細胞粘附抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發明提供細胞毒性低且具有優異的細胞粘附抑制效果的細胞粘附抑制劑、涂布有該細胞粘附抑制劑的表面被改性的器械和裝置、該表面被改性的器械和裝置的制造方法、生物體內醫療結構體及其制造方法以及微流路設備及其制造方法。所述細胞粘附抑制劑以具有在側鏈具有亞磺酰基的重復單元的聚合物為有效成分。
【專利說明】細胞粘附抑制劑
【技術領域】
[0001]本發明涉及細胞粘附抑制劑、涂布有該細胞粘附抑制劑的表面被改性的器械和裝置、該器械和裝置的制造方法、生物體內醫療結構體及其制造方法、微流路設備及其制造方法。
【背景技術】
[0002]巨噬細胞、成纖維細胞這類粘附細胞只有在附著于表面、基材時才能有活性而增殖，因此被稱為錨定依賴性細胞。該細胞帶來的粘附介由在細胞外基質中發現的玻連蛋白、纖維連接蛋白等蛋白質家族(附著分子、蛋白質)發生。該細胞的粘附在以醫療為首的各領域成為問題。
[0003]例如，添加到培養基中的成纖維細胞介由細胞外基質蛋白質而附著于組織培養板。與此同樣地，在泌尿器用導管中，細菌細胞附著于導管壁，在動脈導管中，血小板附著于導管的前端，并且在隱形眼鏡中成為細胞介由蛋白質覆蓋眼鏡表面的狀態。特別是在醫療用器械、裝置等中發生這樣的細胞粘附時，其不僅單純導致污染，還發生堵塞、分析的精度或靈敏度降低，因此成為重大問題。 [0004]因此，作為用于防止小鼠成纖維細胞對容器的非特異性粘附的技術，提出了用由2-甲基丙烯酰基磷酸膽堿和甲基丙烯酰肼等衍生的聚合物涂覆的技術(專利文獻I)。
[0005]另外，作為蛋白質吸附抑制劑，已知有含有2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸膽堿與(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸甲酯或苯乙烯的共聚物等的蛋白質吸附抑制劑(專利文獻2)。
[0006]然而，當生物組織受到損傷時，受損傷的組織之間或受損傷的組織與其它生物組織之間發生粘連，有時引起各種功能障礙，作為形成用于抑制該粘連的粘連抑制膜的材料，例如，已知有由來自人體的天然膠原蛋白膜構成的粘連抑制材料(專利文獻3)、由特定的玻尿酸化合物構成的粘連抑制材料(專利文獻4)、由聚陰離子性物質和聚陽離子性物質形成的聚離子復合物的干燥膜構成的粘連抑制用材料(專利文獻5)。
[0007]另外，出于改善微流路與水的潤濕性、防止微量泵中的藥液的殘留、使定量精度或檢測精度穩定的目的，提出了在微流路的金屬層表面形成末端基團具有親水性基團的硫化合物層的技術(專利文獻6)。另外，提出了用氟系樹脂等對微流路內壁進行表面修飾的技術(專利文獻7)，用聚乙二醇、乙烯/乙烯醇共聚物(EVAL)、聚乙烯醇(POVAL)或者具有磷酸膽堿基的聚合物進行表面涂覆處理的技術(專利文獻8)。
[0008]現有技術文獻
[0009]專利文獻
[0010]專利文獻1:日本特開2005-080579號公報
[0011]專利文獻2:日本特開平07-083923號公報
[0012]專利文獻3:日本特開平9-225018號公報
[0013]專利文獻4:日本特開2006-296916號公報[0014]專利文獻5:日本特開2000-116765號公報
[0015]專利文獻6:日本特開2001-252896號公報
[0016]專利文獻7:日本特開2005-125280號公報
[0017]專利文獻8:日本特開2008-82961號公報
【發明內容】
[0018]本發明涉及細胞毒性低且具有優異的細胞粘附抑制效果的細胞粘附抑制劑、涂布有該細胞粘附抑制劑的表面被改性的器械和裝置、該表面被改性的器械和裝置的制造方法、生物體內醫療結構體及其制造方法以及微流路設備及其制造方法。
[0019]因此，本發明人等發現具有在側鏈具有亞磺酰基的重復單元的聚合物的細胞毒性低且顯示優異的細胞粘附抑制效果，從而完成了本發明。
[0020]即，本發明提供一種細胞粘附抑制劑，以聚合物為有效成分，該聚合物具有在側鏈
具有亞磺酰基的重復單元。
[0021]另外，本發明提供一種表面被改性的器械，在表面的至少一部分具有聚合物，該聚合物具有在側鏈具有亞磺酰基的重復單元。
[0022]此外，本發明提供一種表面被改性的器械的制造方法，其特征在于，包括在器械表面的至少一部分涂覆 聚合物的工序，該聚合物具有在側鏈具有亞磺酰基的重復單元。
[0023]此外，本發明提供一種表面被改性的裝置，在表面的至少一部分具有聚合物，該聚合物具有在側鏈具有亞磺酰基的重復單元。
[0024]此外，本發明提供一種表面被改性的裝置的制造方法，其特征在于，包括在裝置表面的至少一部分涂覆聚合物的工序，該聚合物具有在側鏈具有亞磺酰基的重復單元。
[0025]此外，本發明提供一種生物體內醫療結構體，在表面的至少一部分具有聚合物，該聚合物具有在側鏈具有亞磺酰基的重復單元。
[0026]此外，本發明提供一種生物體內醫療結構體的制造方法，其特征在于，包括在結構體表面的至少一部分涂覆聚合物的工序，該聚合物具有在側鏈具有亞磺酰基的重復單元。
[0027]此外，本發明提供一種微流路設備，在微流路內表面的至少一部分具有聚合物，該聚合物具有在側鏈具有亞磺酰基的重復單元。
[0028]此外，本發明提供一種微流路設備的制造方法，其特征在于，包括在微流路內表面的至少一部分涂覆聚合物的工序，該聚合物具有在側鏈具有亞磺酰基的重復單元。
[0029]本發明的細胞粘附抑制劑的細胞毒性低且顯示優異的細胞粘附抑制效果。因此，根據本發明的制造方法，能夠提供使用時不易殺死細胞且細胞不易粘附的表面被改性的器械和裝置。
[0030]本發明的生物體內醫療結構體在表面不易附著生物組織且對生物組織的影響小。因此，根據本發明的制造方法，能夠制造生物組織不易附著于表面且對生物組織的影響小的生物體內醫療結構體。
[0031]本發明的微流路設備在微流路內表面不易附著生物樣品且對生物樣品的影響小。因此，根據本發明的制造方法，能夠制造在微流路內表面不易附著生物樣品且對生物樣品的影響小的微流路設備。【專利附圖】
【附圖說明】
[0032]圖1是表示共聚物(N-1-1)~(N-1-5)和(N-2)的細胞粘附抑制效果的圖。
[0033]圖2是表示共聚物(N-1-1)~(N-1-5)和(N-2)的細胞粘附抑制效果的圖。
[0034]圖3是表示共聚物(N-1-4)、(N-1-5)和(N-2)的細胞粘附抑制效果的圖。
[0035]圖4是表示共聚物(N-1-1)~(N-1-5)和(N-2)的細胞粘附抑制效果的圖。
[0036]圖5是表示共聚物(N-1-1)~(N-1-5)和(N-2)的細胞粘附抑制效果的圖。
[0037]圖6是表示共聚物(N-1-4)、(N-1-5)和(N-2)的細胞粘附抑制效果的圖。
[0038]圖7是表示共聚物(N-1-1)~(N-1-5)和(N_2)的低毒性的圖。
[0039]圖8是表示共聚物(N-1-1)~(N-1-5)和(N_2)的低毒性的圖。
[0040]圖9是表不共聚物(N_l_4)、(N-1-5)和(N_2)的低毒性的圖。
[0041]圖10是表示共聚物(N-1-4)、(N-1-5)和(N_2)的低毒性的圖。
[0042]圖11是表示共聚物(N-1-1)~(N-1-5)的低毒性的圖。
【具體實施方式】
[0043]<細胞粘附抑制劑>
[0044] 本發明的細胞粘附抑制劑以具有在側鏈具有亞磺酰基的重復單元(以下，也稱為重復單元(A))的聚合物為有效成分。
[0045]接下來，對上述本發明中使用的聚合物進行詳細說明。
[0046]作為上述重復單元(A)，優選顯示親水性。在此，本說明書中，親水性是指具有與水的親和力強的性質。具體而言僅由I種重復單元構成的均聚物(利用實施例的測定法而得的數均分子量為I萬~10萬左右的聚合物)在常溫(25°C )在10g純水中溶解Ig以上的情況下其重復單元為親水性。
[0047]另外，作為上述重復單元(A)，表示親水疏水的尺度的親水親油平衡值(HLB值)優選為10以上。在得到高親水性的情況下，HLB值更優選為15以上，進一步優選為20~40。
[0048]另外，本說明書中，HLB值是指由化合物的有機性的值與無機性的值的比率算出的值(小田公式)，可以利用 “Formulat1n Design with Organic Concept1n Diagram”[1998年，NIHON EMULS1N C0.LTD]中記載的計算方法進行計算。例如，后述的實施例中記載的N-1-1的共聚物所含的親水性重復單元的HLB值為(100 X 3+60 X 1+140) / (40 一10X3+20X10) = 24。
[0049]另外，重復單元㈧沒有特別限定，優選為非離子性。
[0050]另外，重復單元(A)除具有亞磺酰基之外，還可以具有羥基、羧基、氨基、磺酸基、硫醇基、磷酸基、醛基等親水性基團。另外，該親水性基團的位置和個數為任意，但其位置優選為聚合物的側鏈。另一方面，作為亞磺酰基以外的親水性基團的個數，從細胞粘附抑制效果、生物組織附著抑制效果、生物樣品附著抑制效果的觀點考慮，在I個重復單元中，優選為O~12個，更優選為O~10個，進一步優選為I~10個，更進一步優選為2~5個，特別優選為2或3個。另外，在上述親水性基團中，從細胞粘附抑制效果、生物組織附著抑制效果、生物樣品附著抑制效果的觀點考慮，優選羥基。應予說明，在不損害本發明的效果的范圍內，聚合物所含的多個亞磺酰基的一部分可以成為磺酰基、硫醚基。
[0051]另外，作為上述重復單元(A)的優選的具體例，可舉出在側鏈含有至少I個下述式(I)表示的結構的重復單元。作為可形成在側鏈中具有式(I)表示的結構的重復單元的聚合物種，可以使用公知的聚合物，其中優選(甲基)丙烯酸酯系聚合物種、(甲基)丙烯酰胺系聚合物種類、苯乙烯系聚合物種等。更具體而言，可舉出下述式(2)表示的重復單元。
[0052]
【權利要求】
1.一種細胞粘附抑制劑，以聚合物為有效成分，該聚合物具有在側鏈具有亞磺酰基的重復單元。
2.根據權利要求1所述的細胞粘附抑制劑，其中，在側鏈具有亞磺酰基的重復單元為親水性。
3.根據權利要求1或2所述的細胞粘附抑制劑，其中，在側鏈具有亞磺酰基的重復單元是由下述式(2)表示的重復單元，
4.根據權利要求1~3中任I項所述的細胞粘附抑制劑，其中，聚合物進一步具有疏水性重復單元。
5.根據權利要求4所述的細胞粘附抑制劑，其中，疏水性重復單元是由選自苯乙烯類、(甲基)丙烯酸酯類和(甲基)丙烯酰胺類中的I種以上的單體衍生的重復單元。
6.根據權利要求1~5中任I項所述的細胞粘附抑制劑，其中，在側鏈具有亞磺酰基的重復單元為非離子性。
7.根據權利要求1~6中任I項所述的細胞粘附抑制劑，其中，聚合物為水溶性。
8.根據權利要求1~7中任I項所述的細胞粘附抑制劑，其中，聚合物的HLB值為10~22。
9.一種表面被改性的器械，在表面的至少一部分具有聚合物，該聚合物具有在側鏈具有亞磺酰基的重復單元。
10.一種表面被改性的器械的制造方法，其特征在于，包括在器械表面的至少一部分涂覆聚合物的工序，該聚合物具有在側鏈具有亞磺酰基的重復單元。
11.一種表面被改性的裝置，在表面的至少一部分具有聚合物，該聚合物具有在側鏈具有亞磺酰基的重復單元。
12.—種表面被改性的裝置的制造方法，其特征在于，包括在裝置表面的至少一部分涂覆聚合物的工序，該聚合物具有在側鏈具有亞磺酰基的重復單元。
13.—種生物體內醫療結構體，在表面的至少一部分具有聚合物，該聚合物具有在側鏈具有亞磺酰基的重復單元。
14.根據權利要求13所述的生物體內醫療結構體，其中，在側鏈具有亞磺酰基的重復單元為親水性。
15.根據權利要求13或14所述的生物體內醫療結構體，其中，在側鏈具有亞磺酰基的重復單元為由下述式(2)表示的重復單元，
16.根據權利要求13~15中任I項所述的生物體內醫療結構體，其中，聚合物進一步具有疏水性重復單元。
17.—種生物體內醫療結構體的制造方法，其特征在于，包括在結構體表面的至少一部分涂覆聚合物的工序，該聚合物具有在側鏈具有亞磺酰基的重復單元。
18.一種微流路設備，在微流路內表面的至少一部分具有聚合物，該聚合物具有在側鏈具有亞磺酰基的重復單元。
19.根據權利要求18所述的微流路設備，其中，在側鏈具有亞磺酰基的重復單元為親水性。
20.根據權利要求18或19所述的微流路設備，其中，在側鏈具有亞磺酰基的重復單元為由下述式(2)表示的重復單元，
21.根據權利要求18~20中任I項所述的微流路設備，其中，聚合物進一步具有疏水性重復單元。
22.一種微流路設備的制造方法，其特征在于，包括在微流路內表面的至少一部分涂覆聚合物的工序，該聚合物具有在側鏈具有亞磺酰基的重復單元。
【文檔編號】A61L29/00GK104039949SQ201280064778
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2012年12月26日 優先權日:2011年12月28日
【發明者】林直樹, 日向寺慧, 小川俊博, 宮本秀俊, 巖永伸一郎 申請人:Jsr株式會社