吡咯并苯并二氮雜卓的制作方法
【專利摘要】一種具有式(I)的化合物，其中：R2為式(II)，其中X選自由OH、SH、CO2H、COH、N＝C＝O、NHNH2、CONHNH2、式(A)、式(B)、NHRN組成的組，其中RN選自包括H和C1-4烷基的組；RC1、RC2和RC3獨立地選自H和未取代的C1-2烷基；并且或者：R12選自由以下組成的組：(ia)C5-10芳基，由一個或多個取代基可選取代，取代基選自包括以下的組：鹵素、硝基、氰基、醚、C1-7烷基、C3-7雜環基和雙-氧基-C1-3亞烷基；(ib)C1-5飽和脂族烷基；(ic)C3-6飽和環烷基；(id)式(C)，其中R21、R22和R23各自獨立地選自H、C1-3飽和烷基、C2-3鏈烯基、C2-3炔基和環丙基，其中在R12基團中碳原子的總數不大于5；(ie)式(D)，其中R25a和R25b中的一個是H而另一個選自苯基，該苯基是由選自鹵素、甲基、甲氧基的基團可選取代的；吡啶基；和苯硫基；以及(if)式(E)，其中R24選自：H；C1-3飽和烷基；C2-3鏈烯基；C2-3炔基；環丙基；苯基，該苯基是由選自鹵素、甲基、甲氧基的基團可選取代的；吡啶基；和苯硫基；R6和R9獨立地選自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、硝基、Me3Sn和鹵素；其中R和R’獨立地選自可選取代的C1-12烷基、C3-20雜環基和C5-20芳基；R7選自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、硝基、Me3Sn和鹵素；或者：(a)R10是H，并且R11是OH、ORA，其中RA是C1-4烷基；(b)R10和R11在它們所結合的氮和碳原子之間形成氮-碳雙鍵；或(c)R10是H并且R11是SOzM，其中z是2或3并且M是單價藥用陽離子；R″是C3-12亞烷基，該鏈可以被一個或多個雜原子，和/或芳環所中斷；Y和Y’選自O、S或NH；R6’、R7’、R9’分別選自與R6、R7和R9相同的基團，并且R10’和R11’與R10和R11相同，其中如果R11和R11’是SOzM，則M可以表示二價藥用陽離子
【專利說明】吡咯并苯并二氮雜卓
【技術領域】
[0001]本發明涉及吡咯并苯并二氮雜草(吡咯并苯并二氮雜卓，PBD)，特別是吡咯并苯并二氮雜草二聚體，該二聚體具有一個單體單元，其具有C2-C3雙鍵和在C2位置處的芳基，和第二單體單元，其具有C2-C3雙鍵和在C2位置處的取代的亞丙基，以及它們包括在目標結合物(conjugate)中。
【背景技術】
[0002]一些吡咯并苯并二氮雜單(PBD)能夠識別和結合于DNA的特定序列；優選的序列是PuGPu。于1965年發現第一 PBD抗腫瘤抗生素，安曲霉素(anthramycin)(Leimgruber, et al., J.Am.Chem.Soc., 87, 5793-5795 (1965) ；Leimgruber, et al., J.Am.Chem.Soc.,87,5791-5793(1965))。其后，已報道許多自然存在的PBD，并且針對各種類似物已開發許多合成途徑(Thurston, et al., Chem.Rev.1994, 433-465 (1994)；Antonow, D.and Thurston, D.Ε.，Chem.Rev.2011111 (4)，2815-2864)。家族成員包括 abbeymycin(Hochlowski,et al., J.Antibiotics, 40, 145-148 (1987))> 奇卡霉素(chicamycin) (Konishi,et al., J.Antibiotics,37,200-206 (1984))、DC-81 (日本專利 58-180487 ；Thurston, et al.,Chem.Brit., 26, 767-772(1990) ；Bose,et al.，Tetrahedron, 48，751-758(1992))、甲基氨茴霉素(mazethramycin)(Kuminoto, etal.,J.Antibiotics, 33, 665-667(1980)) > 新絲拉霉素(neothramycin)A 和B (Takeuchi, et al.,J.Antibiotics, 29, 93-96(1976))、porothramycin(Tsunakawa, eta 1.,J.Antibiotics,41，1366-1373 (1988))、prothracarcin (Shimizu, etal, J.Antibiotics, 29, 2492-2503 (1982) ； Lang I ey and Thurston, J.0rg.Chem.，52，91-97 (1987))、西班米星(sibanomicin) (DC-102) (Hara, et al.，J.Antibiotics, 41，702-704(1988) ；Itoh, et al., J.Antibiotics, 41, 1281-1284(1988))、西伯里亞霉素(sibiromycin) (Leber, et al., J.Am.Chem.Soc.，110，2992-2993 (1988))和托馬霉素(tomamycin) (Arima, et al., J.Antibiotics, 25, 437-444 (1972))。PBD 為以下一般結構:
[0003]
【權利要求】
1.一種具有式I的化合物:
2.根據任何權利要求1所述的化合物，其中，R7選自H、OH和0R。
3.根據權利要求2所述的化合物，其中，R7是CV4烷氧基。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的化合物，其中，Y是O。
5.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中，R”是C3_7亞烷基。
6.根據權利要求1至5中任一項所述的化合物，其中R9是H。
7.根據權利要求1至6中任一項所述的化合物，其中，R6選自H和鹵素。
8.根據權利要求1至7中任一項所述的化合物，其中，Ra、護和Re3獨立地選自H和甲基。
9.根據權利要求8所述的化合物，其中，Rc1,Rc2和Re3都為H。
10.根據權利要求8所述的化合物，其中，Rc1,Rc2和Re3都是甲基。
11.根據權利要求1至10中任一項所述的化合物，其中，X選自0H、SH、C02H、-N= C =O 和 NH2。
12.根據權利要求11所述的化合物，其中，X是NH2。
13.根據權利要求1至12中任一項所述的化合物，其中，R12是C5_7芳基。
14.根據權利要求13所述的化合物，其中，R12是苯基。
15.根據權利要求1至12中任一項所述的化合物，其中，R12是C8,芳基。
16.根據權利要求13至15中任一項所述的化合物，其中，R12帶有一至三個取代基。
17.根據權利要求13至16中任一項所述的化合物，其中，所述取代基選自甲氧基、乙氧基、氟、氯、氰基、雙-氧基-亞甲基、甲基-哌嗪基、嗎啉代和甲基-苯硫基。
18.根據權利要求1至12中任一項所述的化合物，其中，R12是C^5飽和脂族烷基。
19.根據權利要 求18所述的化合物，其中，R12是甲基、乙基或丙基。
20.根據權利要求1至12中任一項所述的化合物，其中，R12是C3_6飽和環烷基。
21.根據權利要求20所述的化合物，其中，R12是環丙基。
22.根據權利要求1至12中任一項所述的化合物，其中，R12是下式的基團:?22K
ο
23.根據權利要求22所述的化合物，其中，在R12基團中碳原子的總數不大于4。
24.根據權利要求23所述的化合物，其中，在R12基團中碳原子的總數不大于3。
25.根據權利要求22至24中任一項所述的化合物，其中，R21、R22和R23中的一個是H，而其他兩個基團選自H、C^3飽和烷基、C2_3鏈烯基、C2_3炔基和環丙基。
26.根據權利要求22至24中任一項所述的化合物，其中，R21、R22和R23中的兩個是H，而其他一個基團選自H、CV3飽和烷基、C2_3鏈烯基、C2_3炔基和環丙基。
27.根據權利要求1至12中任一項所述的化合物，其中，R12是下式的基團:
28.根據權利要求27所述的化合物，其中，R12是以下基團:
29.根據權利要求1至12中任一項所述的化合物，其中，R12是下式的基團:
30.根據權利要求29所述的化合物，其中，R24選自H、甲基、乙基、乙烯基和乙炔基。
31.根據權利要求30所述的化合物，其中，R24選自H和甲基。
32.根據權利要求1至31中任一項所述的化合物，其中，Rltl和R11形成氮-碳雙鍵。
33.根據權利要求1至32中任一項所述的化合物，其中，R6’、R7’、R9’、R1(l’、R11IPY’分別與 R6、R7、R9、R10、R11 和 Y 相同。
34.根據權利要求1至33中任一項所述的化合物在制備用于治療增生性疾病的藥物中的應用。
35.根據權利要求1至33中任一項所述的化合物，用于治療增生性疾病。
36.一種式II的化合物:
37.根據權利要求36所述的化合物，其中，R10是Troc。
38.根據權利要求36或37所述的化合物，其中，R11是0TBS。
39.根據權利要求36所述的化合物，其中，R11是氧代基并且Rki是SEM。
40.一種具有式III的結合物:
L-(LU-D)p (I)其中L是配體單元， LU是接頭單兀， P是I至20，以及 D是藥物單元，所述藥物單元是根據權利要求1至33中任一項所述的PBD 二聚體，其中，LU經由R2的X取代基連接至D。
41.根據權利要求40所述的結合物，其中，所述接頭單元(LU)具有式IIIa或式IIIb: -A1a-L1s-L2y-, (IIIa) 其中: -A1-是延伸物單兀， a是I或2， L1-是特異性單元， s是范圍為O至12的整數， -L2-是間隔物單元，以及 y是0、1或2，并且 P是I至20;或
42.根據權利要求41所述的結合物，其中，所述接頭單元(LU)具有式Ilia。
43.根據權利要求42所述的結合物，其中，A1選自:
44.根據權利要求42所述的結合物，其中，A1是:
45.根據權利要求44所述的結合物，其中，η是5。
46.根據權利要求41至45中任一項所述的結合物，其中，L1包含氨基酸序列。
47.根據權利要求46所述的結合物，其中，L1是二肽。
48.根據權利要求47所述的結合物，其中，L1選自由纈氨酸-丙氨酸、纈氨酸-瓜氨酸和苯丙氨酸-賴氨酸組成的組。
49.根據權利要求41至48中任一項所述的結合物，其中，y是O。
50.根據權利要求41至49中任一項所述的結合物，其中，y是I或2。
51.根據權利要求50所述的結合物，其中，L2是:
52.根據權利要求51所述的結合物，其中，L2是:
53.根據權利要求40至52中任一項所述的結合物在制備用于治療增生性疾病或自身免疫病的藥物中的應用。
54.根據權利要求40至52中任一項所述的結合物用于治療增生性疾病或自身免疫病的應用。
55.一種用于治療患有增生性疾病或自身免疫病的哺乳動物的方法，包括給予有效量的根據權利要求40至52中任一項所述的結合物。
56.一種式V的藥物接頭:
LU-D (V) 或其藥用鹽或溶劑化物，其中，LU是接頭單元并且其中D是藥物單元，所述藥物單元是根據權利要求1至33中任一項所述的PBD 二聚體，但其中X選自0、S、C02、C0、NH(C = O)、NHNH、CONHNH
57.根據權利要求56所述的藥物接頭，具有以下式:(a)
【文檔編號】A61P35/00GK103998450SQ201280062290
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2012年10月12日 優先權日:2011年10月14日
【發明者】菲利普·威爾遜·霍華德, 阿諾·蒂貝爾吉恩, 斯科特·杰弗里, 帕特里克·伯克 申請人:斯皮羅根有限公司, 西雅圖基因公司