)選2 10 % ;增塑劑0 20%，優(yōu)選0 5% ;矯味劑0 30 %，優(yōu)選5 15 % ;著色劑0 5%，優(yōu)選0.1 5% ;穩(wěn)定劑0 5%,優(yōu)選0 I % ;所述堿性條狀膜帶包括如下重量百分比的組分:高水溶性高分子成膜材料 40 98 %，優(yōu)選65 85 % ;堿性劑I 20 %，優(yōu)選2 10 % ;增塑劑0 20 %，優(yōu)選0 5 % ;矯味劑0 30%，優(yōu)選5 15% ;；著色劑0 5%，優(yōu)選0.1 5% ;穩(wěn)定劑0 5 % ,優(yōu)選0 I %。一種膜狀制劑，包括所述的條狀膜帶和負載在其酸性條狀膜或堿性條狀膜帶中的一種以上的治療有效量的活性藥物；S卩，活性藥物可以負載在酸性條狀膜帶上，也可以負載在堿性條狀膜帶上，也可以同時負載在酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶上；優(yōu)選的，所述酸性條狀膜帶包括如下重量百分比的組分:藥物活性成分0 30 %，優(yōu)選5 30 % ;高水溶性高分子成膜材料 40 98 %，優(yōu)選50 75 % ;
酸性劑I 20 %，優(yōu)選2 10 % ;增塑劑0 20 %，優(yōu)選0 5 % ;矯味劑0 30 %，優(yōu)選5 15 % ;著色劑0 5%，優(yōu)選0.1 5% ;穩(wěn)定劑0 5 % ,優(yōu)選0 I % ;所述堿性條狀膜帶包括如下重量百分比的組分:藥物活性成分0 30 %，優(yōu)選5 30 % ; 高水溶性高分子成膜材料 40 98 %，優(yōu)選50 75 % ;堿性劑I 20 %，優(yōu)選2 10 % ;增塑劑0 20 %，優(yōu)選0 5 % ;矯味劑0 30 %，優(yōu)選5 15 % ;著色劑0 5 ,優(yōu)選0.1 5 ；穩(wěn)定劑0 5 % ,優(yōu)選0 I % ;`
以所述的膜狀制劑的總重量計，所述的藥物活性成分的含量為I 30 %，優(yōu)選5 30% ；所述膜狀制劑厚度為0.04 0.20mm,優(yōu)選0.06 0.1Omm ；所述的藥物活性成分，只要是在水、乙醇及丙酮類溶劑中可溶解或可分散的，均可以負載在所述的薄膜中，包括但是不限于多奈哌齊、佐米曲普坦、洛哌丁胺、辛伐他汀、奧氮平、苯海拉明、鹽酸西替利嗪、氫溴酸東莨菪堿、馬來酸氯苯那敏、伏格列波糖、苯甲酸利扎曲普坦、酒石酸唑吡坦、鹽酸昂丹司瓊、阿塞那平、草酸艾司西酞普蘭、疫苗或多肽的藥物等;所述水溶性高分子成膜材料包括聚乙烯醇(PVA)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸鈉、CMC-Na、聚氧乙烯(PE0)、白芨膠、麥芽糊精、玉米淀粉或卡拉膠中的一種以上；所述酸性劑選自檸檬酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、己二酸或蘋果酸；所述堿性劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸鈣；所述增塑劑包括聚乙二醇(PEG)、丙三醇或吐溫80中的一種以上；所述矯味劑包括甜味劑、酸味劑、芳香劑、樹脂高分子材料、卵磷脂、腦磷脂或磷脂酸等中的一種以上；所述穩(wěn)定劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、EDTA_2Na、BHA, BHT或維生素E等；所述著色劑選自二氧化鈦、各種天然色素或人工色素等；所述的膜狀制劑的制備方法，包括如下步驟:(I)將藥物活性成分、酸性劑和其他輔料與水混合，獲得重量濃度為15 35%的水料漿，制得酸性漿液A ；(2)將活性成分、堿性劑和其他輔料與水混合，獲得重量濃度為15 35%的水料漿，制得堿性漿液B ；(3)將漿液A和漿液B依次間隔涂覆在平板上，由于溶劑擴展效應(yīng)，復(fù)合為一體，獲得載藥薄膜；術(shù)語“依次間隔涂覆”，指的是，一條為漿液A，另外一條為漿液B ；
(4)將步驟(3)獲得的載藥薄膜，在50 90°C的溫度下干燥5 30min，獲得所述的膜狀制劑。本發(fā)明所述的膜狀制劑的使用方法與常規(guī)的膜劑相同。本發(fā)明所述的膜狀制劑的有益效果是:本發(fā)明人通過大量的實驗積累，在涂布時同時涂兩條或兩條以上，最終形成一個多條復(fù)合膜劑。多條膜可以實現(xiàn) 以下幾個特殊目的:1)制成泡騰膜:一條膜中含檸檬酸、酒石酸等酸性劑，一條膜中含碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸鈣等堿性劑，遇水后成為泡騰膜，產(chǎn)生大量氣泡，麻痹嗅覺而掩味，并可加速溶出。2)制備復(fù)方膜:可分別對不同成分的處方、工藝進行研究，在涂布時復(fù)合，可降低復(fù)方中不同成分間的相互影響，另外，多條膜還可呈現(xiàn)為雙色或多色膜，特別是用于兒童制劑時，增加藥物的美感，提高兒童服藥的興趣。


圖1為膜狀制劑結(jié)構(gòu)示意圖。圖2為辛伐他汀膜溶出曲線。圖3為洛哌丁胺膜溶出曲線。圖4為多奈哌齊膜溶出曲線。圖5為佐米曲普坦膜溶出曲線。圖6為草酸艾司西酞普蘭膜溶出曲線。
具體實施例方式參見圖1，所述的膜狀制劑，包括酸性條狀膜帶I和堿性條狀膜帶2，所述酸性條狀膜帶I和堿性條狀膜帶2連成一體，并相互間隔設(shè)置。實施例11)取蒸餾水700ml，邊攪拌邊加入PEG40010g、檸檬酸10g、甜蜜素IOg和赤蘚紅色素0.25g，最后加入HPClOOg和麥芽糊精70g，攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液A。2)取蒸餾水700ml，邊攪拌邊加入PEG40010g、碳酸鈉10g、甜蜜素IOg和誘惑紅色素0.25g，最后加入HPClOOg和麥芽糊精70g，攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液B。將漿液A和漿液B加入加藥槽中，該加藥槽由兩個平行的小槽組成，寬度均為1.2cm，小槽間的隔板寬度為0.1cm0開動涂布干燥機，用涂布刮刀涂布，膜液展延于不銹鋼帶上，80°C干燥lOmin，由于溶劑擴展效應(yīng)，2個漿液復(fù)合為一體，獲得載藥薄膜；再采用壓花輥壓花，切割成一定的尺寸后，從不銹鋼帶上剝離，密封包裝即得。該膜制劑為雙色膜，夕卜型美觀新穎。遇水后成為泡騰膜，產(chǎn)生大量氣泡，溶出迅速。實施例2辛伐他汀膜I)取辛伐他汀40g加蒸餾水600ml，攪拌，分散均勻，再邊攪拌邊加入三氯蔗糖18g、亮藍0.2g、碳酸韓20g、和維生素E2g,最后加入PE0120g,攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液A。
2)取PE080g加蒸餾水300ml，攪拌均勻，再加入檸檬酸20g和亮藍0.lg，攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液B。將漿液A和漿液B加入加藥槽中，該加藥槽由兩個平行的小槽組成，寬度分別為1.2cm和0.6cm,小槽間的隔板寬度為0.1cm0開動涂布干燥機，用涂布刮刀涂布，膜液展延于不銹鋼帶上，60°C干燥20min，由于溶劑擴展效應(yīng)，2個漿液復(fù)合為一體，獲得載藥薄膜；再采用壓花輥壓花，根據(jù)含量測定結(jié)果，切割成一定的尺寸后，從不銹鋼帶上剝離，密封包裝即得。獲得的多條藥膜制劑，厚度為0.08mm,每片含辛伐他汀5mg。用于高膽固醇和冠心病治療。高膽固醇血癥患者一般始服劑量為每天10mg，晚間頓服。對于膽固醇水平輕至中度升高的患者，始服劑量為每天5mg。若需調(diào)整劑量則應(yīng)間隔四周以上，最大劑量為每天40mg,晚間頓服。當(dāng)?shù)兔芏戎鞍啄懝檀妓浇抵?5mg/dL (1.94mmol/L)或總膽固醇水平降至140mg/dL (3.6mmol/L)以下時,應(yīng)減低服用劑量。冠心病患者可以每天晚上服用20mg作為起始劑量。該藥膜制劑外型美觀。遇水后成為泡騰膜，產(chǎn)生大量氣泡，溶出迅速，味感較好。取本品6片，各剪取成IcmX Icm大小的薄膜，分別用兩層篩孔內(nèi)徑為2.0mm的不銹鋼絲夾，照崩解時限檢查法片劑項下的方法(中國藥典2010年版二部附錄XA)檢查，觀察并記錄膜劑全部溶化、并通過篩網(wǎng)的時間。本品溶化時限較快，為41±3s。取本品6片，分別用回形針夾住，采用溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X C第三法)裝置，以水IOOml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，自供試品接觸溶出介質(zhì)起，立即計時，分別經(jīng)1、2、3、5、10和15分鐘時，取溶液Iml，濾過，取續(xù)濾液，照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D)測定并計算每片的溶出量。溶出曲線見附圖2。從附圖2可見，本 品體外溶出很快，3min內(nèi)溶解完全。實施例3洛哌丁胺膜I)取洛哌丁胺IOg加蒸餾水500ml，攪拌分散均勻，再邊攪拌邊加入阿斯巴坦20g、赤蘚紅0.2g、BHT0.2g和馬來酸20g，最后加入PVA150g，攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，
真空脫泡。得漿液A。2 )取洛哌丁胺IOg加蒸餾水500ml，攪拌分散均勻，再邊攪拌邊加入阿斯巴坦20g、赤蘚紅0.2g、BHT0.2g和碳酸鈉20g，最后加入PVA50g、海藻酸鈉50g和CMC_Na50g，攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液B。將漿液A和漿液B加入加藥槽中，該加藥槽由兩個平行的小槽組成，寬度均為1.2cm，小槽間的隔板寬度為0.1cm0開動涂布干燥機，用涂布刮刀涂布，膜液展延于不銹鋼帶上，60°C干燥lOmin，由于溶劑擴展效應(yīng)，2個漿液復(fù)合為一體，獲得載藥薄膜；再采用壓花輥壓花，根據(jù)含量測定結(jié)果，切割成一定的尺寸后，從不銹鋼帶上剝離，密封包裝即得。獲得的藥膜制劑，厚度為0.06_，每片含洛哌丁胺lmg?？捎糜诟鞣N急、慢性腹瀉。對回腸造口術(shù)患者，可用來增加大便稠硬度，減少排便的次數(shù)和數(shù)量。成人每日服用2次，每次I片。該藥膜制劑外型美觀。遇水后成為泡騰膜，產(chǎn)生大量氣泡，溶出迅速，味感較好。取本品6片，各剪取成IcmX Icm大小的薄膜，分別用兩層篩孔內(nèi)徑為2.0mm的不銹鋼絲夾，照崩解時限檢查法片劑項下的方法(中國藥典2010年版二部附錄X A)檢查，觀察并記錄膜劑全部溶化、并通過篩網(wǎng)的時間。本品溶化時限較快，為35±3s。取本品6片，分別用回形針夾住，采用溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X C第三法)裝置，以水IOOml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，自供試品接觸溶出介質(zhì)起，立即計時，分別經(jīng)0.5、1、2、3、5和10分鐘時，取溶液1ml，濾過，取續(xù)濾液，照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄VD)測定并計算每片的溶出量。溶出曲線見附圖3。從附圖3可見，本品體外溶出很快，2min內(nèi)溶解完全。實施例4多奈哌齊膜I)取多奈哌齊30g加蒸餾水700ml，攪拌分散均勻，再邊攪拌邊加入三氯蔗糖30g、PEG40010g、誘惑紅0.2g和蘋果酸20g，最后加入PVP50g和HPMC60g，攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液A。2)取多奈哌齊30g加蒸餾水700ml，攪拌分散均勻，再邊攪拌邊加入三氯蔗糖30g、PEG40010g、誘惑紅0.2g和碳酸氫鈉20g，最后加入PVP50g和HPMC60g，攪拌均勻成高粘度的溶液，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液B。將漿液A和漿液B加入加藥槽中，該加藥槽由兩個平行的小槽組成，寬度均為1.2cm，小槽間的隔板寬度為0.1cm0開動涂布干燥機，用涂布刮刀涂布，膜液展延于不銹鋼帶上，80°C干燥lOmin，由于溶劑擴展效應(yīng)，2個漿液復(fù)合為一體，獲得載藥薄膜；再采用壓花輥壓花，根據(jù)含量測定結(jié)果，切割成一定的尺寸后，從不銹鋼帶上剝離，密封包裝即得。
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獲得的藥膜制劑,厚度為0.07mm,可制得2個規(guī)格:每片3mg或5mg。用于輕度或中度阿爾茨海默型癡呆癥狀的治療。初始用量每次3mg，每日一次，睡前服用；并將初始劑量維持廣2周后，根據(jù)治療效果增加劑量至每次5mg，仍每日一次。該藥膜制劑外型美觀。遇水后成為泡騰膜，產(chǎn)生大量氣泡，溶出迅速，味感較好。取本品6片，各剪取成IcmX Icm大小的薄膜，分別用兩層篩孔內(nèi)徑為2.0mm的不銹鋼絲夾，照崩解時限檢查法片劑項下的方法(中國藥典2010年版二部附錄XA)檢查，觀察并記錄膜劑全部溶化、并通過篩網(wǎng)的時間。本品溶化時限較快，為43±4s。取本品6片，分別用回形針夾住，采用溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X C第三法)裝置，以水IOOml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，自供試品接觸溶出介質(zhì)起，立即計時，分別經(jīng)1、2、3、5、10和15分鐘時，取溶液Iml，濾過，取續(xù)濾液，照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄VD)測定并計算每片的溶出量。溶出曲線見附圖4。從附圖4可見，本品體外溶出很快，3min內(nèi)溶解完全。實施例5佐米曲普坦膜I)取佐米曲普坦24g加蒸餾水600ml，攪拌分散均勻，再邊攪拌邊加入阿斯巴坦4g、安賽蜜4g、糖精鈉2g、甘油Sg、二氧化鈦IOg和酒石酸4g，最后加入麥芽糊精54g和HPC90g，攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液A。2)取佐米曲普坦24g加蒸餾水600ml，攪拌，分散均勻，再邊攪拌邊加入阿斯巴坦4g、安賽蜜4g、糖精鈉2g、甘油Sg、二氧化鈦IOg和碳酸鉀4g，最后加入麥芽糊精54g和HPC90g，攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液B。
將漿液A、B加入加藥槽中，該加藥槽由兩個平行的小槽組成，寬度均為1.2cm，小槽間的隔板寬度為0.1cm。開動涂布干燥機，用涂布刮刀涂布，膜液展延于不銹鋼帶上，80°C干燥lOmin，由于溶劑擴展效應(yīng)，2個漿液復(fù)合為一體，獲得載藥薄膜；再采用壓花輥壓花，根據(jù)含量測定結(jié)果，切割成一定的尺寸后，從不銹鋼帶上剝離，密封包裝即得。獲得的復(fù)合藥膜制劑,厚度為0.07mm,每片含佐米曲普坦2.5mg。適用于有/無先兆偏頭痛的急性治療。一次服用一片。如果癥狀持續(xù)需在第一次用藥2小時后二次服藥，或復(fù)發(fā)，再次服藥仍有效，24小時內(nèi)最大劑量不得超過15mg。該藥膜制劑外型美觀。遇水后成為泡騰膜，產(chǎn)生大量氣泡，溶出迅速，味感較好。取本品6片，各剪取成IcmX Icm大小的薄膜，分別用兩層篩孔內(nèi)徑為2.0mm的不銹鋼絲夾，照崩解時限檢查法片劑項下的方法(中國藥典2010年版二部附錄X A)檢查，觀察并記錄膜劑全部溶化、并通過篩網(wǎng)的時間。本品溶化時限較快，為41±4s。取本品6片，分別用回形針夾住，采用溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X C第三法)裝置，以水IOOml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，自供試品接觸溶出介質(zhì)起，立即計時，分別經(jīng)1、2、3、5、10和15分鐘時，取溶液Iml，濾過，取續(xù)濾液，照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄VD)測定并計算每片的溶出量。溶出曲線見附圖5。從附圖5可見，本品體外溶出很快，3min內(nèi)溶解完全。實施例6草酸艾司西酞普蘭膜I)取草酸艾司西酞普蘭60g加蒸餾水600ml，攪拌，分散均勻，再邊攪拌邊加入木糖醇10g、甜葉菊苷20g、亮藍0.2g和富馬酸10g，最后加入玉米淀粉80g和HPC20g，攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液A。

2)取草酸艾司西酞普蘭60g加蒸餾水600ml，攪拌，分散均勻，再邊攪拌邊加入木糖醇10g、甜葉菊苷20g、亮藍0.2g和碳酸氫鉀10g，最后加入玉米淀粉80g和海藻酸鈉20g，攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液B。將漿液A、B加入加藥槽中，該加藥槽由兩個平行的小槽組成，寬度均為1.2cm，小槽間的隔板寬度為0.1cm。開動涂布干燥機，用涂布刮刀涂布，膜液展延于不銹鋼帶上，80°C干燥lOmin，由于溶劑擴展效應(yīng)，2個漿液復(fù)合為一體，獲得載藥薄膜；再采用壓花輥壓花，根據(jù)含量測定結(jié)果，切割成一定的尺寸后，從不銹鋼帶上剝離，密封包裝即得。獲得的復(fù)合藥膜制劑，厚度為0.08mm，每片含艾司西酞普蘭5mg。用于治療抑郁癥。每日I次，每次2片。該藥膜制劑外型美觀。遇水后成為泡騰膜，產(chǎn)生大量氣泡，溶出迅速，味感較好。取本品6片，各剪取成IcmX Icm大小的薄膜，分別用兩層篩孔內(nèi)徑為2.0mm的不銹鋼絲夾，照崩解時限檢查法片劑項下的方法(中國藥典2010年版二部附錄XA)檢查，觀察并記錄膜劑全部溶化、并通過篩網(wǎng)的時間。本品溶化時限較快，為45±3s。取本品6片，分別用回形針夾住，采用溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X C第三法)裝置，以水IOOml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，自供試品接觸溶出介質(zhì)起，立即計時，分別經(jīng)1、2、3、5、10和15分鐘時，取溶液Iml，濾過，取續(xù)濾液，照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄VD)測定并計算每片的溶出量。溶出曲線見附圖6。從附圖6可見，本品體外溶出很快，3min內(nèi)溶解完全。
權(quán)利要求
1.狀膜帶，其特征在于，包括酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶，所述酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶連成一體，并相互間隔設(shè)置； 所述酸性條狀膜帶，以高水溶性高分子成膜材料為主體，以膜帶重量計，含有I 20%酸性劑；所述堿性條狀膜帶，以高水溶性高分子成膜材料為主體，以膜帶重量計，含有I 20%堿性劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的條狀膜帶，其特征在于，所述酸性劑選自檸檬酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、己二酸或蘋果酸，所述堿性劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸鈣。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的條狀膜帶，其特征在于，所述酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶，還包括增塑劑、矯味劑、著色劑或穩(wěn)定劑中的一種以上。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的條狀膜帶，其特征在于，所述酸性條狀膜帶包括如下重量百分比的組分:高水溶性高分子成膜材料 65 85%;酸性劑2 10%;增塑劑O 5%;矯味劑5 15%;著色劑0.1-5%；穩(wěn)定劑0 1%; 所述堿性條狀膜帶包括如下重量百分比的組分:高水溶性高分子成膜材料 65 85°/0;堿性剤2 10%;增塑剤0 5%;矯味劑5 15%;;著色劑0.1 5%;穩(wěn)定劑0 -1%
5.一種膜狀制劑，其特征在于，包括權(quán)利要求1 3任一項所述的條狀膜帶和負載在其上的治療有效量的活性藥物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的膜狀制劑，其特征在于，所述酸性條狀膜帶包括如下重量百分比的組分:藥物活性成分O 30% 高水溶性高分子成膜材料40 98%酸性劑I 20%增塑劑0 20%矯味劑0 30% 著色劑0 5% 穩(wěn)定劑0 5% 所述堿性條狀膜帶包括如下重量百分比的組分: 藥物活性成分0 30% 高水溶性高分子成膜材料40 98%堿性劑I 20%增塑劑0 20%矯味劑0 30% 著色劑0 5% 穩(wěn)定劑0 5% 以所述的膜狀制劑的總重量計，所述的藥物活性成分的含量為I 30%。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的膜狀制劑，其特征在于，所述酸性條狀膜帶包括如下重量百分比的組分: 藥物活性成分5 30% 高水溶性高分子成膜材料 50 75%酸性劑2 10% 增塑劑0 5% 矯味劑5 15%著色劑0.1 5% 穩(wěn)定劑0 1%; 所述堿性條狀膜帶包括如下重量百分比的組分: 藥物活性成分5 30% 高水溶性高分子成膜材料50 75%堿性劑2 10%增塑劑O 5%矯味劑5 15%著色劑O I 5%穩(wěn)定劑O 1%; 以所述的膜狀制劑的總重量計，所述的藥物活性成分的含量為5 30%。
8.根據(jù)權(quán)利要求5 7任一項所述的膜狀制劑，其特征在于，所述的藥物活性成分，包括但是不限于多奈哌齊、佐米曲普坦、洛哌丁胺、辛伐他汀、奧氮平、苯海拉明、鹽酸西替利嗪、氫溴酸東莨菪堿、馬來酸氯苯那敏、伏格列波糖、苯甲酸利扎曲普坦、酒石酸唑吡坦、鹽酸昂丹司瓊、阿塞那平、草酸艾司西酞普蘭、疫苗或多肽的藥物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的膜狀制劑，其特征在于，所述水溶性高分子成膜材料包括聚乙烯醇(PVA)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸鈉、CMC-Na、聚氧乙烯(PEO)、白芨膠、麥芽糊精、玉米淀粉或卡拉膠中的一種以上； 所述增塑劑包括聚乙二醇(PEG)、丙三醇或吐溫80中的一種以上； 所述矯味劑包括甜味劑、酸味劑、芳香劑、樹脂高分子材料、卵磷脂、腦磷脂或磷脂酸等中的一種以上； 所述穩(wěn)定劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、EDTA-2Na、BHA, BHT或維生素E ； 所述著色劑選自二氧化鈦、各種天然色素或人工色素。
10.根據(jù)權(quán)利要求5 7任一項所述的膜狀制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)將藥物活性成分、酸性劑和其他輔料與水混合，獲得重量濃度為15 35%的水料漿，制得酸性漿液A ; (2)將活性成分、堿性劑和其他輔料與水混合，獲得重量濃度為15 35%的水料漿，制得堿性漿液B ； (3)將漿液A和漿液B依次間隔涂覆在平板上，由于溶劑擴展效應(yīng)，復(fù)合為一體，獲得載藥薄膜； (4)將步驟(3)獲得的載藥薄膜，在50 90°C的溫度下干燥5 30min，獲得所述的膜狀制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種膜狀制劑及其制備方法，膜狀制劑包括條狀膜帶和負載在其上的治療有效量的活性藥物。所述條狀膜帶，包括酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶，所述酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶連成一體，并相互間隔設(shè)置；所述酸性條狀膜帶，以高水溶性高分子成膜材料為主體，以膜帶重量計，含有1～20％酸性劑；所述堿性條狀膜帶，以高水溶性高分子成膜材料為主體，以膜帶重量計，含有1～20％堿性劑。本發(fā)明遇水后成為泡騰膜，產(chǎn)生大量氣泡，麻痹嗅覺而掩味，并可加速溶出，可降低復(fù)方中不同成分間的相互影響，另外，多條膜還可呈現(xiàn)為雙色或多色膜，特別是用于兒童制劑時，增加藥物的美感，提高兒童服藥的興趣。
文檔編號A61K47/38GK103083284SQ20131004686
公開日2013年5月8日 申請日期2013年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月6日
發(fā)明者侯惠民, 陳芳 申請人:上?，F(xiàn)代藥物制劑工程研究中心有限公司