專利名稱：一種復合多糖止血材料及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及臨床外科領域，特別是涉及一種復合多糖止血材料及其應用以及制備該材料的方法。
背景技術：
出血是外科手術、損傷創面及意外事故中常常遇到的問題，有時甚至威脅到生命， 因此研究快速、有效的止血材料和方法一直是人們感興趣的課題。隨著人們物質生活條件的改善，對自身健康的重視程度提高，因此對醫用材料的適用性、功能性提出了更高的要求。近年來，隨著“Arista”止血產品的推廣，淀粉作為一個安全、有效且在體內有著明確的降解機制的植物多糖類止血材 料引起了人們的關注，其主要研究方向集中在通過制孔和交聯手段改善淀粉的吸液性以期提高止血性能，但由于受淀粉本身性能的限制其效果有限。發明內容
本發明提供一種復合多糖止血材料，用于解決現有技術中的問題，該材料具有止血、填充、吸液、防粘連及誘導組織再生修復的多功能，并提供了該材料的制備方法及其應用。
為實現上述目的及其他相關目的，本發明第一方面提供一種復合多糖止血材料， 其原料按重量份計，包括如下組分
透BJ質酸鈉5 75份;淀粉10 85份;增塑劑0~20份:交聯劑5 25份。
優選的，所述復合多糖止血材料，按質量百分比計，包括如下組分
透明質酸納15 35汾；淀粉50 73粉；增塑劑O 15份；+交聯劑8 14份；
更優選的，若做成海綿，所述增塑劑的重量份為8 15份。
優選的，所述透明質酸鈉分子量為1. OX IO4至2. 5 X 106。
所述淀粉按GB/T8887-2009標準選自原淀粉、酸變性淀粉、淀粉醚及預糊化淀粉。
所述原淀粉按GB/T8887-2009標準包括谷類淀粉、薯類淀粉、豆類淀粉和其他淀粉。
優選地，所述增塑劑為丙三醇或聚乙二醇。
優選的，所述交聯劑為戊二醛、甲醛、環氧氯丙烷、三氯氧磷、檸檬酸與乙酸酐混合溶液、碳二亞胺、三偏磷酸鈉、丙三醇縮水甘油醚中的一種或多種混合。
本發明所提供的復合多糖止血材料由透明質酸鈉、淀粉和交聯劑通過交聯反應， 純化、凍干后制備獲得。
進一步的，本發明所提供的復合多糖止血材料由透明質酸鈉、淀粉、增塑劑和交聯劑通過交聯反應，純化、凍干后制備獲得。
本發明所提供的復合多糖止血材料通過下述工藝流程制備先進行復合多糖(透明質酸鈉和淀粉)溶液的制備，再加入增塑劑，交聯劑，調節PH攪拌均勻，再進行復合多糖的交聯，純化處理后進行預凍及冷凍干燥，分裝，滅菌處理即得成品。
具體的，本發明第二方面提供所述復合多糖止血材料的制備方法，包括如下步驟
(I)按配比將淀粉加入純水中，50 90° C下水浴充分攪拌I 5小時即得淀粉溶液；
(2)按配比將透明質酸鈉加入純水中，充分攪拌即得透明質酸鈉溶液；
(3)將步驟(I)和步驟(2)所得溶液按比例混合，按配比添加增塑劑和交聯劑并充分攪拌均勻；
(4)調節pH，在40 85。C下攪拌3 24小時，得料液；
(5)將料液pH調至6. 2 7. 5 ;用純水洗滌精制后，分裝到凍干盤中，凍干后即得多孔支架材料海綿或多孔支架材料膜，滅菌處理得成品。
優選的，所述步驟(5)中料液在凍干盤中的厚度決定其制備所得的材料為多孔支架材料海綿或多孔支架材料膜。
優選的，所述步驟(I)中，淀粉與水的質量比為1:5-60倍，充分攪拌具體指將溶液加熱攪拌至均勻黏稠。
優選的，所述步驟(2)中，透明質酸鈉與水的質量比為1:25_600，充分攪拌具體指攪拌至透明質酸鈉完全溶解。
優選的，所述步驟(4)中調節pH時，pH值的選擇與交聯劑有關。
進一步優選的，所述步驟(3 )中，交聯劑選自戊二醛和/或甲醛時，步驟(4 )中調節 pH至6 8。
進一步優選的，所述步驟(3)中，交聯劑選自三氯氧磷、碳二亞胺、三偏磷酸鈉、丙三醇縮水甘油醚、檸檬酸與乙酸酐混合溶液時，步驟(4)中調節pH至8 12。
進一步優選的，所述步驟(3)中，交聯劑選自碳二亞胺時，步驟(4)中調節pH至4 6。
優選的，所述步驟(5)中，凍干的具體步驟為在< -40°C的條件下預凍I小時以上，然后凍干即可。
優選的，所述步驟(5)中，將所述多孔支架材料海綿搗碎成顆粒，滅菌處理即得復合多糖顆粒狀止血材料成品。
優選的，本發明中所使用的pH值調節液為HCl水溶液和NaOH水溶液。
在制備過程中，若做成顆粒可不加增塑劑，若做成海綿需加增塑劑。
本發明第三方面 提供所述復合多糖止血材料在創傷、手術組織創面及缺損組織的止血、填充、修復及防止粘連領域的應用。也可作為組織工程支架材料、作為載藥支架材料、 作為創傷敷料使用。
本發明通過透明質酸鈉與淀粉復合交聯形成多孔支架材料，材料吸液率大，止血快、出血量少，因此止血效果好。同時透明質酸鈉賦予材料防粘連效果好，促進創傷愈合及促進缺損組織修復的功能。此復合多糖多孔海綿支架材料，也可搗碎成顆粒或粉末形狀或碾壓成柔軟海綿薄膜形狀，可應用于傳統外科手術、微創外科手術及創傷創面組織出血的止血，作為缺損組織的填充修復及防粘連材料，作為組織工程支架材料、載藥支架材料以及創傷敷料使用。
另外，本發明通過將淀粉和透明質酸鈉交聯形成多孔網絡結構，一方面克服了透明質酸單獨應用力學性能差，制備成本高；另一方面克服單獨使用淀粉吸液性差，成膜脆性大，柔韌性差等缺陷；透明質酸與淀粉為天然多糖，安全性高，復合多糖多孔海綿支架材料無蛋白成分，無免疫原性，植入組織反應輕，可完全生物降解吸收。兩者的交聯復合不僅提高了止血性能，而且提升了材料的防粘連性能，制備方法便捷，適合于大工業生產，臨床使用便利，適用于不同形狀、不同部位的創面。
圖1顯示為本發明復合多糖止血材料的掃描電鏡照片。
圖2顯示為本發明復合多糖止血材料的掃描電鏡照片。
具體實施方式
以下通過特定的 具體實例說明本發明的實施方式，本領域技術人員可由本說明書所揭露的內容輕易地了解本發明的其他優點與功效。本發明還可以通過另外不同的具體實施方式
加以實施或應用，本說明書中的各項細節也可以基于不同觀點與應用，在沒有背離本發明的精神下進行各種修飾或改變。
須知，下列實施例中未具體注明的工藝設備或裝置均采用本領域內的常規設備或裝置；所有壓力值和范圍都是指絕對壓力。
此外應理解，本發明中提到的一個或多個方法步驟并不排斥在所述組合步驟前后還可以存在其他方法步驟或在這些明確提到的步驟之間還可以插入其他方法步驟，除非另有說明；還應理解，本發明中提到的一個或多個設備/裝置之間的組合連接關系并不排斥在所述組合設備/裝置前后還可以存在其他設備/裝置或在這些明確提到的兩個設備/裝置之間還可以插入其他設備/裝置，除非另有說明。而且，除非另有說明，各方法步驟的編號僅為鑒別各方法步驟的便利工具，而非為限制各方法步驟的排列次序或限定本發明可實施的范圍，其相對關系的改變或調整，在無實質變更技術內容的情況下，當亦視為本發明可實施的范疇。
實施例1
將8克酸解淀粉溶于80ml的水中，增力攪拌器60°C下攪拌4h Jf2g透明質酸鈉溶于80ml的水中，充分攪拌均勻,將透明質酸鈉溶液和Ig三氯氧磷加入淀粉溶液中，IOOOrpm 攪拌30min混合均勻；用IM NaOH調節溶液的PH值至9. 0，增力攪拌器IOOOrpm轉速60°C 下攪拌15h ;用IM HCl調節溶液的PH值至6. 8。加入洗滌精制后倒入凍干盤，-60攝氏度預凍3小時，凍干42小時，搗碎成顆粒，滅菌處理得產品。
實施例2
將6克馬鈴薯淀粉溶于70ml的水中，增力攪拌器85°C下攪拌6h ;將1. 5g透明質酸鈉溶于60ml的水中，充分攪拌均勻，將透明質酸鈉溶液和O. 9g戊二醛以及Ig聚乙二醇加入淀粉溶液中，增力攪拌器IOOOrpm轉速45°C下攪拌IOh ;加入數倍純水洗滌精制倒入凍干盤，-80攝氏度預凍3小時，-40攝氏度凍干56小時，碾壓成膜，滅菌處理得產品。
實施例3
將5克玉米淀粉溶于50ml的水中，增力攪拌器75°C下攪拌4h ;將2g透明質酸鈉溶于70ml的水中，充分攪拌均勻，將透明質酸鈉溶液和O. 5g三偏磷酸鈉以及1. 26g甘油加入淀粉溶液中，IOOOrpm攪拌30min混合均勻；用IM NaOH調節溶液的pH值至11，增力攪拌器IOOOrpm轉速60°C下攪拌8h ;用IM HCl調節溶液的PH值至7. O。加入純水洗滌精制后倒入凍干盤，_40°C預凍8小時，凍干48小時，滅菌處理得產品。
實施例4
將7克可溶性淀粉溶于60ml的水中，增力攪拌器70°C下攪拌3h ;將1. 5g透明質酸鈉溶于70ml的水中，充分攪拌均勻，將透明質酸鈉溶液及1. 9g甘油加入淀粉溶液中，充分攪拌均勻；用IM NaOH調節溶液的pH值至9，40°C水浴同時緩慢滴加占溶質質量5%的檸檬酸乙酸酐(g/ml)為1:30的混合酸，攪拌3h ;用IM HCl調節溶液的PH值至7. O。加入純水洗滌精制后倒入凍干盤，_40°C預凍5小時，凍干48小時，滅菌處理得海綿狀產品。
實施例5
將6克小麥淀粉溶于70ml的水中，增力攪80°C下攪拌3h ;將3g透明質酸鈉溶于 IOOml的水中，充分攪拌均勻，將透明質酸鈉溶液和1. 5g丙三醇縮水甘油醚加入淀粉溶液中，充分攪拌均勻；用IM NaOH調節溶液的pH值至10. 5，增力攪拌器IOOOrpm轉速40°C下攪拌24h ;用IM HCl調節溶液的PH值至7. O。加入純水洗滌精制后倒入凍干盤，_80°C預凍 3小時，凍干52小時，搗碎成顆粒，滅菌處理得產品。
實施例6
將5克綠豆淀粉溶于60ml的水中，增力攪拌器80°C下攪拌3h Jf2g透明質酸鈉溶于80ml的水中，充分攪拌均勻，將透明質酸鈉溶液和O. 75g碳二亞胺溶液以及1.27g聚乙二醇加入淀粉溶液，充分攪拌均勻；滴加IM鹽酸溶液調劑溶液pH值至4. 75，IOOOrpm轉速攪拌3h;用IM NaOH調節溶液的pH值至11，再加入O. 5g三偏磷酸鈉，增力攪拌器IOOOrpm 轉速60°C下攪拌8h ;用IM HCl調節溶液的PH值至7.0，加入純水洗滌精制后倒入凍干盤，_40°C預凍5小時，凍干52小時，滅菌處理得海綿狀產品。
實施例7
將5克綠豆淀粉溶 于60ml的水中，增力攪拌器80°C下攪拌3h Jf2g透明質酸鈉溶于80ml的水中，充分攪拌均勻，將透明質酸鈉溶液和1. 5g環氧氯丙烷以及1. 27g聚乙二醇加入淀粉溶液，充分攪拌均勻；用IM NaOH調節溶液的pH值至10，增力攪拌器IOOOrpm轉速 60°C下攪拌8h ;用IM HCl調節溶液的PH值至7.0，加入純水洗滌精制后倒入凍干盤，-40°C 預凍4小時，凍干48小時，滅菌處理得海綿狀產品。
實施例8
動物止血模型試驗I
目的通過試驗評價復合多糖止血材料對小鼠肝臟出血的止血效果
試驗步驟選取30只體重18至22克昆明種小白鼠，雌雄各半，隨機分成3組，每組雌雄各5只；分別為復合多糖止血材料組、普通紗布組、吸收性明膠海綿組；每只小白鼠采用乙醚麻醉，腹部正中切口，暴露肝臟，在肝緣處切除部分肝葉形成長度約5毫米的出血創面，計時并將400毫克樣品覆蓋在出血面輕壓30秒，然后每隔3至5秒觀察肝臟傷口的出血情況，傷口停止出血的時間為止血時間；將樣品止血前后稱重量，止血后的重量減去止血前材料的重量為出血量。三種止血材料的小鼠肝臟止血效果比較結果見表I。
表I
權利要求
1. 一種復合多糖止血材料，其原料按重量份計，包括如下組分透明質酸鈉 5 75份；增_劑O 20份:
2.如權利要求1所述的一種復合多糖止血材料，其特征在于，所述透明質酸鈉分子量為1. OX IO4 至 2· 5X IO6。
3.如權利要求1所述的一種復合多糖止血材料，其特征在于，所述淀粉選自原淀粉、酸變性淀粉、淀粉醚及預糊化淀粉。
4.如權利要求1所述的一種復合多糖止血材料，其特征在于，所述增塑劑為丙三醇或聚乙二醇。
5.如權利要求1所述的一種復合多糖止血材料，其特征在于，所述交聯劑為戊二醛、甲醛、環氧氯丙烷、三氯氧磷、檸檬酸與乙酸酐混合溶液、碳二亞胺、三偏磷酸鈉、丙三醇縮水甘油醚中的一種或多種混合。
6.如權利要求1-5任一權利要求所述的復合多糖止血材料的制備方法，包括如下步驟(1)按配比將淀粉加入純水中，50 90°C下水浴充分攪拌I 5小時即得淀粉溶液；(2)按配比將透明質酸鈉加入純水中，充分攪拌均勻即得透明質酸鈉溶液；(3)將步驟(I)和步驟(2)所得溶液按比例混合，按配比添加增塑劑和交聯劑并充分攪拌均勻；(4)調節pH，在40 85°C下攪拌3 24小時，得料液；(5)將料液pH調至6.2 7. 5 ;用純水洗滌精制后，分裝到凍干盤中，凍干后即得多孔支架材料海綿或多孔支架材料膜，滅菌處理得成品。
7.如權利要求6所述的復合多糖止血材料的制備方法，其特征在于，所述步驟(I)中， 淀粉與水的質量比為1:5 60。
8.如權利要求6所述的復合多糖止血材料的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中， 透明質酸鈉與水的質量比為1:25 600倍。
9.如權利要求6所述的復合多糖止血材料的制備方法，其特征在于，所述步驟(5)中， 凍干的具體步驟為在< -40°C的條件下預凍I小時以上，然后凍干即可。
10.如權利要求6所述的復合多糖止血材料的制備方法，其特征在于，所述步驟(5)中， 將所述多孔支架材料海綿搗碎成顆粒，滅菌處理即得復合多糖止血顆粒狀材料成品。
11.如權利要求1-5任一權利要求所述的復合多糖止血材料在創傷、手術組織創面及缺損組織的止血、填充、修復及防止粘連領域的應用，或作為組織工程支架材料、作為載藥支架材料、作為創傷敷料使用。
全文摘要
本發明涉及臨床外科領域，特別是涉及一種復合多糖止血材料。本發明提供一種復合多糖止血材料，其原料按重量份計，包括如下組分透明質酸鈉5～75份；淀粉10～85份；增塑劑0～20份；交聯劑5～25份。本發明通過透明質酸鈉與淀粉復合交聯形成多孔支架材料，材料吸液率大，止血快、出血量少，因此止血效果好。同時透明質酸鈉賦予材料防粘連效果好，促進創傷愈合及促進缺損組織修復的功能。此復合多糖多孔海綿支架材料，也可搗碎成顆粒或粉末形狀或碾壓成柔軟海綿薄膜形狀，可應用于傳統外科手術、微創外科手術及創傷創面組織出血的止血，作為缺損組織的填充修復及防粘連材料，作為組織工程支架材料、載藥支架材料以及創傷敷料使用。
文檔編號A61L27/26GK103041448SQ20131001756
公開日2013年4月17日 申請日期2013年1月17日 優先權日2013年1月17日
發明者吳昌琳 申請人:蘇州博創同康生物工程有限公司