青蒿鱉甲組合物的藥物用途的制作方法

            文檔序號:1019707閱讀:436來源:國知局
            專利名稱:青蒿鱉甲組合物的藥物用途的制作方法
            技術領域
            本發明屬中藥用途,涉及青蒿鱉甲組合物在制備防治非可控性炎癥惡性轉化過程藥物中的應用。
            背景技術
            近年來,多項流行病學及相關研究結果已證實,慢性炎癥促進腫瘤演進,并能誘發不同種類的癌癥,在人類由感染引起的炎癥持續進行并發展為癌癥的概率約15 20%,許多腫瘤的發生發展與炎癥反應的持續進行使之處于非可控性炎癥狀態密切相關,如幽門螺桿菌持續感染所形成的慢性炎癥與胃癌相關,乙肝病毒和丙肝病毒可致肝癌,人乳頭瘤病毒可致宮頸癌。研究表明,非可控性炎癥參與腫瘤啟動、增殖、侵襲和轉移、衰老和凋亡等各個階段,靶向抑制炎癥介質、炎癥相關轉錄因子或炎性細胞,可以減少腫瘤發生和播散。減輕炎癥反應的強度,可以降低炎癥演變為癌癥及癌癥進一步惡化的發生率。 炎癥的病理過程與花生四烯酸(arachidonic acid, AA)代謝、炎性細胞功能和自身免疫過程有關,這些過程相互關聯、相互影響。通常認為花生四烯酸代謝在炎癥細胞功能發揮過程中起主要作用。炎癥細胞釋放花生四烯酸經環氧化酶(C0X)、脂氧化酶(LOX)、細胞色素P450表氧化酶催化代謝生成具有生物活性的產物,包括前列腺素、白三烯、環氧花生四烯酸以及羥基花生四烯酸。有關研究表明,花生四烯酸的COX代謝途徑和LOX代謝途徑與腫瘤的發生和發展有著密切的聯系,尤其是C0X-2和5-L0X在介導AA代謝與人類多種腫瘤發生之間有不可忽視的作用,早期研究主要集中在前者,在直腸癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、結腸癌等多種惡性腫瘤中均過度表達C0X-2。有研究發現非留體類抗炎藥(NAIDs)對結直腸癌、胃癌、食管癌、胰腺癌等多種消化道腫瘤具有一定的化學預防作用。近年來研究發現,5-脂氧合酶也與多種腫瘤的發生、發展和轉移有關,在結腸癌、乳腺癌、肺癌以及前列腺癌的細胞株中均發現5-L0X表達增高。COX和LOX分別是花生四烯酸轉化為前列腺素類(prostaglandins, PGs )、白三烯類(leukotrienes, LTs )代謝產物通路的一種關鍵酶,其中C0X-2、5-L0X為誘導型前炎性因子,通常在組織缺氧或損傷反應中由腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophages, TAMs)活化產生,代謝產物PGE2和LTB4具有致炎、氧化及對腫瘤的發生、生長有促進作用,通過活化血管內皮生長因子(vascular endothelialgrowth factor, VEGF)能直接刺激血管生成。VEGF是惡性腫瘤誘導血管生成的重要調控因子,促進血管內皮細胞增殖,并增加其通透性及提高黏附分子在細胞中的表達量,協助腫瘤細胞進入脈管系統而增加腫瘤發生發展的機率。因此減少炎癥組織中腫瘤相關的巨噬細胞(TAMs)浸潤,有效抑制C0X-2、5-L0X的生物學效應,阻斷花生四烯酸代謝,減少炎性介質PGE2和LTB4的產生,干預非可控性炎癥促進惡性轉化,可能對腫瘤發生、發展具有重要影響。青蒿鱉甲方出自清代吳鞠通《溫病條辨》。原方組成為青蒿6 g,鱉甲15 g,地黃12 g,知母6 g,牡丹皮9 g,是治療熱病后期“陰虛內熱”的代表方。古人記載,方中鱉甲乃血肉有情之品,性善入陰分養陰液,且鱉為蠕動之物,入絡剔邪;青蒿輕清芳香,清熱透絡,引邪外出。鱉甲先煎而青蒿后下,更有先入后出之妙,先入陰搜邪,后引邪出表。有配伍地黃滋陰涼血,牡丹皮、知母清瀉陰分伏火,全方配伍嚴謹,共奏滋陰清熱,透邪外出之功。現代藥理學研究認為青蒿能調節免疫功能,并具有一定的降溫、消炎、抑菌等作用;知母具有顯著的解熱、抗炎作用;丹皮也有一定的抗過敏、解熱作用;生地則有明顯的免疫增強作用。而鱉甲則被認為有抑制結締組織增生,增加血漿蛋白的作用,并能提高機體的免疫力,延長抗體存在時間。我國學者在臨床治療觀察中發現,青蒿鱉甲方湯劑對實體瘤和血液惡性腫瘤均有良好的退熱作用和一定緩解作用。

            發明內容
            本發明的目的是提供青蒿鱉甲組合物在制備抗非可控性炎癥預防惡性轉化藥物中的應用。所述青蒿鳘甲組合物由青蒿80g鳘甲膠13. 4g地黃160g知母80g牡丹皮120g組成。即作為一種減少炎癥組織中腫瘤相關巨噬細胞浸潤,能雙重干預COX-2 / 5-L0X 生物學效應的中藥復方制劑在制備抗非可控性炎癥預防惡性轉化藥物中的應用。本發明提供的青蒿鱉甲組合物制備的藥物是片劑。本發明具有以下優點
            (I)本發明結合中西醫理論,以炎癥演變癌癥及癌癥進一步惡化過程為研究背景,首次發現青蒿鱉甲組合物能減少癌癥組織中腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)浸潤,具有雙重干預COX-2 / 5-L0X生物學效應的活性。這種神奇功能明顯降低炎癥演變為癌癥及癌癥進一步惡化的發生率,將會使該古方在癌癥防治中得到重要應用。(2)C0X-2 / 5-L0X及其代謝產物被視為非可控性炎癥惡性轉化中的一個復雜事件,涉及眾多細胞因子,炎癥介質及各種酶,靶點繁多,迄今尚未有合適的藥物問世。本發明為青蒿鱉甲組合物應用于癌癥防治,具有將中藥名優方劑二次開發的重要價值。(3)本發明以古人記載為線索,以非可控性炎癥惡性轉化中關鍵節點C0X-2 /5-L0X生物學效應為理論依據,研究并闡明中藥古方劑的科學內涵,是發展中醫藥理論新的重要方向,為發展中醫藥新的理論和藥物作用新的靶點提供重要依據。


            圖1為⑶68蛋白在DMBA誘發大鼠卵巢腺癌組織中的表達(免疫組化,400X )。圖2為C0X-2蛋白在DMBA誘發大鼠卵巢腺癌組織中的表達(免疫組化,400X )。圖3為5-L0X蛋白在DMBA誘發大鼠卵巢腺癌組織中的表達(免疫組化,400X )。圖4為VEGF蛋白在DMBA誘發大鼠卵巢腺癌組織中的表達(免疫組化,400X )。圖5為Western blot檢測DMBA誘發大鼠卵巢腺癌組織中C0X-2、5_L0X、VEGF蛋白表達。圖6為C0X-2、VEGF蛋白在小鼠S18tl荷瘤組織中的表達(免疫組化,200X )。圖7為Western blot檢測小鼠S18tl荷瘤組織中C0X-2、VEGF蛋白的表達。圖8為二甲基苯蒽(DMBA)致大鼠卵巢炎癥演變為癌癥實體圖。圖9為青蒿鱉甲片抑制DMBA致大鼠卵巢炎癥演變為卵巢腺癌光學顯微鏡觀察(HE 染色,200X)。
            具體實施例方式本發明結合具體實施例和附圖作進一步說明。應理解,這些實施例僅用于說明目的,而不用于限制本發明范圍。就作用機制而言,青蒿鱉甲片適用于所有惡性表型的實體瘤(如肺癌、結直腸癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌、)以及血液腫瘤(白血病、多發性骨髓瘤等)的防治。實施例1 :青蒿鱉甲片在非可控性炎癥模型動物中應用
            一.在卵巢炎癥演變癌癥大鼠中應用1.藥品
            青蒿鱉甲片(QHBJP),由太極集團重慶桐君閣股份有限公司技術指導,按中藥成方制劑標準WS-B-1355-93制備。青蒿80 g,鱉甲膠13. 4 g,地黃160 g,知母80 g,牡丹皮120 g。牡丹皮粉碎成細粉,取104 g,余作粗頭留用;青蒿蒸餾提取揮發油,藥渣、粗頭與知母、地黃加水煎煮3次,合并煎液,濾過,濾液濃縮成清膏,加入鱉甲膠使溶化,濃縮成稠膏,與牡丹 皮細粉混勻,干燥,研細,制成顆粒,干燥,加入上述揮發油,混勻,壓制成片(每片含0.45g生藥材),即得。C0X-2通路抑制劑美洛昔康片(Meloxicam,批號784187),上海勃林格殷格翰藥業有限公司。5-L0X通路抑制劑孟魯司特鈉片(Montelukast sodium,批號100054),杭州默沙東制藥有限公司。2.動物SD大鼠,雌性,1(Γ12周齡,160± 15g,浙江省醫學科學院動物實驗中心[實驗動物許可證號SYXK (浙)2007-0099 ]。3.致癌劑二甲基苯蒽(7,12-dimethylbenzanthracene, DMBA), Sigma 公司。用苯溶劑溶解二甲基苯蒽后,將棉線浸入藥液內,置于通風廚內待苯揮發后,計算棉線的含藥量為 O. 5mg/cm。4.卵巢炎癥致癌方法雌性未孕SD大鼠,用20%烏拉坦(Smg^kg—1)腹腔注射麻醉后,將其仰臥固定,常規消毒,無菌條件下于下腹正中、恥骨聯合上Icm縱行切開腹壁約1. 5cm,充分暴露卵巢,用5號可吸收縫線將I根含藥棉線縫入大鼠左側卵巢(以下統稱為造模卵巢),逐層關腹。右側卵巢不作任何處理,作為陰性對照。待大鼠蘇醒后分籠清潔級飼養,每只大鼠腹腔注射慶大霉素O.1ml X 7d以預防術后感染。5.給藥方案造模2周后,所有大鼠隨機分成6組,模型對照組,青蒿鱉甲片低、中、高劑量組,美洛昔康組,孟魯司特鈉組,每組16只。灌胃給藥,按生藥量計,青蒿鱉甲片(QHBJP)低、中、高劑量組分別給予750、1500、3000mg · kg-1 · cf1,美洛昔康(Mel)組4mg · kg-1 · (Γ1,孟魯司特鈉(Mon)組5 mg · kg-1 · cf1,模型對照組給予同體積生理鹽水(ml · kg—1 · cf1),連續給藥16周。停藥次日尾靜脈采取血清,-80 °C保存待測。停藥后繼續觀察18周
            二.在移植S18tl肉瘤小鼠中應用1.藥品
            青蒿粉末,青蒿6 g在60 1干燥至恒定質量,碾碎,過100目篩,備用。青蒿鱉甲粉末青蒿粉末制備同上。鱉甲15 g水浸I h,煎煮2次,每次濃縮至100 mL,濾過,合并2次濾液,繼續加熱濃縮至3 4 mL,呈黃色膠狀。將青蒿與鱉甲膠混合均勻,置于60 °C烘箱干燥至恒定質量,碾碎,備用。
            青蒿鱉甲片(QHBJP),由太極集團重慶桐君閣股份有限公司技術指導,按中藥成方制劑標準WS-B-1355-93制備。制備方法同“在卵巢炎癥演變癌癥大鼠中應用”。2.動物和瘤株清潔級ICR系小鼠,雄性,6周齡,18 22 g,浙江省醫學科學院動物實驗中心提供,實驗動物許可證號SX (浙)2003-0001。小鼠S18tl瘤株,中國科學院上海細胞生物學研究所提供。3. S180肉瘤移植方法與給藥方案S18tl腫瘤細胞于RPMI 1640培養液(含10%小牛血清、青霉素100 U mL'鏈霉素100 μ g mL—1)中5% CO2, 37 °C培養。取對數生長期細胞(5父103/!^),無菌條件下給10 小鼠腹腔注射0.2 mL。取接種后第8天的小鼠腹水,用生理鹽水稀釋成I X IOVmL細胞懸液,給每鼠左前肢腋窩皮下接種O. 2 mL。將接種成功的小鼠隨機分為6組(每組10只)模型對照 組(給予同體積生理鹽水),青蒿(1. 5 gkg-1)組,青蒿鱉甲(1.5 gkg—1)組,青蒿鱉甲片低、中、高劑量(0.75、1.5、3.0 g_ kg—1),于接種次日每天灌胃給藥I次,連續給藥10 d。停藥次日斷頭處死小鼠,剝取腫瘤稱質量,計算抑瘤率。抑瘤率=(I 一給藥組平均瘤質量/模型組平均瘤質量)。留取血清,-80 °C保存待測。實施例2 :青蒿鱉甲片對非可控性炎癥模型動物血清中炎癥介質干預
            一.對卵巢炎癥演變癌癥大鼠血清中前列腺素E2 (PGE2)、白三烯B4(LTB4)產生的干預采用美國R&D公司PGE2、LTB4的ELISA試劑盒,按試劑盒說明方法,對實施例1的卵巢炎癥演變癌癥大鼠于實驗第18周(給藥第16周結束后)檢測各組大鼠血清中PGE2、LTB4含量。結果發現,大鼠血清中PGE2含量在青蒿鱉甲片高劑量組(180. 50±22. 75 pg/ml)、中劑量組(182. 44±26. 35 pg/ml)中有明顯降低作用,與模型組(247. 59±25. 47 pg/ml)相比有顯著性差異Ο°〈0. 05);青蒿鱉甲片低劑量組大鼠血清PGE2含量(216. 63 ±23. 51 pg/ml)與模型組相比無顯著性差異。與C0X-2通路抑制劑美洛昔康組(171. 08±21. 93 pg/ml)相比,青蒿鱉甲片高、中劑量組大鼠血清中PGE2含量差異無顯著性(產>0. 05)。對大鼠血清中LTB4含量,青蒿鱉甲片高劑量組(51. 22±1. 50 pg/ml)、中劑量組(52. 48±2. 70 pg/ml)都明顯低于模型組(57. 55±6. 27pg/ml),相比有顯著性差異(/X0. 05);青蒿鱉甲片低劑量組(53.63±3.93 pg/ml)與模型組相比無顯著性差異。與5-L0X通路抑制劑孟魯司特鈉組(50.07±1.84 pg/ml)相比,青蒿鱉甲片高、中劑量組大鼠血清中LTB4含量差異無顯著性0°>0· 05)(表 I)。
            權利要求
            1.一種青蒿鱉甲組合物在制備抗非可控性炎癥預防惡性轉化藥物中的應用,所述青蒿鳘甲組合物由青蒿80g,鳘甲膠13. 4g,地黃160g,知母80g,牡丹皮120g組成。
            2.根據權利要求1所述的一種青蒿鱉甲組合物在抗非可控性炎癥預防惡性轉化藥物中的應用,其特征在于,在制備減少炎癥組織中腫瘤相關巨噬細胞浸潤藥物中的應用。
            3.根據權利要求1所述的一種青蒿鱉甲組合物在抗非可控性炎癥預防惡性轉化藥物中的應用,其特征在于,在制備雙重干預COX-2 / 5-L0X生物學效應藥物中的應用。
            4.根據權利要求1-3任一所述的一種青蒿鱉甲組合物在抗非可控性炎癥預防惡性轉化藥物中的應用,其特征在于,所述藥物的制劑形式是片劑。
            全文摘要
            本發明提供一種青蒿鱉甲組合物在制備抗非可控性炎癥預防惡性轉化藥物中的應用。所述組合物由青蒿,鱉甲膠,地黃,知母,牡丹皮組成。即作為一種減少炎癥組織中腫瘤相關巨噬細胞浸潤,雙重干預COX-2/5-LOX生物學效應的中藥復方制劑在制備抗非可控性炎癥預防惡性轉化藥物中的應用。本發明以非可控性炎癥惡性轉化中關鍵節點COX-2/5-LOX生物學效應為理論依據,研究并闡明中藥古方劑的科學內涵,是發展中醫藥理論新的重要方向,為發展中醫藥新的理論和藥物作用新的靶點提供重要依據。本發明為青蒿鱉甲組合物應用于癌癥防治,具有將中藥名優方劑二次開發的重要價值。
            文檔編號A61K36/8964GK103007011SQ201310000019
            公開日2013年4月3日 申請日期2013年1月3日 優先權日2013年1月3日
            發明者周慧君, 錢曉丹, 張佳麗, 王增 申請人:浙江大學
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