注射用前列地爾凍干組合物及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及注射用前列地爾凍干組合物及其制備方法【技術領域】。本發明的注射用前列地爾凍干組合物，其組分按重量份數比為：前列地爾0.001-0.05份；乳化劑：聚乙二醇羥基硬脂酸酯、聚乙二醇羥基硬脂酸酯與磷脂的混合物1-50份；中鏈甘油三酸酯1-50份；其它可藥用輔料10-200份。本發明的前列地爾凍干組合物穩定性試驗顯示可陰涼處儲存2年，PGA1含量低于10%；凍干前后粒徑變化小，復溶后外觀透明或微帶乳光，可檢查可見異物，平均粒徑在10-100nm之間，且不含大于1μm的乳滴，不會引起毛細血管栓塞；不含短鏈醇類助乳化劑，游離前列地爾濃度低；不含有環糊精類輔料，安全性高。
【專利說明】注射用前列地爾凍干組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及注射用前列地爾凍干組合物及其制備方法【技術領域】。
【背景技術】
[0002]前列地爾又稱為前列腺素El (PGE1)，PGE1的化學名稱為:(IR，2R，3R)-3-羥基-2-[ (E)- (3S)-3-羥基-1-辛烯基]-5-氧代環戊烷庚酸。前列地爾可通過激活腺苷酸環化酶，使血小板內環磷酸腺苷(cAMP)水平升高，同時抑制血栓素A2 (TXA2)的釋放，達到抑制血小板聚集，從而防止血栓形成的目的；可通過增加紅細胞的變形能力，使僵硬的紅細胞易于通過毛細血管，降低血黏度，改善微循環；還能減少動脈壁膽固醇含量，防止動脈硬化。前列地爾注射液適應證為治療慢性動脈閉塞癥(血栓閉塞性脈管炎、閉塞性動脈硬化癥)引起的四肢潰瘍及微小血管循環障礙引起的四肢靜息疼痛，改善心腦血管微循環障礙；臟器移植術后抗栓治療，用以抑制移植血管內的血栓形成；治療小兒先天性心臟病動脈導管未閉，用以緩解低氧血癥，保持導管血流以等待時機手術治療。目前其在急性腦梗死、不穩定型心絞痛、慢性充血性心功能不全、慢性腎功能衰竭等方面應用廣泛、療效確切，近年來又應用在缺血性視神經病變、帶狀皰疹等疾病的治療中。
[0003]目前上市的前列地爾注射劑有三種。第一種為前列地爾的普通粉針劑型。由于前列地爾的水溶液極不穩定，故做成粉針劑易于保存和運輸。該劑型生產廠家較多，副作用報道也很多。已報道的副作用主要有靜脈滴注多有不同程度的灼樣腫脹痛或痰癢，有的病人沿靜脈皮膚出現“紅線”，滴注過快時疼痛加重，疼痛和“紅線”在停止注射后消失，但有的則出現非感染性靜脈炎。另外也可能產生惡心、嘔吐等消化系統不良反應以及頭痛、頭暈等神經系統不良反應。
[0004]第二種是將前列地爾包裹在脂微球(脂肪乳)中的載體制劑前列地爾注射液，國內由北京泰德制藥注冊上市。其脂微球屏障可保護PGE1，抑制其在肺內滅活，可減少藥物對血管的刺激，使藥物存留體內時間延長，大大減少了用藥劑量，擴大了治療適應證，減小了刺激性，提高了療效。但該注射液穩定性差，需在0-5°C環境下保持和運輸，前列地爾容易降解為PGA1，其質量標準中PGA1含量為不超過3 μ g/mL,占主藥的60%。
[0005]第三種為重慶藥友開發的注射用前列地爾干乳劑，其通過無菌過濾和低溫冷凍干燥技術，制備的注射用前列地爾干乳劑可將雜質PGA1控制在10%以內，使前列地爾的穩定性大大提高。重慶藥友的專利201010168597.2及其它公司的三個專利200510028341.0、200410021253.3,201010171208.1均公開了前列地爾凍干乳劑的配方及制備工藝，采用動態光散射法評價凍干前后的平均粒徑或粒徑分布的變化，顯示凍干前后粒徑變化較小。但動態光散射法主要用于測定納米級乳滴，無法測定5 μ m以上大乳滴的數目。我們參考美國藥典中乳滴測定方法，使用PSS微米顆粒技術分析儀測定1.8-50 μ m的乳滴，發現這幾個方案凍干前后大于5 μ m大乳滴數目顯著增加，而大于5 μ m大乳滴可堵塞毛細血管，引起栓塞，引起較大的安全隱患。因此脂肪乳劑凍干后雖然可以提高前列地爾的穩定性，但由于脂肪乳劑為熱力學不穩定體系，凍干后大乳滴數目顯著增加，已有技術僅局限于使用動態光散射法評價凍干對平均粒徑和分布的影響，并未對可能引起栓塞的大乳滴進行研究和控制，不利于前列地爾的安全給藥。
[0006]專利201110195802.9公開了一種前列地爾的脂質毫微球凍干劑，凍干復溶后粒徑小于lOOnm，但其配方中使用了較多的羥丙基β —環糊精，而根據國家食品藥品監督管理局藥品審評中心發布的“羥丙基β —環糊精作為靜脈制劑的增溶劑需要考慮的問題”的意見(http://www.cde.0rg.cn/dzkw.do ? method=largePage&id=1410),靜脈注射輕丙基β —環糊精可能引起腎毒性和溶血性，且其具有一定的致畸和致癌性，因此該制劑具有較大的安全隱患。
[0007]專利201110114324.4公開了一種前列地爾凍干微乳及其制備方法，但為了減小制劑凍干復溶后粒徑的變化，該制劑中需使用到甘油、PEG400、乙醇、丙二醇等短鏈醇作為助乳化劑，和油酸鹽或膽鹽作為穩定劑(其實質為助乳化劑)。我們通過大量研究發現助乳化劑能顯著增加前列地爾在水相中的溶解度，從而使微乳外水相中游離前列地爾濃度增加，而游離前列地爾可導致血管刺激性，且游離前列地爾儲存穩定性較低，更易降解。同時，油酸鹽或膽鹽為離子型表面活性劑，在體內有破壞紅細胞膜的潛在風險。
【發明內容】
[0008]本發明的目的就在于克服現有技術上述缺陷，提供一種安全穩定的前列地爾新制劑及其制備方法。
[0009]為達上述目的，本發明采取的技術方案如下:
[0010]注射用前列地爾凍干組合物，其組分按重量份數比為: [0011]前列地爾0.001-0.05 份
[0012]乳化劑:聚乙二醇羥基硬脂酸酯、聚乙二醇羥基硬脂酸酯與磷脂的混合物 1-50份
[0013]中鏈甘油三酸酯1-50份
[0014]其它可藥用輔料10-200份。
[0015]上述的注射用前列地爾凍干組合物，乳化劑含量優選5-30份；具體乳化劑優選聚乙二醇羥基硬脂酸酯(Solutol HS 15)與磷脂的混合物。所述聚乙二醇羥基硬脂酸酯與磷脂的混合物，其重量比為1:0-1:1，優選1:0-2:1，進一步優選6:1-2:1。所述磷脂為天然或合成磷脂，優選蛋黃磷脂或大豆磷脂，進一步優選磷脂酰膽堿含量大于75%的蛋黃磷脂或大豆磷脂。所述蛋黃磷脂，優選磷脂酰膽堿含量大于75%的蛋黃磷脂，進一步優選磷脂酰膽堿含量為80%-85%的蛋黃磷脂。
[0016]上述的注射用前列地爾凍干組合物，乳化劑與中鏈甘油三酸酯的重量比為9:1-3:7，優選 7:3-4:6，進一步優選 6:4-4:6。
[0017]上述的注射用前列地爾凍干組合物，中鏈甘油三酸酯含量優選5-30份。
[0018]上述的注射用前列地爾凍干組合物，所述其它可藥用輔料，可為凍干保護劑、滲透壓調節劑、PH調節劑、金屬離子螯合劑中的一種或多種的混合物，含量優選10-200份。所述凍干保護劑可以為甘露醇、乳糖、山梨醇、海藻糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、麥芽糖中的一種或多種，用量為10-100份。所述滲透壓調節劑可以為葡萄糖或氯化鈉，用量為1-60份。所述PH調節劑可以為鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、醋酸或其鹽、磷酸或其鹽、枸櫞酸或其鹽，用量為0.01-10份。所述金屬離子螯合劑為依地酸鹽，用量為0.001-0.1份。
[0019]本發明專利前列地爾凍干組合物使用葡萄糖注射液、生理鹽水注射液或注射用水復溶后，使用動態光散射法測定，平均粒徑在IO-1OOnm之間，優選30_80nm，不得檢出大于500nm的乳滴，優選不得檢出大于300nm的乳滴。
[0020]上述前列地爾凍干組合物使用葡萄糖注射液、生理鹽水注射液或注射用水復溶后，pH 為 4.0-8.0，優選 4.5-6.0。
[0021]上述注射用前列地爾凍干組合物的制備方法，包括如下步驟:
[0022](1)將前列地爾、中鏈甘油三酸酯、乳化劑混合，得到分散均勻的液體，作為油相；
[0023](2)將其它可藥用輔料溶解在注射用水中作為水相；
[0024](3)將水相和油相混合，攪拌，得到帶乳光的溶液，調節pH至4-8。
[0025]上述注射用前列地爾凍干組合物的制備方法，制備處方量制劑時，將步驟(3)得到的溶液定容至處方量，經0.22 μ m濾膜過濾后，灌裝、凍干即得。
[0026]本發明有益效果:本發明專利很好的解決了現有技術中存在的問題，具有以下優點。[0027]( 1)將前列地爾組合物凍干后穩定性較水針大大提高，穩定性試驗顯示可陰涼處儲存2年，PGA1含量低于10% ；
[0028](2)凍干前后粒徑變化小，復溶后外觀透明或微帶乳光，可檢查可見異物，平均粒徑在IO-1OOnm之間，且不含大于1μπι的乳滴，不會引起毛細血管栓塞；
[0029](3)不含短鏈醇類助乳化劑，游離前列地爾濃度低；
[0030](4)不含有環糊精類輔料，安全性高。
【具體實施方式】
[0031]下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明而不用于限制本發明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件或按照制造廠商所建議的條件。
[0032]除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用于本發明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示范之用。
[0033]實施例1
[0034]稱取Solutol HS 15 0.9g，卵磷脂E80 0.3g，中鏈甘油三酸酯1.5g，混合均勻，加熱攪拌使磷脂分散均勻，加入前列地爾0.5mg,攪拌使溶解,作為油相；稱取甘露醇5g,溶于80ml注射用水中，作為水相；在攪拌下將水相緩慢加入油相中，加入0.lmol/L鹽酸2mL左右，調節pH至5,補充注射用水至IOOmL,經0.22 μ m濾膜過濾,按照ImL/支分裝,冷凍干燥，壓蓋，包裝，即得。
[0035]實施例2
[0036]稱取Solutol HS 15 3g，中鏈甘油三酸酯1.5g，混合均勻，加入前列地爾0.5mg，攪拌使溶解，作為油相；稱取乳糖4g，依地酸鈣鈉0.01g，溶于80ml注射用水中，作為水相；在攪拌下將水相緩慢加入油相中，加入0.lmol/L鹽酸和氫氧化鈉溶液調節pH至6，補充注射用水至IOOmL,經0.22 μ m濾膜過濾，按照ImL/支分裝，冷凍干燥，壓蓋，包裝，即得。[0037]實施例3
[0038]稱取Solutol HS 15 0.4g，卵磷脂E80 0.lg，中鏈甘油三酸酯0.5g，混合均勻，加熱攪拌使磷脂分散均勻，加入前列地爾0.2mg，攪拌使溶解，作為油相；稱取山梨醇lg，葡萄糖4g，依地酸二鈉0.0Olg溶于80ml注射用水中，作為水相；在攪拌下將水相緩慢加入油相中，補充注射用水至IOOmL,經0.22 μπι濾膜過濾，按照ImL/支分裝，冷凍干燥，壓蓋，包裝，即得。
[0039]實施例4
[0040]稱取Solutol HS 15 4g，卵磷脂Ε80 lg，中鏈甘油三酸酯3g，混合均勻，加熱攪拌使磷脂分散均勻，加入前列地爾5mg，攪拌使溶解，作為油相；稱取葡萄糖5g，溶于80ml注射用水中，作為水相；在攪拌下將水相緩慢加入油相中，加入0.lmol/L氫氧化鈉，調節pH至8，補充注射用水至IOOmL,經0.22 μ m濾膜過濾，按照ImL/支分裝，冷凍干燥，壓蓋，包裝，即得。
[0041]實施例5
[0042]稱取Solutol HS 15 3g，卵磷脂E80 lg，中鏈甘油三酸酯3g，混合均勻，加熱攪拌使磷脂分散均勻，加入前列地爾2mg，攪拌使溶解，作為油相；稱取海藻糖6g，溶于80ml注射用水中，作為水相；在攪拌下將水相緩慢加入油相中，加入0.lmol/L鹽酸，調節pH至5，補充注射用水至IOOmL，經0.22 μπι濾膜過濾，按照ImL/支分裝，冷凍干燥，壓蓋，包裝，即得。
[0043]實施例6
[0044]稱取Solutol HS 15 0.075g,卵磷脂E80 0.025g,中鏈甘油三酸酯0.1g,混合均勻，加熱攪拌使磷脂分散均勻，加入前列地爾0.lmg，攪拌使溶解，作為油相；稱取蔗糖10g，溶于70ml注射用水中，作為水相；在攪拌下將水相緩慢加入油相中，加入0.lmol/L鹽酸調節PH至4，補充注射用水至IOOmL,經0.22 μ m濾膜過濾，按照ImL/支分裝，冷凍干燥，壓蓋，包裝，即得。
[0045]實施例7
[0046]稱取Solutol HS 15 0.5g，卵磷脂E80 0.5g，中鏈甘油三酸酯lg，混合均勻，加熱攪拌使磷脂分散均勻，加入前列地爾0.5mg，攪拌使溶解，作為油相；稱取果糖lg，氯化鈉0.lg，溶于80ml注射用水中，作為水相；在攪拌下將水相緩慢加入油相中，補充注射用水至IOOmL,經0.22 μ m濾膜過濾，按照ImL/支分裝，冷凍干燥，壓蓋，包裝，即得。
[0047]實施例8
[0048]稱取Solutol HS 15 1.2g，卵磷脂E80 0.6g，中鏈甘油三酸酯2g，混合均勻，加熱攪拌使磷脂分散均勻，加入前列地爾0.5mg，攪拌使溶解，作為油相；稱取麥芽糖5g，溶于80ml注射用水中，作為水相；在攪拌下將水相緩慢加入油相中，補充注射用水至IOOmL,經0.22 μ m濾膜過濾，按照ImL/支分裝，冷凍干燥，壓蓋，包裝，即得。
[0049]實施例9
[0050]稱取Solutol HS 15 1.2g，卵磷脂E80 0.2g，中鏈甘油三酸酯lg，混合均勻，加熱攪拌使磷脂分散均勻，加入前列地爾0.5mg,攪拌使溶解,作為油相；稱取甘露醇5g,溶于80ml注射用水 中，作為水相；在攪拌下將水相緩慢加入油相中，加入0.lmol/L鹽酸調節pH至6，補充注射用水至IOOmL,經0.22 μ m濾膜過濾，按照ImL/支分裝，冷凍干燥，壓蓋，包
裝，即得。[0051]實施例10
[0052]稱取Solutol HS 15 0.9g，中鏈甘油三酸酯0.lg，混合均勻，加入前列地爾0.5mg,攪拌使溶解,作為油相；稱取山梨醇5g,溶于80ml注射用水中，作為水相；在攪拌下將水相緩慢加入油相中，加入0.lmol/L鹽酸調節pH至5,補充注射用水至IOOmL,經0.22 μ m濾膜過濾，按照ImL/支分裝，冷凍干燥，壓蓋，包裝，即得。
[0053]實施例11
[0054]稱取Solutol HS 15 0.6g，卵磷脂E80 0.3g，中鏈甘油三酸酯2.lg，混合均勻，加熱攪拌使磷脂分散均勻，加入前列地爾0.5mg，攪拌使溶解，作為油相；稱取山梨醇3g，溶于80ml注射用水中，作為水相；在攪拌下將水相緩慢加入油相中，加入0.lmol/L鹽酸調節pH至5，補充注射用水至IOOmL,經0.22 μ m濾膜過濾，按照ImL/支分裝，冷凍干燥，壓蓋，包
裝，即得。
[0055]實施例12
[0056]稱取Solutol HS 15 1.4g，中鏈甘油三酸酯0.6g，混合均勻，加入前列地爾0.5mg,攪拌使溶解,作為油相；稱取甘露醇5g,磷酸二氫鈉Ig,溶于80ml注射用水中，作為水相；在攪拌下將水相緩慢加入油相中，補充注射用水至IOOmL,經0.22μπι濾膜過濾，按照ImL/支分裝，冷凍干燥，壓蓋，包裝，即得。
[0057]實施例13
[0058]稱取Solutol HS 15 lg，卵磷脂Ε80 0.5g，中鏈甘油三酸酯2.25g，混合均勻，加熱攪拌使磷脂分散均勻，加入前列地爾0.5mg,攪拌使溶解,作為油相；稱取甘露醇6g,溶于80ml注射用水中，作為水相；在攪拌下將水相緩慢加入油相中，用醋酸0.lmL，及lmol/L氫氧化鈉溶液適量，調節pH至5，補充注射用水至IOOmL,經0.22 μ m濾膜過濾，按照ImL/支分裝，冷凍干燥，壓蓋，包裝，即得。
[0059]實施例14
[0060]稱取Solutol HS 15 lg，卵磷脂E80 0.2g，中鏈甘油三酸酯0.8g，混合均勻，加熱攪拌使磷脂分散均勻，加入前列地爾0.5mg,攪拌使溶解,作為油相；稱取甘露醇5g,溶于80ml注射用水中，作為水相；在攪拌下將水相緩慢加入油相中，用枸櫞酸0.2g,及lmol/L氫氧化鈉溶液適量，調節PH至5，補充注射用水至IOOmL,經0.22 μ m濾膜過濾，按照ImL/支分裝，冷凍干燥，壓蓋，包裝，即得。
[0061]實施例15
[0062]稱取Solutol HS 15 3g,大豆磷脂0.5g,中鏈甘油三酸酯3g,混合均勻,加熱攪拌使磷脂分散均勻，加入前列地爾0.5mg,攪拌使溶解,作為油相；稱取甘露醇5g,溶于80ml注射用水中，作為水相；在攪拌下將水相緩慢加入油相中，補充注射用水至IOOmL,經0.22 μ m濾膜過濾，按照ImL/支分裝，冷凍干燥，壓蓋，包裝，即得。
[0063]實施例16
[0064]稱取Solutol HS 15 Ig,氫化大豆磷脂0.2g,中鏈甘油三酸酯Ig,混合均勻，加熱攪拌使磷脂分散均勻，加入前列地爾0.5mg，攪拌使溶解，作為油相；稱取海藻糖5g，溶于80ml注射用水中，作為水相；在攪拌下將水相緩慢加入油相中，補充注射用水至IOOmL,經0.22 μ m濾膜過濾，按照ImL/支分裝，冷凍干燥，壓蓋，包裝，即得。
[0065]實施例17[0066]稱取Solutol HS 15 lg，氫化蛋黃磷脂0.2g，中鏈甘油三酸酯1.2g，混合均勻，加熱攪拌使磷脂分散均勻，加入前列地爾0.5mg,攪拌使溶解,作為油相；稱取甘露醇5g,溶于80ml注射用水中，作為水相；在攪拌下將水相緩慢加入油相中，補充注射用水至IOOmL,經0.22 μ m濾膜過濾，按照ImL/支分裝，冷凍干燥，壓蓋，包裝，即得。
[0067]實施例18
[0068]稱取Solutol HS 15 2g，卵磷脂PC98T 0.4g，中鏈甘油三酸酯1.5g，混合均勻，加熱攪拌使磷脂分散均勻，加入前列地爾0.5mg,攪拌使溶解,作為油相；稱取甘露醇5g,溶于80ml注射用水中，作為水相；在攪拌下將水相緩慢加入油相中，補充注射用水至IOOmL,經
0.22 μ m濾膜過濾，按照ImL/支分裝，冷凍干燥，壓蓋，包裝，即得。
[0069]對比例I
[0070]參照重慶藥友的專利201010168597.2中穩定性試驗中使用的實施例11，制備樣品:
[0071](1)將6.7mg前列地爾溶解于30g大豆油中；
[0072](2)將25g蛋黃磷脂分散于水中，并加入15g甘油和0.2g油酸鈉；
[0073](3)將(2)在攪拌的條件下加入(I)中，在室溫條件下高速攪拌使其初乳化，并用枸櫞酸鈉和鹽酸適量調節PH至7.5，得到初乳；
[0074](4)將初乳通過均質機均質，得到均勻的乳狀液，將該乳狀液與33.5mg α -環糊精溶解并攪拌得到溶液I ;
[0075](5)將125g乳糖用適量水溶解得到溶液II ；
[0076](6)將溶液I與溶液II攪拌混合，將溶液定容至1000mL,并經過0.22 μ m濾膜過濾，經冷凍干燥去除水分，得到干燥的前列地爾凍干乳劑。以上過程均在充氮條件下進行。
[0077]對比例2
[0078]參照專利201110195802.9中穩定性試驗中使用的實施例8，制備樣品:
[0079]在無菌車間，將中鏈油35.0g、豆磷脂(PC75%) 3.0Og和聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯24.5g混合，加熱至65°C，加入前列地爾0.00330g，在攪拌下，緩慢加入65°C甘油22.0g和430g水的混合溶液中，并用注射用水定容至500mL，攪拌冷卻至室溫，得到前列地爾毫微球液體；另取適量水，加入海藻糖ioog，完全溶解后，加入羥丙基-β-環糊精100g，待完全溶解后，用注射用水定容至500mL，再將前列地爾毫微球液體在攪拌下緩慢加入，混合均勻后，采用0.45 μ m濾膜過濾，再用0.22 μ m濾膜過濾，西林瓶灌裝，凍干，即得。
[0080]對比例3
[0081]參照專利201110114324.4中穩定性試驗中使用的實施例5，制備樣品:
[0082]將中鏈油6g、前列地爾5mg、卵磷脂3g、甘油9g、油酸1.5g和Solutol HS 15 12g混合加熱使其全部溶解，作為油相；將乳糖100g、海藻糖50g加入水中，攪拌使溶解，作為水相；在30-50°C下，邊攪拌邊將水相緩慢加入油相中，使成微乳，然后再攪拌0.5h，形成穩定均一的微乳；加氫氧化鈉調節PH至6-7，定容至1000mL,再將所得微乳通過0.22 μπι濾膜過濾，冷凍干燥，加蓋鋁蓋，即得(每支含前列地爾5 μ g)。以上過程均在充氮條件下進行。
[0083]實驗例I粒徑測定
[0084]取各實施例和對比例I凍干前樣品，及凍干后樣品用5%葡萄糖溶液復溶，適量稀釋后，用馬爾文Nano-ZS90粒度儀測定平均粒徑及分布，使用PSS公司ACCusizer780A儀器
【權利要求】
1.注射用前列地爾凍干組合物，其組分按重量份數比為: 前列地爾 0.001-0.05份 乳化劑:聚乙二醇羥基硬脂酸酯、聚乙二醇羥基硬脂酸酯與磷脂的混合物1-50份 中鏈甘油三酸酯1-50份 其它可藥用輔料10-200份。
2.如權利要求1所述的注射用前列地爾凍干組合物，其特征在于:乳化劑含量為5-30份。
3.如權利要求1所述的注射用前列地爾凍干組合物，其特征在于:聚乙二醇羥基硬脂酸酯與磷脂的重量比為1:0-1:1。
4.如權利要求3所述的注射用前列地爾凍干組合物，其特征在于:聚乙二醇羥基硬脂酸酯與磷脂的重量比為1:0-2:1。
5.如權利要求3所述的注射用前列地爾凍干組合物，其特征在于:聚乙二醇羥基硬脂酸酯與磷脂的重量比為6:1-2:1。
6.如權利要求1所述的注射用前列地爾凍干組合物，其特征在于:磷脂為蛋黃磷脂或大豆磷脂。
7.如權利要求6所述的注射用前列地爾凍干組合物，其特征在于:蛋黃磷脂中磷脂酰膽堿含量大于75%。
8.如權利要求7所述的注射用前列地爾凍干組合物，其特征在于:蛋黃磷脂中磷脂酰膽堿含量為80%-85%。
9.如權利要求1所述的注射用前列地爾凍干組合物，其特征在于:乳化劑與中鏈甘油三酸酯的重量比為9:1-3:7。
10.如權利要求9所述的注射用前列地爾凍干組合物，其特征在于:乳化劑與中鏈甘油三酸酯的重量比為7:3-4:6。
11.如權利要求10所述的注射用前列地爾凍干組合物，其特征在于:乳化劑與中鏈甘油三酸酯的重量比為6:4-4:6。
12.如權利要求1所述的注射用前列地爾凍干組合物，其特征在于:中鏈甘油三酸酯含量為5-30份。
13.如權利要求1所述的注射用前列地爾凍干組合物，其特征在于:所述其它可藥用輔料為凍干保護劑、滲透壓調節劑、PH調節劑、金屬離子螯合劑中的一種或多種的混合物。
14.如權利要求13所述的注射用前列地爾凍干組合物，其特征在于:所述凍干保護劑為甘露醇、乳糖、山梨醇、海藻糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、麥芽糖中的一種或多種，用量為10-100 份。
15.如權利要求13所述的注射用前列地爾凍干組合物，其特征在于:所述滲透壓調節劑為葡萄糖或氯化鈉，用量為1-60份。
16.如權利要求13所述的注射用前列地爾凍干組合物，其特征在于:所述pH調節劑可以為鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、醋酸或其鹽、磷酸或其鹽、枸櫞酸或其鹽，用量為0.01-10份。
17.如權利要求13所述的注射用前列地爾凍干組合物，其特征在于:所述金屬離子螯合劑為依地酸鹽，用量為0.001-0.1份。
18.如權利要求1所述的注射用前列地爾凍干組合物，其特征在于:前列地爾凍干組合物使用葡萄糖注射液、生理鹽水注射液或注射用水復溶后，平均粒徑在IO-1OOnm之間，無大于500nm的乳滴。
19.如權利要求18所述的注射用前列地爾凍干組合物，其特征在于:前列地爾凍干組合物使用葡萄糖注射液、生理鹽水注射液或注射用水復溶后，平均粒徑在30-80nm之間，無大于300nm的乳滴。
20.如權利要求1所述的注射用前列地爾凍干組合物，其特征在于:列地爾凍干組合物使用葡萄糖注射液、生理鹽水注射液或注射用水復溶后，PH為4.0-8.0。
21.權利要求1-20任意所述的注射用前列地爾凍干組合物的制備方法，包括如下步驟: (1)將前列地爾、中鏈甘油三酸酯、乳化劑混合，得到分散均勻的液體，作為油相； (2)將其它可藥用輔料溶解在注射用水中作為水相； (3)將水相和油相混合，攪拌，得到帶乳光的溶液，調節pH至4-8。
22.如權利要求21所述的注射用前列地爾凍干組合物的制備方法，其特征在于:將步驟(3)得到的溶液定容至處方量，經0.22 μ m濾膜過濾后，灌裝、凍干。
【文檔編號】A61K9/19GK103961356SQ201310027679
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2013年1月24日 優先權日:2013年1月24日
【發明者】金方, 蔡偉惠 申請人:上海醫藥工業研究院, 中國醫藥工業研究總院