含有硅酮基質的皮膚用組合物的制作方法
【專利摘要】本發明的課題在于提供觸感和使用感優異的皮膚用組合物。本發明為無水的皮膚用組合物，其特征在于，(A)組合物的80重量％以上為硅酮基質；(B)所述硅酮基質包含(b1)硅酮彈性體、(b2)硅原子數3～6的環狀揮發性甲基硅氧烷、以及(b3)直鏈型二甲基聚硅氧烷和/或直鏈型甲基苯基聚硅氧烷；(C)所述組合物包含以分散或者溶解于組合物中的形態存在的活性成分；且(D)所述組合物不含有非硅酮性增稠劑。
【專利說明】含有硅酮基質的皮膚用組合物
【技術領域】
[0001]本發明涉及含有硅酮基質的皮膚用組合物。更詳細來說，涉及含有硅酮基質且以分散有主藥的狀態或者溶解有主藥的狀態含有該主藥的無水的皮膚用組合物。
【背景技術】
[0002]作為用于在皮膚上使用的外用劑，一直以來使用各種劑型的組合物。對于皮膚用組合物而言，要求主藥(活性成分)的效力高，即要求主藥的穩定性、經皮吸收性優異，但作為其他重要的特性，要求在皮膚上涂布時的觸感、使用感優異。尤其對于軟膏劑而言，其為覆蓋性優異的劑型，但是伴隨發粘感，因此要求抑制發粘感的輕滑的觸感(肌膚觸感)。
[0003]作為觸感、使用感優異的組合物，例如專利文獻I中公開了一種組合物，其是將至少I種活性成分、及包含不含親水性基團的至少I種有機聚硅氧烷彈性體的硅酮劑組合而成的無水藥劑組合物，其中，上述活性成分以溶解于上述組合物中的形態存在。根據專利文獻1，認為該組合物不但沒有發粘、油膩以及油光效果(Shiny effect)，而且可以賦予柔軟的觸感。
[0004]專利文獻I的組合物是以溶解有活性成分的形態包含該活性成分的組合物，但由于活性成分不溶于硅酮劑，因此使用水性溶劑(無水乙醇等醇類溶劑等)作為用于溶解活性成分的溶劑，并使溶解了活性成分的水性溶劑的液滴分散到硅酮劑中，由此制備藥物溶解型的組合物。
[0005]為了使水性溶劑分散到硅酮劑中，必須使用非硅酮性增稠劑(不具有硅的增稠劑)，但增稠劑的添加造成在皮膚上涂布組合物時的觸感惡化。
[0006]另外，由于專利文獻I的組合物僅包含約70重量％的硅酮劑，而使其他成分量增多，因此存在使硅酮劑的特性即優異的觸感、使用感受損的問題。
[0007]現有技術文獻
[0008]專利文獻
[0009]專利文獻1:日本特開2007 - 530515號公報
【發明內容】
[0010]發明要解決的課題
[0011]因此，現在仍需要開發具有更優異的觸感、使用感的皮膚用組合物。
[0012]用于解決課題的手段
[0013]本發明人等鑒于上述狀況，對在皮膚上使用的組合物的基質進行反復研究，結果通過組合特定的硅酮劑作為基質而成功得到觸感、使用感優異的皮膚用組合物，從而完成本發明。
[0014]可以解決上述課題的本發明為一種皮膚用組合物，其特征在于，其為無水的皮膚用組合物，在該皮膚用組合物中，
[0015](A)組合物的80重量％以上為硅酮基質；[0016](B)上述硅酮基質包含:
[0017](bl)硅酮彈性體、
[0018](b2)硅原子數3~6的環狀揮發性甲基硅氧烷、以及
[0019](b3)直鏈型二甲基聚硅氧烷和/或直鏈型甲基苯基聚硅氧烷；
[0020](C)上述組合物包含以分散或者溶解于組合物中的形態存在的活性成分；且
[0021](D)上述組合物不含有非硅酮性增稠劑。
[0022]在上述組合物中，包含觸感和使用感優異的硅酮彈性體(bl)作為基質，且包含硅原子數3~6的環狀揮發性甲基硅氧烷(b2)和直鏈型二甲基聚硅氧烷和/或直鏈型甲基苯基聚硅氧烷(b3)作為用于稀釋硅酮彈性體、調節粘度的調節溶劑，而且包含上述(bl)~(b3)而成的硅酮基質占組合物的80重量％以上，因此觸感及使用感非常優異。
[0023]另外，由于不含有非硅酮性增稠劑，因此觸感、使用感不會受損。
[0024]上述組合物優選包含83重量％以上的上述硅酮基質，另外，上述硅酮基質優選僅由上述(bl)~(b3)構成。
[0025]在上述組合物以分散有上述活性成分的形態包含該活性成分的情況下，優選使上述組合物的93重量％以上為上述硅酮基質，另外，上述硅酮基質中的(bl)~(b3)的重量比率優選為 bl: b2: b3 = 5.5 ~11.5: 40 ~86: 3 ~55 (其中，bl+b2+b3 = 100。以下同樣)，更優選為bl: b2: b3 = 8~11.5: 55~86: 3~35。
[0026]在上述組合物以溶解有上述活性成分的形態包含該活性成分的情況下，上述硅酮基質中的(bl)~(b3)的重量比率優選為bl: b2: b3 = 10~11.5: 73~85: 3~17(其中，bl+b2+b3 = 100。以下同樣)，更優選為 bl: b2: b3 = 10.7 ~IL 5: 78 ~85: 3 ~11.5。
[0027]發明效果
[0028]由于本發明的組合物含有包含特定3種成分而成的硅酮基質，而且其配合比例高，所以在皮膚上的觸感、使用感非常優異。
【具體實施方式】
[0029]作為本發明的硅酮彈性體(bl)的優選例，可以列舉出利用如日本特開平11 -222556號(EP0915120 ；US5929164)中公開的硅酮彈性體的制造法來制造的硅酮彈性體，該硅酮彈性體的制造方法，其特征在于，包括使以下的(A)~(D)成分混合以及反應至通過橫跨上述烯烴中的雙鍵交聯及加成=Si 一 H來形成硅酮彈性體為止的工序，所述(A)~(D)成分如下:
[0030](A)式R3Si0(R' 2Si0)a(R" HSiO)bSiR3的含有三有Si — H的聚硅氧烷及任選的式HR2Si0(R' 2Si0)cSiR2H的含有ξ有Si — H的聚硅氧烷或任選的HR2Si0(R' 2Si0)a(R" HSi0)bSiR2H的含有E有Si— H的聚硅氧烷(式中的R、R'及R"是碳原子數為I~6的烷基；a為O~250 ;b為I~250 ;c為O~250)；
[0031](B)烯烴；
[0032](C)鉬族金屬催化物；及
[0033](D)溶劑化合物。
[0034]作為這些彈性體，可以利用市售的彈性體，例如可以從道康寧公司購得。[0035]作為本發明的硅原子數3~6的環狀揮發性甲基硅氧烷(b2)，可以列舉出六甲基環三硅氧烷、八甲基環四硅氧烷、十甲基環五硅氧烷、以及十二甲基環六硅氧烷。特別優選十甲基環五硅氧烷。
[0036]作為本發明的直鏈型二甲基聚硅氧烷(b3)，可以列舉出硅原子數在5~652的范圍且粘度在2~5000mm2/s的范圍的直鏈型二甲基聚硅氧烷。這樣的直鏈型二甲基聚硅氧烷可以利用市售的直鏈型二甲基聚硅氧烷，例如可以從道康寧公司購得。
[0037]另外，作為本發明的直鏈型甲基苯基聚硅氧烷(b3)，可以列舉出硅原子數在3~412的范圍且粘度在10~1000mm2/S的范圍的直鏈型甲基苯基聚硅氧烷。這樣的直鏈型甲基苯基聚硅氧烷可以利用市售的直鏈型甲基苯基聚硅氧烷，例如可以從道康寧公司購得。
[0038]作為本發明的(b3)，更優選直鏈型二甲基聚硅氧烷。
[0039]本發明的硅酮基質可以在上述(bl)~(b3)的基礎上進一步含有其他硅酮劑。作為其他硅酮劑，可以利用直鏈型甲基氫聚硅氧烷等。而且，還可以利用在側鏈、末端導入了有機基團的改性型聚硅氧烷(醇改性、烷基改性、芳烷基改性、聚醚改性、脂肪酸酯改性、氨基改性、環氧基改性、羧基改性、甲基丙烯酰基改性)。
[0040]本發明的硅酮基質中的其他硅酮劑的配合比例優選為10重量％以下，更優選為5重量％以下，進一步優選為3重量％以下。特別優選的本發明的硅酮基質僅由(bl)~(b3)構成而不含其他硅酮劑。 [0041]本發明的組合物中包含的活性成分可以是親水性，也可以是親油性(脂溶性)。作為本發明的組合物中的優選活性成分，可以列舉出類固醇、免疫抑制物質、抗癌劑、微量活性物質(例如活性型維生素D3、抗生素、抗菌劑、類固醇系或非類固醇系抗炎癥劑、阿片類(opioid)藥物、天然有機化合物、職烯類等)，但并不限于這些活性成分。本發明的組合物還可以含有2種以上的上述活性成分。
[0042]上述活性成分可以以分散于上述組合物中的形態(藥物分散型)存在，也可以以溶解于上述組合物中的形態(藥物溶解型)存在，還可以以一部分分散且剩余部分溶解的形態(部分分散型)存在。活性成分以分散的形態存在還是以溶解的形態存在，可以通過能否用顯微鏡觀察結晶的分散來進行判斷。
[0043]組合物中的活性成分的適當的配合比例根據活性成分的種類而不同，因此不能一概而論，但一般來說0.001~5重量％的范圍是合適的。在藥理效果高的活性物質(類固醇、免疫抑制物質、微量活性物質等)的情況下，0.001~0.5重量％的范圍更為合適。
[0044]本發明的組合物在皮膚上的涂布量、涂布頻率根據皮膚的癥狀、組合物中的活性成分進行適當調節即可。
[0045]在上述組合物為藥物分散型的組合物(包含部分分散型)的情況下，上述硅酮基質中的(bl)~(b3)的重量比率優選為bl: b2: b3 = 5.5~11.5: 40~86: 3~55，更優選為bl: b2: b3 = 8~11.5: 55~86: 3~35，特別優選為bl: b2: b3=8.2 ~11.5: 60 ~84: 4 ~32。
[0046]在上述組合物為藥物溶解型的組合物的情況下，優選為bl: b2: b3 = 10~
11.5: 73 ~85: 3 ~17，更優選為 bl: b2: b3 = 10.7 ~11.5: 78 ~85: 3 ~
11.5，特別優選為 bl: b2: b3= 10.7 ~11.5: 78 ~84: 4 ~11.3。
[0047]另外，由于組合物的粘度優選在10~1000OOmpa.s的范圍內，因此可以按照使組合物具有上述范圍粘度的方式調節硅酮基質中的(bl)~(b3)的重量比率。在組合物為接近凝膠狀的高粘度組合物的情況下，上述粘度可以利用B型粘度計[TVB-10H、轉子:N0.7]在測定溫度25°C、轉速20rpm、測定時間30秒的條件下進行測定；在組合物為接近液狀的低粘度組合物的情況下，可以利用B型粘度計[TVB-10H、轉子:HH-12]在測定溫度25°C、轉速50rpm、測定時間10秒的條件下進行測定。在組合物為藥物分散型組合物的情況下，組合物的更優選粘度為100~50000mpa.s ;在組合物為藥物溶解型組合物的情況下，組合物的更優選粘度為1000~50000mPa.S。若硅酮彈性體(bl)的配合比例變高，則粘度變高，若提高環狀揮發性甲基硅氧烷(b2)或直鏈型二甲基聚硅氧烷.直鏈型甲基苯基聚硅氧烷(b3)的配合比例，則粘度變低。另外，通過適當調整環狀揮發性甲基硅氧烷(b2)和直鏈型二甲基聚硅氧烷.直鏈型甲基苯基聚硅氧烷(b3)的比例，可以對粘度進行微調整。
[0048]在制備以分散有活性物質(親水性或親油性)的狀態包含該活性成分的組合物(藥物分散型組合物)的情況下，對于基質(從組合物中除去活性成分后的物質)而言，可以僅為上述硅酮基質，也可以不使用其他基質成分也可以制備但可以根據需要使用色素、香料、顏料、抗氧化劑、紫外線吸收劑等配合于通常的皮膚用組合物中的成分。在制備藥物分散型的組合物的情況下，上述組合物中硅酮基質所占的配合比例優選為組合物的93重量％以上，更優選為96重量％以上，特別優選為98重量％以上。
[0049]在制備以溶解有活性成分(親油性)的狀態包含該活性成分的組合物(藥物溶解型組合物)的情況下，只要用油性溶劑(也稱非水性溶劑、油性基質)溶解親油性的活性成分并與硅酮基質混合即可。此時，溶解有活性成分的油性溶劑與硅酮基質均勻混合，因此，即使不使用表面活性劑、非硅酮系的增稠劑(例如，以如蠟那樣的糊狀或固體狀的烴為基質的增稠劑等)，也可以得到藥物溶解型 的組合物。若使用非硅酮系的增稠劑，則使用感變厚重，若使用表面活性劑，則安全性變差，但就本申請的組合物而言，即使不包含這些物質，也可以制備藥物溶解型的組合物。在制備藥物溶解型的組合物的情況下，在上述組合物中硅酮基質所占的配合比例優選為組合物的85重量％以上，更優選為88重量％以上，特別優選為93重量％以上。
[0050]作為用于溶解上述親油性的活性成分所使用的油性溶劑，可以列舉出脂肪酸類、脂肪酸酯類、高級醇類、烴類等。特別優選的油性溶劑為癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯、己二酸二異丙酯、中鏈脂肪酸三甘油酯、丙二醇脂肪酸酯、三異辛酸甘油酯、異硬脂酸、己基癸醇、油醇、異硬脂醇、辛基十二醇、棕櫚酸異丙酯、肉豆蘧酸異丙酯、2-乙基己酸鯨蠟酯、肉豆蘧酸辛基十二烷酯、異硬脂酸十六烷酯、異硬脂酰棕櫚酸酯、油酸油酯、純化霍霍巴油、角鯊烷、液體石蠟、輕質液體石蠟。在組合物中油性溶劑所占的比例優選為15重量％以下，更優選為3~10重量％的范圍。
[0051]本發明的組合物為無水的組合物，其本質上不含水。予以說明，在本說明書中“本質上不含”是指非有意地添加到組合物中，其意味著僅包含不可避免地混入到組合物中的情況。另外，本發明的組合物本質上也不含水性成分(低級醇、多元醇等)或只含有少量該水性成分。即本發明的組合物是水(僅在不可避免地混入的情況下包含水。通常低于I重量％ )和水性成分的總量為組合物的5重量％以下、優選3重量％以下、更優選I重量％以下的組合物，特別優選完全不含水的組合物，進一步優選完全不含水和水性成分的組合物。
[0052]作為本發明的組合物的優選劑型，可以列舉出從軟膏劑狀的油性凝膠劑到洗劑這樣的呈凝膠狀~液狀的劑型。
[0053]本發明的組合物還可以根據需要含有色素、香料、顏料、抗氧化劑、紫外線吸收劑等配合到通常的皮膚用組合物中的成分。在組合物中這些添加成分所占的比例優選10重量％以下，更優選3重量％以下，特別優選I重量％以下。
[0054]此外，在先前的段落中記載了本發明的組合物中使用的必需成分及任意成分的優選化合物名稱，但在本發明的外用劑中包含將這些成分任意地組合而得到的組合物，并且還包含將對各成分記載的濃度范圍任意地組合而得到的組合物。另外，在先前的段落中記載的濃度、粘度等數值范圍也可以任意地組合，在記載多個數值范圍的情況下，各數值范圍的上限值或下限值也可以任意地組合。
[0055]對本發明的組合物的制造方法的例子進行說明。在本發明的組合物為藥物分散型的情況下，可以列舉出的方法是:通過在(bl)和(b2)的預混合物中添加(b3)并進行攪拌、或者在(bl)中添加(b2)及(b3)并進行攪拌來制備(bl~b3)混合物，之后，用均質混合器分散活性成分。在本發明的組合物為藥物溶解型的情況下，可以列舉出的方法是:通過在(bl)和(b2)的預混合物中添加(b3)并進行攪拌、或者在(bl)中添加(b2)及(b3)并進行攪拌來制備(bl~b3)混合物，之后，將預先溶解在油性溶劑中的活性成分攪拌混合。
[0056]對于利用上述制造工序得到的組合物而言，可以通過調節(bl)~(b3)的配合比例而調節成半固體狀~液狀。更具體來說，通過減少(b2)和/或(b3)的量，可以形成軟膏狀的半固體狀組合物，并且通過增加(b2)和/或(b3)的量，可以形成洗液狀組合物。
[0057]實施例
[0058]以下，利用實施例更詳細地說明本發明，但本發明并不受實施例的限定。
[0059] [實施例1]藥物分散型組合物的制備和評價
[0060]按照以下的次序制備具有表1、2所示組成的組合物。另外，作為活性成分，使用了類固醇(倍他米松丁酸酯丙酸酯)及活性型VD3(馬沙骨化醇(Maxacalcitol))。另外，作為硅酮彈性體(bl)和環狀揮發性甲基硅氧烷[十甲基環五硅氧烷](b2)的混合物，使用道康寧(DOW CORNING)公司的ST-ElastomerlO (硅酮彈性體:十甲基環五硅氧烷=12: 88 [重量比])，作為直鏈型二甲基聚硅氧烷(b3)，使用道康寧公司的Q7-9120SilicOneFluidlOOCSTo
[0061]藥物分散型組合物的制備方法
[0062](I)在適當的容器中稱取(bl)和(b2)的混合物。
[0063](2)向(I)中添加(b3)并混合。
[0064](3)向(2)中添加活性成分,在室溫下用均質混合器(6000rpm、5分鐘)攪拌使其分散。
[0065]按上述方式制備的組合物為白色半透明的凝膠狀~液狀的組合物。用顯微鏡觀察了各組合物，結果確認到結晶的分散，確認為藥物分散型組合物。
[0066]將適量上述各組合物涂布在皮膚上，以是否發粘少、具有光滑觸感為基準，評價了各組合物的觸感(手感)。被試驗者設為4名，對于各組合物，各被試驗者均將觸感極好的情況評價為“ ◎”、將觸感良好的情況評價為“〇”、將觸感一般的情況評價為“Λ”、將觸感差的情況評價為“ X ”，并將4名被試驗者的評價的平均作為各組合物的評價。
[0067]另外，在表1、2所示組合物中，硅酮彈性體(bl)的配合比例越大，表示粘度越高。在表的組合物中，以低粘度用測定條件(條件I)測定N0.007,N0.009~N0.011的組合物，以高粘度用測定條件(條件2)測定N0.002的組合物。
[0068].條件1:B型粘度計(TBV-10H)、轉子:N0.HH-12、轉速50rpm、測定時間10秒、測 定溫度25 °C。
[0069].條件2:B型粘度計(TBV-10H)、轉子:Νο.7、轉速20rpm、測定時間30秒、測定溫度 25。。。
[0070]結果示于表1。
[0071]
【權利要求】
1.一種皮膚用組合物，其特征在于，其為無水的皮膚用組合物，在該皮膚用組合物中， (A)組合物的80重量％以上為硅酮基質； (B)所述硅酮基質包含: (bl)硅酮彈性體、 (b2)硅原子數3~6的環狀揮發性甲基硅氧烷、以及 (b3)直鏈型二甲基聚硅氧烷和/或直鏈型甲基苯基聚硅氧烷； (C)所述組合物包含以分散或者溶解于組合物中的形態存在的活性成分；且 (D)所述組合物不含有非硅酮性增稠劑。
2.如權利要求1所述的皮膚用組合物，其特征在于，所述組合物的83重量％以上為所述娃酮基質。
3.如權利要求1或2所述的皮膚用組合物，其特征在于，所述硅酮基質僅由(bl)~(b3)構成。
4.如權利要求1~3中任意一項所述的皮膚用組合物，其特征在于，所述組合物以分散有所述活性成分的形態包含該活性成分，且所述組合物的93重量％以上為所述硅酮基質。
5.如權利要求4所述的皮膚用組合物，其特征在于，所述硅酮基質中的(bl)~(b3)的重量比率為 bl: b2: b3 = 5.5 ~11.5: 40 ~86: 3 ~55，其中，bl+b2+b3 = 100。
6.如權利要求4或5所述的皮膚用組合物，其特征在于，所述硅酮基質中的(bl)~(b3)的重量比率為 bl: b2: b3 = 8 ~11.5: 55 ~86: 3 ~35，其中，bl+b2+b3 =100。
7.如權利要求1~3中任意一項所述的皮膚用組合物，其特征在于，所述組合物以溶解有所述活性成分的形態包含該活性成分。
8.如權利要求7所述的皮膚用組合物，其特征在于，所述硅酮基質中的(bl)~(b3)的重量比率為 bl: b2: b3= 10 ~11.5: 73 ~85: 3 ~17，其中，bl+b2+b3 = 100。
9.如權利要求7或8所述的皮膚用組合物，其特征在于，所述硅酮基質中的(bl)~(b3)的重量比率為 bl: b2: b3 = 10.7 ~IL 5: 78 ~85: 3 ~IL 5，其中，bl+b2+b3=100。
【文檔編號】A61K47/24GK103998062SQ201280063022
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2012年12月20日 優先權日:2011年12月21日
【發明者】堀澤榮次郎, 伊原干人 申請人:瑪路弘株式會社