治療方法
【專利摘要】本發明涉及一種治療T細胞介導的炎性免疫性疾病或T細胞介導的超敏反應性疾病的方法，其包括向有此需要的人給予有效量的抑制EZH2和/或EZH1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
【專利說明】治療方法
發明領域
[0001] 本發明涉及抑制EZH2/EZH1的化合物以及它們用于治療T細胞介導的炎性免疫性疾病的用途。
_2] 發明背景
[0003]蛋白的翻譯后修飾在調節來自受體的信號轉導、染色質重塑和基因轉錄中發揮著關鍵作用。這些修改包括乙酰化，甲基化，磷酸化，泛素化，SUMO化。EZH(zeste同系物的增強子)I和2是多梳蛋白抑制復合體2 (Polycomb Repressor CompIex2) (PRC2)的催化亞基，并表現出能夠催化賴氨酸氨基酸的甲基化的甲基轉移酶活性(MargueronR, Reinberg D:The Polycomb complex PRC2and its mark in life.Nature.2011Jan20 ；469(7330):343-9)。 [0004]EZHl和EZH2基因在通過組蛋白H3的二或三甲基化賴氨酸27 (H3K27me2/3)進行的基因表達的表觀遺傳長期沉默中發揮關鍵作用。組蛋白H3是參與真核細胞中染色質的結構的五個主要組蛋白之一。染色質是DNA和蛋白的復合物組合，其構成了染色體。發現其位于真核細胞的細胞核內，且分為異染色質(凝聚)和常染色質(伸展)。染色質的基本結構單元是核小體，其中每一個核小體是由纏繞在組蛋白八聚體的DNA的146個堿基對組成，該組蛋白八聚體由2組H2A、H2B、H3和H4組成。染色質的功能是將DNA組裝至較小的體積以容納于細胞中、加強DNA以允許有絲分裂和減數分裂，并作為一種機制來控制基因表達和DNA復制。染色質結構通過對組蛋白(特別是組蛋白H3和H4)的一系列翻譯后修飾來控制，最常見的是在延伸超出芯核小體的結構的“組蛋白尾部”進行修飾。酶和銜接蛋白結合的組蛋白尾部翻譯后修飾調節染色質動力學和基因表達。H3K27me3被認為是通過招募組蛋白去乙酰化酶至修飾的核小體以及通過聚合酶II停止轉錄伸長而沉默基因表達。因此，抑制EZHl和EZH2的酶活性可造成H3K27me3的損失和靶基因的上調。
[0005]除了在組蛋白H3修飾中的核功能外，EZH2已經涉及于導致細胞的細胞質中肌動蛋白聚合的信號轉導的調控(Su IH, Dobenecker MW, Dickinson E, Oser M, BasavarajA, Marqueron R，Viale A，Reinberg D，Wiilfing C，Tarakhovsky A:Polycomb groupprotein ezh2controls actin polymerizat1n and cell signaling.Cell.2005May6 ；121 (3):425-36)。肌動蛋白細胞骨架的重組通過促進T細胞與抗原呈遞細胞或靶細胞的相互作用有助于T細胞應答。此外，肌動蛋白重塑在T細胞招募到炎癥部位期間的遷移和運動中具有重要作用。EZH2蛋白的組分被發現定位于T細胞的細胞質，并與小GTP酶VAVl (其參與肌動蛋白重塑)相互作用。EZH2的遺傳消除導致肌動蛋白在TCR刺激的T細胞中或在T細胞-抗原呈遞細胞分裂期間的聚合受損。此外，通過EZH2過表達誘導的肌動蛋白聚合依賴于EZH2的甲基轉移酶活性。響應于TCR的T細胞的增殖在沒有EZH2的情況下也被削弱。因此，抑制EZHl和/或EZH2可以抑制T細胞的活化。
[0006]成熟T細胞在適當的共刺激的存在下通過抗原呈遞細胞對外源肽抗原響應。由于對胸腺中的外源抗原特異的TCR指令的選擇，外周自反應性T細胞克隆的耐受誘導，以及通過調節性T細胞自身抗原進行的T細胞活化的控制，它們具有在自我和非自我之間進行區分的能力。作為不同組的細胞因子和其它可溶性和細胞結合的產物的表達的結果，T細胞通過介導不同類型的適應性免疫應答，提供對抗不同種類的病原體的保護。此外，它們用作在先天免疫系統的細胞和非免疫細胞中的適當炎癥和效應應答的基礎放大器和誘導子。雖然這種協調一致的免疫應答可以針對病原體提供了有力的保障，也可能會造成與對自我和環境抗原和共生微生物的不需要的免疫響應相關的炎癥，以及作為針對病原體的免疫響應的副作用的宿主的附帶損害。CD8T細胞可裂解帶有細胞內病原體的細胞，但也可能導致組織損傷和分泌促炎細胞因子，如TNF和IFNg。CD4T細胞在炎癥中具有多種功能，取決于他們的特異性的細胞因子表達特性。CD4+Thl細胞對胞內病原體的清除是重要的，但也通過TNF和IFNg的表達在炎癥中起關鍵作用。IL-17表達的⑶4+Thl7細胞，其介導中性粒細胞和組織重塑和修復，也已顯示出參與多種炎性病癥。CD4+Th2細胞通過表達介導氣道高反應性，嗜酸性粒細胞招募和IgE產生的IL-13，IL-5和IL-4參與過敏性反應。因此，T細胞的活化被認為對于許多炎性免疫性疾病是關鍵的。因此，抑制EZHl和/或EZH2活性和抑制T細胞的活化的化合物可用于T細胞介導的炎性免疫性疾病的治療。
[0007]用于治療癌癥的EZH1/EZH2的抑制劑已經報道于PCT申請PCT/US2011/035336、PCT/US2011/035340 和 PCT/US2011/035344 中。
[0008]發明概沭
[0009]本發明涉及一種治療T細胞介導的炎性免疫性疾病或T細胞介導的超敏反應性疾病的方法，其包括向有此需要的人給予抑制EZH2和/或EZHl的有效量的化合物或其藥學上可接受的鹽。
[0010]在另一方面，本發明涉及抑制EZH2和/或EZHl的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療T細胞介導的炎性免疫性疾病或T細胞介導的超敏反應性疾病。
[0011]在另一方面，本發明涉及抑制EZH2和/或EZHl的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療T細胞介導的炎性免疫性疾病或T細胞介導的超敏反應性疾病的藥物中的用途。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0012]圖1 AZiVEZH2抑制劑損害T細胞受體-誘導的⑶4+T細胞增殖。分裂指數在使用10 μ g/mL α⑶3+2 μ g/mL α⑶28刺激后6天通過CFSE熒光進行計算。數據以平均值土平均值的標準誤差表示，η = 4。
[0013]圖2 =EZH1ZEZH2抑制劑損害⑶4+Τ細胞中T細胞受體-誘導的細胞因子產生。細胞因子產生使用10 μ g/mL α⑶3+2 μ g/mL α⑶28刺激后72小時進行測量。數據以平均值土平均值的標準誤差表示，η = 4。
[0014]圖3 =EZH1ZEZH2抑制劑于CD4+T細胞中損害T細胞受體-誘導的IL-2產生。IL-2產生使用10 μ g/mL α⑶3+2 μ g/mL α⑶28刺激18小時后進行測量。數據以平均值土平均值的標準誤差表示，η = 4。
[0015]表1 AZiVEZH2抑制劑損害⑶4+Τ細胞中T細胞受體-誘導的細胞因子產生。細胞因子產生使用10 μ g/mL α⑶3+2 μ g/mL α⑶28刺激后72小時進行測量。數據以pIC5(l土標準誤差表示；n = 4。
[0016]發明詳述[0017]本發明涉及一種如上所述的治療T細胞介導的炎性免疫性疾病的方法。
[0018]本發明涉及一種如上所述的治療T細胞介導的超敏反應性疾病的方法。
[0019]本發明涉及一種治療T細胞介導的炎性免疫性疾病或T細胞介導的超敏反應性疾病的方法，其包括向有此需要的人給予有效量的式(I)化合物或其鹽
[0020]
【權利要求】
1.一種治療T細胞介導的炎性免疫性疾病或T細胞介導的超敏反應性疾病的方法，其包括向有此需要的人給予有效量的抑制EZH2和/或EZHl的化合物或其藥學上可接受的鹽。
2.一種治療T細胞介導的炎性免疫性疾病或T細胞介導的超敏反應性疾病的方法，其包括給予有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，
3.權利要求2的方法、其中X和Z選自(C1-C8)烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、—NRaRb和-ORa ； Y為H或F ; R1選自(C1-C8)烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基； R2為氫、(C1-C8)烷基、三氟甲基、烷氧基或鹵素，其中所述(C1-C8)烷基可被一個至兩個選自下列的基團所取代:氨基和(C1-C3)烷基氨基；R7為氫、(C1-C3)烷基或烷氧基；R3選自氫、(C1-C8)烷基、氰基、三氟甲基、-NRaRb和鹵素； R6選自氫、鹵素、氰基、三氟甲基、氨基、(C1-C8)烷基、(C3-C8)環烷基、芳基、雜芳基、酰基氨基、(C2-C8)炔基、芳基炔基、雜芳基炔基、-S02Ra、-SO2NRaRb和-NRaSO2Rb; 其中任一(C1-C8)烷基、(C3-C8)環烷基、(C2-C8)炔基、芳基炔基、雜芳基炔基基團任選被1、2或3個獨立地選自下列的基團所取代^O(C1-C6)烷基(R。)"、-S(C「C6)烷基(Rc) !-2> — (C1-C6)烷基(Rc)1^ (C1-C8)烷基-雜環烷基、(C3-C8)環烷基-雜環烷基、鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、(C5-C8)環烯基、(C1-C6)鹵代烷基、氰基、-C0R\ -CO2Ra' -C0NRaR\ -SRa、- S0R\ - SO2Ra、- SO 2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC (0)R\ - NRaC (O) NRaRb、-NRaC (O) 0R\ - NRaSO2Rb, - NRaSO2NRaRb、- 0Ra、- OC (0) R\ - OC (0) NRaRb、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基和雜芳基(C1-C4)烷基； 各個 Rc 獨立地為(C「C4)烷基氨基、-NRaS02Rb、-S0Ra、- SO2Ra、-NRaC (O) 0R\ - NRaRb或—CO2Ra ； Ra和Rb各自獨立地為氫、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)環烷基、(C5-C8)環烯基、(C6-Cltl)雙環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，其中所述(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、環烷基、環烯基、雙環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基基團任選被1、2或3個獨立地選自下列的基團所取代:鹵素、羥基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、-CO2H' - CO2 (C1-C4)烷基、-CONH2' - CONH(C1-C4)烷基、- CON ((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)、-SO2 (C1-C4)烷基、-SO2NH2' - SO2NH(C1-C4)烷基和-SO2N ((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)； 或Ra和Rb與它們連接的氮一起表示5-8元飽和或不飽和環、任選地包含選自氧、氮和硫的額外雜原子，其中所述環任選被1、2或3個獨立地選自下列的基團所取代:(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵代烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、羥基、氧代、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，其中所述環任選地稠合至(C3-C8)環燒基、雜環烷基、芳基或雜芳基環； 或Ra和Rb與它們連接的氮一起表示6-至10-元橋連的雙環體系，其任選稠合至(C3-C8)環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環。在該具體亞組A中芳基或雜芳基基團獨立地選自呋喃、噻吩、吡咯、囔唑、噻唑、咪唑、吡唑、嚅二唑、噻二唑、三唑、四唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并惡唑、苯并噻唑、苯基、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、四嗪、喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、和二氮雜萘或如下所示的其它芳基或雜芳基基團:
4.權利要求2的方法，其中X和Z獨立地選自(C1-C8)烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NRaRb和-ORa; Y為H; R1為(C1-C8)烷基、(C3-C8)環烷基或雜環烷基； R2為氫、(C1-C3)烷基或鹵素，其中所述(C1-C3)烷基可被一個至兩個選自下列的基團所取代:氨基和(C1-C3)烷基氨基； R7為氫、(C1-C3)烷基或烷氧基；R3為氫、(C1-C8)烷基或鹵素； R6為氫、鹵素、氰基、三氟甲基、氨基、(C1-C8)烷基、(C3-C8)環烷基、芳基、雜芳基、酰基氨基、(C2-C8)炔基、芳基炔基、雜芳基炔基、-S02Ra、-SO2NRaRb或-NRaSO2Rb; 其中任一(C1-C8)烷基、(C3-C8)環烷基、(C2-C8)炔基、芳基炔基、雜芳基炔基基團任選被1、2或3個獨立地選自下列的基團所取代滷素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、(C5-C8)環烯基、(C1-C6)鹵代烷基、氰基、—CORa、- CO2Ra' - CONRaRb' - SRa、- SORa、- SO2Ra' - SO2NRaRb'硝基、-NRaRb、-NRaC (O) Rb、- NRaC (O) NRaRb、-NRaC (O) ORa、- NRaSO2Rb、- NRaSO2NRaRb、-0Ra、-OC(O)R\ -OC(O)NRaRb、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、和雜芳基(C1-C4)烷基; Ra和Rb各自獨立地為氫、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)環烷基、(C5-C8)環烯基、(C6-Cltl)雙環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，其中所述(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、環烷基、環烯基、雙環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基基團任選被1、2或3個獨立地選自下列的基團所取代:鹵素、羥基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、-CO2H' - CO2 (C1-C4)烷基、-CONH2' - CONH(C1-C4)烷基、- CON ((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)、-SO2 (C1-C4)烷基、-SO2NH2' - SO2NH(C1-C4)烷基和-SO2N ((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)； 或Ra和Rb與它們連接的氮一起表示5-8元飽和或不飽和環，任選地包含選自氧、氮和硫的額外雜原子，其中所述環任選被1、2或3個獨立地選自下列的基團所取代:(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵代烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、羥基、氧代、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，其中所述環任選地稠合至(C3-C8)環燒基、雜環烷基、芳基或雜芳基環； 或Ra和Rb與它們連接的氮一起表示6-至10-元橋連的雙環體系，其任選稠合至(C3-C8)環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環。在該定義中的芳基和雜芳基選自呋喃、噻吩、吡咯、喝唑、噻唑、咪唑、吡唑、喁二唑、噻二唑、三唑、四唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并喁挫、苯并噻唑、苯基、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、四嗪、喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉和二氮雜萘或如下所示的其它芳基或雜芳基基團:
5.權利要求2的方法，其中X為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、三氟甲基、四氫吡喃、羥基甲基、甲氧基甲基或芐基； Y為H; Z為甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基或芐基； R1為異丙基、叔丁基、環丁基、環戊基、環己基、(1-甲基乙基)環丙基、1，1- 二氧代-四氫噻吩-3-基、1-甲基-哌啶-4-基、四氫呋喃-3-基、四氫吡喃-4-基、N，N- 二甲基-1-丙胺基、芐基或4-吡啶基； R2為氫、(C1-C3)烷基或鹵素，其中所述的(C1-C3)烷基可被一個或兩個選自下列的基團所取代:氨基和(C1-C3)烷基氨基； R7為氫、(C「C3)烷基或烷氧基；R3為H、甲基或Br ;和 R6為甲基、雙(1，1-二甲基乙基)、雙(1-甲基乙基)、環丙基、丙基、二甲基氨基、乙基氛基、(2_羥基乙基)氛基、2_丙稀-1-基氛基、1-喊嚷基、1-喊唳基、4_嗎琳基、4_喊唳基氨基、四氫-2H-吡喃-4-基氨基、苯基氨基、(苯基甲基)氨基、(4-吡啶基甲基)氨基、[2-(2-吡啶基氨基)乙基]氨基、2-( 二甲基氨基)乙基]氨基、4-吡啶基氨基、4-(氨基羰基)苯基]氣基、3-羥基_3_甲基_1- 丁塊_1-基、4_吡淀基乙炔基、苯基乙炔基、2-咲喃基、3-噻吩基；1H-吡唑-4-基、IH-吲唑-5-基、IH-吲唑-6-基、3-甲基-1H-吲唑-5-基、1H-1, 2，3-苯并三唑-5-基、2-氧代-2，3- 二氫-1H-苯并咪唑_5_基、2-氧代-2，3- 二氫-1H-吲哚-5-基、2-氧代-2，3- 二氫-1H-吲哚-6-基、2，I, 3-苯并喝二唑-5-基、2-氨基-6-喹唑啉基、2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-5-嘧啶基、2-氨基-5-嘧啶基、7-氧代-1，5，6，7-四氫-1，8- 二氮雜萘-3-基、苯基、2-甲基苯基、2-硝基苯基、2-苯基乙基、3-氛基苯基、4_氛基苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、4_(甲基氧基)苯基、3_ (乙酸基氛基)苯基、4-(乙酰基氨基)苯基、4-(氨基羰基)苯基、4-(1Η-吡唑-4-基)苯基、4-(氨基磺酰基)苯基、4-(甲基磺酰基)苯基、4-[( 二甲基氨基)磺酰基]苯基、4-[(甲基氨基)羰基]苯基、4-[(甲基氨基)磺酰基]苯基、4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-(4-嗎啉基)-4-吡啶基、2-氨基-4-吡啶基、5-(甲基氧基)-3-吡啶基、5_(甲基磺酰基)-3_吡啶基、5-[(環丙基磺酰基 )氨基]-6-(甲基氧基)-3-吡啶基、5-[(苯基磺酰基)氨基]-3-吡啶基、6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基、6-(4-嗎啉基)-3-吡啶基、6-(乙酰基氨基)_3_吡唳基、6-( 二甲基氨基)-3_吡唳基、6-(甲基氧基)-3_吡唳基、6-[(甲基氨基)羰基]-3-吡啶基、6-[(甲基氨基)磺酰基]-3-吡啶基、6-甲基-3-吡啶基、4-吡啶基氧基。
6.上述權利要求中任一項的方法，其中所述T細胞介導的炎性免疫性疾病選自:急性播散性普遍斑禿、貝切特氏病、恰加斯氏病、慢性疲乏綜合征、全自主神經失調癥、腦脊髓炎、強直性脊柱炎、再生障礙性貧血、化膿性大汗腺炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎、脂瀉病、克羅恩病、I型糖尿病、巨細胞性動脈炎、古德帕斯徹氏綜合征、格雷夫斯病、格-巴二氏綜合征、橋本氏病、亨-舍二氏紫癜、川崎氏病、紅斑狼瘡、鏡下結腸炎、鏡下多動脈炎、混合性結締組織病、多發性硬化、重癥肌無力、陣攣肌陣攣綜合征、視神經炎、奧德甲狀腺炎、天皰瘡、結節性多動脈炎、多肌痛、賴特綜合征、斯耶格倫氏綜合征、顳動脈炎、韋格納氏肉芽腫病、溫和體型自身免疫性溶血性貧血、間質性膀胱炎、萊姆病、硬斑病、結節病、硬皮病、潰瘍性結腸炎和白癲風。
7.權利要求1-5中任一項的方法，其中所述T細胞介導的超敏反應性疾病選自:接觸性超敏反應、接觸性皮炎(包括由毒葛引起的那些)、蕁麻疹、皮膚過敏、呼吸系統過敏(花粉熱、過敏性鼻炎)和麩質敏感腸病變(脂瀉病)。
8.一種治療T細胞介導的炎性免疫性疾病或T細胞介導的超敏反應性疾病的方法，其包括向有此需要的人給予于藥學上可接受的組合物中的有效量的抑制EZH2和/或EZHl的化合物或其藥學上可接受的鹽。
9.一種治療T細胞介導的炎性免疫性疾病或T細胞介導的超敏反應性疾病的方法，其包括向有此需要的人給予于藥學上可接受的組合物中的有效量的權利要求2-5中任一項所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽。
10.抑制EZH2和/或EZHl的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療T細胞介導的炎性免疫性疾病或T細胞介導的超敏反應性疾病。
11.抑制EZH2和/或EZHl的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療T細胞介導的炎性免疫性疾病或T細胞介導的超敏反應性疾病的藥物中的用途。
12.權利要求10或權利要求11的化合物或用途，其中所述T細胞介導的炎性免疫性疾病選自:急性播散性普遍斑禿、貝切特氏病、恰加斯氏病、慢性疲乏綜合征、全自主神經失調癥、腦脊髓炎、強直性脊柱炎、再生障礙性貧血、化膿性大汗腺炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎、脂瀉病、克羅恩病、I型糖尿病、巨細胞性動脈炎、古德帕斯徹氏綜合征、格雷夫斯病、格-巴二氏綜合征、橋本氏病、亨-舍二氏紫癜、川崎氏病、紅斑狼瘡、鏡下結腸炎、鏡下多動脈炎、混合性結締組織病、多發性硬化、重癥肌無力、陣攣肌陣攣綜合征、視神經炎、奧德甲狀腺炎、天皰瘡、結節性多動脈炎、多肌痛、賴特綜合征、斯耶格倫氏綜合征、顳動脈炎、韋格納氏肉芽腫病、溫和體型自身免疫性溶血性貧血、間質性膀胱炎、萊姆病、硬斑病、結節病、硬皮病、潰瘍性結腸炎和白癲風。
13.權利要求10或權利要求11的化合物或用途，其中所述T細胞介導的超敏反應性疾病選自:接觸性超敏反應、接觸性皮炎(包括由毒葛引起的那些)、蕁麻疹、皮膚過敏、呼吸系統過敏(花粉熱、過敏性鼻炎)和麩質敏感腸病變(脂瀉病)。
14.權利要求10-13中任一項的化合物或用途，其中該化合物為權利要求2-5中任一項所定義的化合物。
【文檔編號】A61P37/00GK104039956SQ201280066115
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2012年11月2日 優先權日:2011年11月4日
【發明者】A.K.巴錫爾, S.貝因克, R.K.普林杰 申請人:葛蘭素史密斯克萊知識產權（第2號）有限公司