用于診斷和治療鐵相關病癥的組合物和方法
                            
            
                            
            文檔序號：1251258閱讀：294來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            用于診斷和治療鐵相關病癥的組合物和方法
            
【專利摘要】本文提供了使用與RGMc結合的抗體以治療和診斷鐵相關病癥的方法。
            
【專利說明】用于診斷和治療鐵相關病癥的組合物和方法
            
[0001] 相關申請信息 本申請要求于2011年12月14日提交的美國臨時專利申請號61/570, 715的權益，所 述申請的內容通過引用完全結合到本文中。
            
[0002] 序列表 本申請包含經由EFS-Web以ASCII格式提交的序列表并在此通過引用以其整體結 合。所述ASCII副本創建于2013年2月13日，命名為029996-1767-W001SL.txt，大小為 1〇5, 782 字節。 發明領域
            
[0003] 本發明涉及抗體和使用所述抗體來治療和診斷鐵相關病癥的方法。
            
[0004] 背景 鐵穩態對于機體的正常功能來說是至關重要的。因為鐵對于血紅蛋白的產生是極為重 要的，鐵水平不足導致缺鐵性貧血。鐵過載也可通過不適當地增加腸道鐵吸收而擾亂鐵平 衡。這樣的增加通常導致在肝、胰、心臟、腦垂體和其它器官的鐵沉積，導致這些器官的組織 損傷和正常功能受損。
            
[0005] 各種鐵相關疾病可以至少部分地歸因于鐵的錯誤調節并且難以診斷和治療。這類 病癥包括肝病、性腺功能減退、糖尿病、肝硬化、心肌病、缺鐵性貧血和慢性病貧血（"ACD ")， 其表征為與感染、惡性腫瘤和/或慢性炎癥相關的鐵的不良分布。因為涉及鐵相關病癥的 癥狀往往是模糊不清的并且所導致的效果并非傾向于立即出現，所以目前的程序往往不能 適當診斷和治療鐵病癥。這些困難可導致在給予合適療法上的延遲。
            
[0006] 因此，需要診斷和治療鐵相關病癥的可靠方法。鐵相關病癥（包括慢性病貧 血）的目前治療選擇，包括給予紅細胞生成劑，例如依泊汀〇、依泊汀β和達貝泊汀 (darbepoetin)。進一步的治療包括口服或腸胃外（parental)鐵療法和/或輸血。然而， 鐵療法具有有限的功效，通常不建議用于ACD受試者。另外，輸血具有多器官衰竭的持續問 題并增加病危護理患者的死亡率。因此，需要治療鐵相關疾病的新方法，所述方法高度特 異、良好耐受并且對于依泊汀及其相關類似物無反應的受試者而言可以足夠方式作為有用 的療法。
            
[0007] 發明概述 一方面，本發明涉及分離的抗體或其抗體片段，其結合到排斥性導向分子c (Repulsive Guidance Molecule c，"RGMc"）上。所述抗體包含選自以下的域或區：（a) 重鏈可變域區，其包含SEQ ID NO: 3的氨基酸序列，（b)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:4 的氨基酸序列，（c)重鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:5的氨基酸序列，（d)輕鏈可變域區， 其包含SEQ ID N0:6的氨基酸序列，（e)重鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:7的氨基酸序 列，（f)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:8的氨基酸序列，（g)重鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:9的氨基酸序列，（h)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:10的氨基酸序列，（i)可變 重鏈，其含有包含SEQ ID N0:11的氨基酸序列的互補決定區（⑶R)l，包含SEQ ID N0:12的 氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 13的氨基酸序列的⑶R3,（j)可變輕鏈，其含有包 含SEQ ID NO: 14的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 15的氨基酸序列的CDR2,和包含 SEQ ID NO: 16的氨基酸序列的⑶R3,（k)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 17的氨基酸序 列的CDR1，包含SEQIDN0:18的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0 :19的氨基酸序列的 CDR3,（1)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:20的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID N0:21 的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的⑶R3,（m)可變重鏈，其含有 包含SEQIDN0:23的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0 :24的氨基酸序列的CDR2，和包 含SEQ ID N0:25的氨基酸序列的CDR3,（η)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:26的氨基 酸序列的CDR1，包含SEQ ID N0:27的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID N0:28的氨基酸 序列的⑶R3,（ο)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:29的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的CDR3,（p)可變輕鏈，其 含有包含SEQIDN0:32的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0 :33的氨基酸序列的CDR2，和 包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的CDR3,（q)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 11的氨基 酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 12的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 13的氨基酸 序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 14的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 15的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 16的氨基酸序列的⑶R3,（r)可變重鏈，其 含有包含SEQ ID NO: 17的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 18的氨基酸序列的⑶R2， 和包含SEQ ID NO: 19的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO:20的 氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID N0:21的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID N0:22的氨 基酸序列的⑶R3,（s)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:23的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕 鏈，其含有包含SEQ ID N0:26的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID N0:27的氨基酸序列的 CDR2,和包含SEQ ID N0:28的氨基酸序列的CDR3，（t)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:29 的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO:31的 氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:32的氨基酸序列的⑶R1，包含 SEQIDN0:33的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0:34的氨基酸序列的CDR3。所述抗體 可以是免疫球蛋白分子、二硫鍵連接的Fv、親和力成熟的抗體、scFv、嵌合抗體、單域抗體、 CDR-移植抗體、雙鏈抗體、人源化抗體、人抗體、多特異性抗體、Fab、雙重特異性抗體（dual specific antibody)、DVD、Fab'、雙特異性抗體、F(ab'）2和Fv。權利要求2的分離的抗體 或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段是單克隆抗體、人源化抗體或人抗體。所述抗體或抗 體片段包含選自以下的重鏈免疫球蛋白恒定域：人IgM恒定域、人IgG4恒定域、人IgGl恒 定域、人IgE恒定域、人IgG2恒定域、人IgG3恒定域和人IgA恒定域。
            
[0008] 所述分離的抗體或抗體片段可含有包含SEQ ID N0:3的氨基酸序列的重鏈可變域 區，包含SEQ ID N0:5的氨基酸序列的重鏈可變域區，包含SEQ ID N0:7的氨基酸序列的重 鏈可變域區，或包含SEQ ID N0:9的氨基酸序列的重鏈可變域區。所述抗體可含有包含SEQ ID N0:4的氨基酸序列的輕鏈可變域區，包含SEQ ID N0:6的氨基酸序列的輕鏈可變域區， 包含SEQ ID N0:8的氨基酸序列的輕鏈可變域區，或包含SEQ ID N0:10的氨基酸序列的輕 鏈可變域區。所述抗體可含有包含SEQ ID N0:3的氨基酸序列的重鏈可變域區和包含SEQ ID N0:4的氨基酸序列的輕鏈可變域區。
            
[0009] 所述抗體可含有包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重鏈可變域區和包含SEQ ID N0:6的氨基酸序列的輕鏈可變域區。所述抗體可含有包含SEQ ID N0:7的氨基酸序列的 重鏈可變域區和包含SEQ ID N0:8的氨基酸序列的輕鏈可變域區。所述抗體可含有包含 SEQ ID N0:9的氨基酸序列的重鏈可變域區和包含SEQ ID N0:10的氨基酸序列的輕鏈可 變域區。所述抗體可包含可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:11的氨基酸序列的互補決定區 (CDR)1，包含SEQIDN0:12的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0 :13的氨基酸序列的 CDR3。
            
[0010] 所述抗體可包含可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:14的氨基酸序列的⑶R1，包含 SEQ ID N0:15的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID N0:16的氨基酸序列的⑶R3。所述抗 體可包含可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:17的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID N0:18的 氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 19的氨基酸序列的⑶R3。
            
[0011] 所述抗體可包含可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:20的氨基酸序列的⑶R1，包含 SEQ ID N0:21的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID N0:22的氨基酸序列的CDR3。
            
[0012] 所述抗體可包含可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:23的氨基酸序列的⑶R1，包含 SEQIDN0:24的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0:25的氨基酸序列的CDR3。所述抗 體可包含可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:26的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID N0:27 的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的⑶R3。所述抗體可包含可變 重鏈，其含有包含SEQ ID N0:29的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID N0:30的氨基酸序列 的⑶R2,和包含SEQ ID N0:31的氨基酸序列的⑶R3。所述抗體可包含可變輕鏈，其含有包 含SEQIDN0:32的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0 :33的氨基酸序列的CDR2，和包含 SEQ ID N0:34的氨基酸序列的⑶R3。所述抗體可包含可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:11 的氨基酸序列的互補決定區（⑶R)l，包含SEQ ID NO: 12的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 13的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 14的氨基酸序列 的CDR1，包含SEQ ID NO: 15的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO: 16的氨基酸序列的 CDR3。
            
[0013] 所述抗體可包含可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:17的氨基酸序列的⑶R1，包含 SEQIDN0:18的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0:19的氨基酸序列的CDR3，以及可變 輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:20的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID N0:21的氨基酸序列的 CDR2,和包含SEQ ID N0:22的氨基酸序列的CDR3。
            
[0014] 所述抗體可包含可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:23的氨基酸序列的⑶R1，包含 SEQIDN0:24的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0:25的氨基酸序列的CDR3，以及可變 輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:26的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID N0:27的氨基酸序列的 CDR2,和包含SEQ ID N0:28的氨基酸序列的CDR3。
            
[0015] 所述抗體可包含可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:29的氨基酸序列的⑶R1，包含 SEQIDN0:30的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0:31的氨基酸序列的CDR3，以及可變 輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:32的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID N0:33的氨基酸序列 的⑶R2,和包含SEQ ID N0:34的氨基酸序列的⑶R3。所述抗體或抗體片段可進一步包含 選自以下的試劑：免疫粘附分子、成像劑和治療藥。所述成像劑可以是放射性標記、酶、熒光 標記、發光標記、生物發光標記、磁標記或生物素。所述放射性標記可以是3H、14C、35S、90Y、 99Tc、lllIn、125I、131I、177Lu、166Ho 或 153Sm。
            
[0016] 另一方面，本發明也涉及編碼本文所述抗體或其片段的任何一個的分離的核酸。 本公開內容也涉及藥物組合物，其包含本文所述的抗體、抗體片段、其混合物或其衍生物。
            
[0017] 另一方面，本發明也涉及治療鐵代謝疾病的方法。所述方法包括將治療或預防有 效量的抗體給予有需要的受試者的步驟，其中所述抗體包含選自以下的域或區：(a)重鏈 可變域區，其包含SEQ ID N0:3的氨基酸序列，（b)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:4的 氨基酸序列，（c)重鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:5的氨基酸序列，（d)輕鏈可變域區，其 包含SEQ ID N0:6的氨基酸序列，（e)重鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:7的氨基酸序列， (f)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:8的氨基酸序列，（g)重鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:9的氨基酸序列，（h)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO: 10的氨基酸序列，（i)可變重 鏈，其含有包含SEQ ID N0:11的氨基酸序列的互補決定區（⑶R)l，包含SEQ ID N0:12的 氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 13的氨基酸序列的⑶R3,（j)可變輕鏈，其含有包 含SEQ ID N0:14的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID N0:15的氨基酸序列的CDR2,和包含 SEQ ID N0:16的氨基酸序列的⑶R3,（k)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:17的氨基酸序 列的CDR1，包含SEQIDN0:18的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0 :19的氨基酸序列的 CDR3,（1)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:20的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID N0:21 的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的⑶R3,（m)可變重鏈，其含有 包含SEQIDN0:23的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0 :24的氨基酸序列的CDR2，和包 含SEQ ID N0:25的氨基酸序列的CDR3,（η)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:26的氨基 酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO :27的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO :28的氨基酸 序列的⑶R3,（ο)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:29的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的CDR3,（p)可變輕鏈，其 含有包含SEQIDN0:32的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0 :33的氨基酸序列的CDR2， 和包含SEQIDN0:34的氨基酸序列的⑶R3，（q)可變重鏈，其含有包含SEQIDN0 :ll的 氨基酸序列的互補決定區（⑶R)l，包含SEQ ID N0:12的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID N0:13的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:14的氨基酸序列 的⑶R1，包含SEQ ID N0:15的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID N0:16的氨基酸序列的 CDR3，（r)可變重鏈，其含有包含SEQIDN0:17的氨基酸序列的CDRl，包含SEQIDN0:18 的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID N0:19的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有 包含SEQIDN0:20的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0 :21的氨基酸序列的CDR2，和包含 SEQ ID N0:22的氨基酸序列的CDR3,（s)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:23的氨基酸序 列的CDR1，包含SEQIDN0:24的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0 :25的氨基酸序列的 CDR3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:26的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID N0:27 的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID N0:28的氨基酸序列的⑶R3,和（t)可變重鏈，其含有 包含SEQIDN0:29的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0 :30的氨基酸序列的CDR2，和包 含SEQ ID N0:31的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:32的氨基酸 序列的CDR1，包含SEQIDN0:33的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0 :34的氨基酸序 列的⑶R3,（u)重鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:43的氨基酸序列，（v)輕鏈可變域區，其 包含SEQ ID N0:44的氨基酸序列，（w)重鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:51的氨基酸序列， (X)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列，（y)重鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列，（z)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列，（aa)重鏈可 變域區，其包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列，（bb)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:58的 氨基酸序列，（cc)重鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列，（dd)輕鏈可變域區， 其包含SEQ ID N0:70的氨基酸序列，（ee)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:95的氨基酸 序列的互補決定區（CDR)l，包含SEQ ID N0:96的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID N0:97 的氨基酸序列的⑶R3,（--)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:98的氨基酸序列的⑶R1，包 含SEQ ID N0:99的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID勵：100的氨基酸序列的0?3，&8) 可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 119的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 120的氨基 酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 121的氨基酸序列的⑶R3,（hh)可變輕鏈，其含有包含 SEQ ID NO: 122的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 123的氨基酸序列的⑶R2,和包含 SEQIDN0:124的氨基酸序列的CDR3，（ii)可變重鏈，其含有包含SEQIDN0:125的氨基 酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 126的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO: 127的氨基 酸序列的⑶R3，（jj)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 128的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 129的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO: 130的氨基酸序列的CDR3,（kk)可變 重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 137的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 138的氨基酸序 列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 139的氨基酸序列的⑶R3,（11)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 140的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 141的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 142的氨基酸序列的⑶R3,（mm)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 173的氨基酸序 列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 174的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 175的氨基酸序 列的CDR3，（nn)可變輕鏈，其含有包含SEQIDN0:176的氨基酸序列的CDRl，包含SEQID N0:177的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID N0:178的氨基酸序列的CDR3,（〇〇)可變重鏈， 其含有包含SEQ ID N0:95的氨基酸序列的互補決定區（⑶R)l，包含SEQ ID N0:96的氨基 酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID N0:97的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO :98的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO :99的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO: 100的氨基酸序列的CDR3,（pp)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 119的氨基酸序列的 CDR1，包含SEQIDN0:120的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0:121的氨基酸序列的 CDR3，以及可變輕鏈，其含有包含SEQIDN0:122的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0:123 的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID N0:124的氨基酸序列的⑶R3,（qq)可變重鏈，其含 有包含SEQ ID N0:125的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID N0:126的氨基酸序列的CDR2， 和包含SEQ ID N0:127的氨基酸序列的CDR3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:128的 氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 129的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO: 130的 氨基酸序列的⑶R3,（rr)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 137的氨基酸序列的⑶R1，包 含SEQ ID N0:138的氨基酸序列的CDR2,包含SEQ ID N0:139的氨基酸序列的CDR3,以及 可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:140的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID N0:141的氨基 酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 142的氨基酸序列的⑶R3,（ss)可變重鏈，其含有包含 SEQ ID N0:173的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID N0:174的氨基酸序列的⑶R2,和包含 SEQ ID N0:175的氨基酸序列的CDR3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:176的氨基酸 序列的⑶R1，包含SEQ ID N0:177的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID N0:178的氨基酸 序列的CDR3,其中在所述受試者中治療性或預防性治療鐵代謝疾病。例如，在所述方法中治 療的鐵代謝疾病可選自慢性病貧血（ACD)、鐵-難治性缺鐵性貧血、慢性腎病性貧血、紅細 胞生成刺激劑抵抗和β-地中海貧血。
            
[0018] 另一方面，本發明也涉及判定受試者是否患有鐵相關病癥的方法。所述方法包括 以下步驟： a. 在來自所述受試者的樣品中測量膜結合的或可溶性RGMc的水平；和 b. 將所述樣品中的RGMc水平與正常對照或校準物的RGMc水平進行比較，其中RGMc 水平的改變就表明所述受試者患有鐵相關病癥；和 c. 將所述受試者診斷為患有鐵相關病癥。與對照相比的RGMc水平的改變可表明所述 受試者患有鐵相關病癥。在以上方法中，與正常對照的RGMc水平相比的膜結合的RGMc水平 的降低，表明所述受試者患有鐵過載相關的鐵相關病癥。在以上方法中，與正常對照的RGMc 水平相比的膜結合的RGMc水平的降低，表明所述受試者患有鐵過載相關的鐵相關病癥。在 以上方法中，與正常對照的RGMc水平相比的膜結合的RGMc水平的增加，表明所述受試者患 有鐵缺乏相關的鐵相關病癥。在以上方法中，與正常對照的RGMc水平相比的可溶性RGMc 的水平的降低，表明所述受試者患有鐵缺乏相關的鐵相關病癥。在以上方法中，與正常對照 的RGMc水平相比的可溶性RGMc的水平的增加，表明所述受試者患有鐵過載相關的鐵相關 病癥。在以上方法中，所述受試者已被或可能先前已被診斷為患有選自以下的病癥：癌癥、 急性感染、慢性感染、自身免疫性疾病、肝病和慢性腎病。在以上方法中，所述樣品可選自血 液樣品和血清樣品。在以上方法中，步驟a)是免疫測定，例如酶聯免疫吸附測定（ELISA)。
            
[0019] 具體地講，所述ELISA可以是夾心ELISA。在以上方法中，可使用上述任何分離的 抗體，測定樣品中膜結合的RGMc或可溶性RGMc的水平。
            
[0020] 另一方面，本發明也涉及在試驗樣品中測定RGMc或其片段的存在、量或濃度的方 法。所述方法包括以下步驟：通過免疫測定，使用至少一種抗體和至少一種可檢測標記，測 定所述試驗樣品的RGMc (或其片段），并包括將在所述試驗樣品中作為RGMc的存在、量或 濃度的直接或間接指示的由所述可檢測標記產生的信號，與在對照或校準物中作為RGMc 的存在、量或濃度的直接或間接指示的所產生的信號進行比較，其中所述至少一種抗體中 的一種是分離的抗體，其特異性結合到RGMc或其片段上，并且其中所述抗體包含選自以下 的域或區：（a)重鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:3的氨基酸序列，（b)輕鏈可變域區，其包 含SEQ ID N0:4的氨基酸序列，（c)重鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:5的氨基酸序列，（d) 輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列，（e)重鏈可變域區，其包含SEQ ID NO: 7 的氨基酸序列，（f)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:8的氨基酸序列，（g)重鏈可變域區， 其包含SEQ ID N0:9的氨基酸序列，（h)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:10的氨基酸序 列，（i)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:11的氨基酸序列的互補決定區（⑶R)l，包含SEQ ID N0:12的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID N0:13的氨基酸序列的⑶R3,（j)可變輕 鏈，其含有包含SEQ ID N0:14的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID N0:15的氨基酸序列的 CDR2,和包含SEQ ID N0:16的氨基酸序列的CDR3，（k)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:17 的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 18的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 19的 氨基酸序列的⑶R3,（1)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:20的氨基酸序列的⑶R1，包含 SEQIDN0:21的氨基酸序列的⑶R2，和包含SEQIDN0:22的氨基酸序列的⑶R3，（m)可變 重鏈，其含有包含SEQ ID NO :23的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO :24的氨基酸序列的 CDR2,和包含SEQ ID N0:25的氨基酸序列的CDR3，（n)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:26 的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0:27的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0 :28的 氨基酸序列的⑶R3,（ο)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:29的氨基酸序列的⑶R1，包含 SEQIDN0:30的氨基酸序列的⑶R2，和包含SEQIDN0:31的氨基酸序列的⑶R3，（p)可 變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:32的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID N0:33的氨基酸序 列的⑶R2,和包含SEQ ID N0:34的氨基酸序列的⑶R3,（q)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 11的氨基酸序列的互補決定區（⑶R)l，包含SEQ ID NO: 12的氨基酸序列的⑶R2,和包 含SEQ ID NO: 13的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 14的氨基 酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 15的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 16的氨基酸 序列的⑶R3,（r)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 17的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 18的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 19的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其 含有包含SEQIDN0:20的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0 :21的氨基酸序列的CDR2，和 包含SEQIDN0:22的氨基酸序列的CDR3，（s)可變重鏈，其含有包含SEQIDN0 :23的氨基 酸序列的CDR1，包含SEQIDN0:24的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0 :25的氨基酸 序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO :27的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO :28的氨基酸序列的⑶R3,（t)可變重鏈，其 含有包含SEQIDN0:29的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0 :30的氨基酸序列的CDR2， 和包含SEQ ID N0:31的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:32的 氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID N0:33的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID N0:34的氨 基酸序列的CDR3,（u)重鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:43的氨基酸序列，（v)輕鏈可變域 區，其包含SEQ ID N0:44的氨基酸序列，（w)重鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:51的氨基 酸序列，（X)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:52的氨基酸序列，（y)重鏈可變域區，其包 含SEQ ID NO:53的氨基酸序列，（z)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列， (aa)重鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列，（bb)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列，（cc)重鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列，（dd)輕 鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:70的氨基酸序列，（ee)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:95 的氨基酸序列的互補決定區（⑶R)l，包含SEQ ID N0:96的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID N0:97的氨基酸序列的⑶R3,（ff)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:98的氨基酸序列 的CDR1，包含SEQ ID NO :99的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO :100的氨基酸序列的 CDR3，（gg)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:119的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID N0:120 的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 121的氨基酸序列的⑶R3,（hh)可變輕鏈，其含 有包含SEQ ID NO: 122的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 123的氨基酸序列的CDR2， 和包含SEQIDN0:124的氨基酸序列的CDR3，（ii)可變重鏈，其含有包含SEQIDN0 :125 的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 126的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO: 127 的氨基酸序列的⑶R3,（jj)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 128的氨基酸序列的⑶Rl， 包含SEQ ID NO: 129的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 130的氨基酸序列的⑶R3， (kk)可變重鏈，其含有包含SEQIDN0:137的氨基酸序列的CDRl，包含SEQIDN0 :138的 氨基酸序列的⑶R2,包含SEQ ID NO: 139的氨基酸序列的⑶R3,（11)可變輕鏈，其含有包 含SEQ ID NO: 140的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 141的氨基酸序列的⑶R2,和包 含SEQ ID NO: 142的氨基酸序列的CDR3,（mm)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 173的氨 基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0:174的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0 :175的氨基 酸序列的⑶R3,（nn)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 176的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 177的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO: 178的氨基酸序列的CDR3,（〇〇)可變 重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 95的氨基酸序列的互補決定區（⑶R)l，包含SEQ ID NO: 96的 氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID N0:97的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包 含SEQIDN0:98的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0 :99的氨基酸序列的CDR2，和包含 SEQIDN0:100的氨基酸序列的CDR3，（pp)可變重鏈，其含有包含SEQIDN0:119的氨基 酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 120的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO: 121的氨基 酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 122的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 123的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO: 124的氨基酸序列的CDR3,（qq)可變 重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 125的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 126的氨基酸序列 的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 127的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 128的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 129的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 130的氨基酸序列的CDR3,（rr)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 137的氨基酸序列的 CDR1，包含SEQIDN0:138的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0:139的氨基酸序列的 CDR3，以及可變輕鏈，其含有包含SEQIDN0:140的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0:141 的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 142的氨基酸序列的⑶R3,（ss)可變重鏈，其含 有包含SEQ ID NO: 173的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 174的氨基酸序列的CDR2， 和包含SEQ ID NO: 175的氨基酸序列的CDR3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 176的 氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 177的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO: 178的 氨基酸序列的CDR3,因此在試驗樣品中測定RGMc或其片段的存在、量或濃度。
            
[0021] 在以上方法中，試驗樣品中的RGMc或其片段的存在、量或濃度用于判定或評價受 試者是否患有鐵相關病癥或處于發展該病癥的風險中。在以上方法中，所述RGMc是膜結合 的RGMc或可溶性RGMc。在以上方法中，與正常對照的RGMc水平相比的膜結合的RGMc水平 的降低，表明所述受試者患有鐵過載相關的鐵相關病癥。在以上方法中，與正常對照的RGMc 水平相比的膜結合的RGMc水平的增加，表明所述受試者患有鐵缺乏相關的鐵相關病癥。在 以上方法中，與正常對照的RGMc水平相比的可溶性RGMc水平的降低，表明所述受試者患有 鐵缺乏相關的鐵相關病癥。在以上方法中，與正常對照的RGMc水平相比的可溶性RGMc水 平的增加，表明所述受:試者患有鐵過載相關的鐵相關病癥。在以上方法中，所述鐵相關病癥 選自：癌癥、急性感染、慢性感染、自身免疫性疾病、肝病和慢性腎病。另外，上述方法可進一 步包括以下步驟： a. 使所述試驗樣品與至少一種捕獲抗體接觸，所述抗體結合到RGMc (或其片段）上 的表位，從而形成捕獲抗體/RGMc (或其片段）復合物， b. 使所述捕獲抗體/RGMc (或其片段）復合物與至少一種檢測抗體接觸，所述檢測抗 體包含可檢測標記并結合到所述捕獲抗體未結合的RGMc (或其片段）上的表位，以形成捕 獲抗體/RGMc (或其片段）/檢測抗體復合物，和 c. 根據由在（b)中形成的捕獲抗體/RGMc (或其片段）/檢測抗體復合物中的所述可 檢測標記產生的信號，在所述試驗樣品中測定RGMc (或其片段）的存在、量或濃度，因此在 所述試驗樣品中測定RGMc (或其片段）的存在、量或濃度。
            
[0022] 或者，上述方法可進一步包括以下步驟： a. 使所述試驗樣品與至少一種捕獲抗體接觸，所述抗體結合到RGMc (或其片段）上 的表位，從而形成捕獲抗體/RGMc (或其片段）復合物，并且同時地或序貫地，以任一順序， 使所述試驗樣品與可檢測標記的RGMc (或其片段）接觸，所述可檢測標記的RGMc (或其 片段）可與所述試驗樣品中的任何RGMc (或其片段）競爭結合到至少一種捕獲抗體上，其 中所述試驗樣品中存在的任何RGMc (或其片段）和所述可檢測標記的RGMc彼此競爭以分 別形成捕獲抗體/RGMc (或其片段）復合物和捕獲抗體/可檢測標記的RGMc (或其片段） 復合物，和 b. 根據由在（b)中形成的捕獲抗體/可檢測標記的RGMc (或其片段）復合物中的所 述可檢測標記產生的信號，在所述試驗樣品中測定RGMc的存在、量或濃度，其中由在所述 捕獲抗體/可檢測標記的RGMc (或其片段）復合物中的所述可檢測標記產生的信號與所 述試驗樣品中的RGMc的量或濃度成反比，因此在所述試驗樣品中測定RGMc的存在、量或濃 度。上述方法可進一步包括測定所述試驗樣品的鐵調素（hepcidin)。
            
[0023] 另一方面，本發明也涉及判定受試者是否患有鐵相關病癥的方法。所述方法包括 以下步驟： a. 在來自所述受試者的第一樣品中測量膜結合的或可溶性RGMc的水平； b. 在來自所述受試者的第二樣品中測量鐵調素水平； c. 將第一樣品中的RGMc水平與與正常對照或校準物中的RGMc水平進行比較，和 d. 將第二樣品中的鐵調素水平與正常對照或校準物中的鐵調素水平進行比較，其中 RGMc和鐵調素的各自水平的改變表明所述受:試者患有鐵相關病癥；和 e. 將所述受試者診斷為患有鐵相關病癥。
            
[0024] 在以上方法中，與正常對照中的膜結合的RGMc水平相比的膜結合的RGMc水平的 降低，表明所述受試者患有鐵過載相關的鐵相關病癥。在以上方法中，與正常對照中的膜 結合的RGMc水平相比的膜結合的RGMc水平的增加，表明所述受試者患有鐵缺乏相關的鐵 相關病癥。在以上方法中，與正常對照中的可溶性RGMc水平相比的可溶性RGMc水平的降 低，表明所述受試者患有鐵缺乏相關的鐵相關病癥。在以上方法中，與正常對照中的可溶性 RGMc水平相比的可溶性RGMc水平的增加，表明所述受試者患有鐵過載相關的鐵相關病癥。 在以上方法中，與正常對照中的鐵調素水平相比的鐵調素水平的降低，表明所述受試者患 有鐵過載相關的鐵相關病癥。在以上方法中，與正常對照中的鐵調素水平相比的鐵調素水 平的增加，表明所述受:試者患有鐵缺乏相關的鐵相關病癥。
            
[0025] 在以上方法中，受試者已經診斷患有選自以下的病癥：癌癥、急性感染、慢性感染、 自身免疫性疾病、肝病和慢性腎病。在以上方法中，分別在第一和第二樣品中序貫地測定膜 結合的或可溶性RGMc的水平和鐵調素水平。在以上方法中，分別在第一和第二樣品中同時 地測定膜結合的或可溶性RGMc的水平和鐵調素水平。
            
[0026] 在以上方法中，所述樣品選自血液樣品和血清樣品。在以上方法中，步驟a)是酶 聯免疫吸附測定（ELISA)。例如，所述ELISA是夾心ELISA。在以上方法中，使用任何上述 分離的抗體，測定樣品中的膜結合的RGMc或可溶性RGMc的水平。
            
[0027] 對RGMc (例如膜結合的RGMc、可溶性RGMc、膜結合的RGMc片段、可溶性RGMc片 段、RGMc變體（膜結合的或可溶性的RGMc)或其任何組合）和鐵調素的任何測定可以是同 時或序貫的，以任一順序，使用同類方法或不同方法并使用相同的或來自相同來源（例如 同一患者）的不同的試驗樣品。或者，所述方法也可包括使用得自相同來源（例如同一患 者）的試驗樣品（但在不同時間點測定或獲得和測定鐵調素）的測定的數據。
            
[0028] 另一方面，本發明也涉及用于測定試驗樣品的RGMc (或其片段）的試劑盒。所述 試劑盒可包含用于測定所述試驗樣品的RGMc (或其片段）的至少一種組分和用于測定所 述試驗樣品的RGMc (或其片段）的說明書，其中所述至少一種組分包含至少一種組合物， 其包含特異性結合到RGMc (或其片段）上的分離的抗體，其中所述抗體包含選自以下的 域或區：（a)重鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:3的氨基酸序列，（b)輕鏈可變域區，其包含 SEQ ID N0:4的氨基酸序列，（c)重鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:5的氨基酸序列，（d)輕 鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:6的氨基酸序列，（e)重鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:7的 氨基酸序列，（f)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:8的氨基酸序列，（g)重鏈可變域區，其 包含SEQ ID N0:9的氨基酸序列，（h)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:10的氨基酸序列， (i)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:11的氨基酸序列的互補決定區（⑶R)l，包含SEQ ID NO: 12的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 13的氨基酸序列的⑶R3,（j)可變輕鏈，其 含有包含SEQ ID N0:14的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID N0:15的氨基酸序列的⑶R2， 和包含SEQ ID N0:16的氨基酸序列的⑶R3，（k)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:17的氨 基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 18的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 19的氨基 酸序列的⑶R3,（1)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:20的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的⑶R3,（m)可變重 鏈，其含有包含SEQ ID N0:23的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID N0:24的氨基酸序列的 CDR2,和包含SEQ ID N0:25的氨基酸序列的CDR3，（n)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:26 的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO :27的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO :28的 氨基酸序列的⑶R3,（ο)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:29的氨基酸序列的⑶R1，包含 SEQIDN0:30的氨基酸序列的⑶R2，和包含SEQIDN0:31的氨基酸序列的⑶R3，（p)可 變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:32的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID N0:33的氨基酸序 列的⑶R2,和包含SEQ ID N0:34的氨基酸序列的⑶R3,（q)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 11的氨基酸序列的互補決定區（⑶R)l，包含SEQ ID NO: 12的氨基酸序列的⑶R2,和包 含SEQ ID N0:13的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:14的氨基 酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 15的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 16的氨基酸 序列的⑶R3,（r)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 17的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 18的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 19的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其 含有包含SEQIDN0:20的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0 :21的氨基酸序列的CDR2，和 包含SEQIDN0:22的氨基酸序列的CDR3，（s)可變重鏈，其含有包含SEQIDN0 :23的氨基 酸序列的CDR1，包含SEQIDN0:24的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0 :25的氨基酸 序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:26的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的⑶R3,（t)可變重鏈，其 含有包含SEQIDN0:29的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0 :30的氨基酸序列的CDR2， 和包含SEQ ID N0:31的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:32的 氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID N0:33的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID N0:34的氨 基酸序列的CDR3,（u)重鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:43的氨基酸序列，（v)輕鏈可變域 區，其包含SEQ ID N0:44的氨基酸序列，（w)重鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:51的氨基 酸序列，（X)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:52的氨基酸序列，（y)重鏈可變域區，其包 含SEQ ID NO:53的氨基酸序列，（z)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列， (aa)重鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列，（bb)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列，（cc)重鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列，（dd)輕 鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:70的氨基酸序列，（ee)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:95 的氨基酸序列的互補決定區（⑶R)l，包含SEQ ID N0:96的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID N0:97的氨基酸序列的⑶R3,（ff)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:98的氨基酸序列 的CDR1，包含SEQ ID NO :99的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO :100的氨基酸序列的 CDR3，（gg)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:119的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID N0:120 的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 121的氨基酸序列的⑶R3,（hh)可變輕鏈，其含 有包含SEQ ID NO: 122的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 123的氨基酸序列的CDR2， 和包含SEQIDN0:124的氨基酸序列的CDR3，（ii)可變重鏈，其含有包含SEQIDN0 :125 的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 126的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO: 127 的氨基酸序列的⑶R3,（jj)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 128的氨基酸序列的⑶Rl， 包含SEQ ID NO: 129的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 130的氨基酸序列的⑶R3， (kk)可變重鏈，其含有包含SEQIDN0:137的氨基酸序列的CDRl，包含SEQIDN0 :138的 氨基酸序列的⑶R2,包含SEQ ID NO: 139的氨基酸序列的⑶R3,（11)可變輕鏈，其含有包 含SEQ ID NO: 140的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 141的氨基酸序列的⑶R2,和包 含SEQ ID NO: 142的氨基酸序列的CDR3,（mm)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 173的氨 基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO :174的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO :175的氨基 酸序列的⑶R3,（nn)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 176的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 177的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO: 178的氨基酸序列的CDR3,（〇〇)可變 重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 95的氨基酸序列的互補決定區（⑶R)l，包含SEQ ID NO: 96的 氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID N0:97的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包 含SEQIDN0:98的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0 :99的氨基酸序列的CDR2，和包含 SEQIDN0:100的氨基酸序列的CDR3，（pp)可變重鏈，其含有包含SEQIDN0:119的氨基 酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 120的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO: 121的氨基 酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 122的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 123的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO: 124的氨基酸序列的CDR3,（qq)可變 重鏈，其含有包含SEQ ID N0:125的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID N0:126的氨基酸序列 的⑶R2,和包含SEQ ID N0:127的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 128的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 129的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 130的氨基酸序列的CDR3,（rr)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 137的氨基酸序列的 CDR1，包含SEQIDN0:138的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0:139的氨基酸序列的 CDR3，以及可變輕鏈，其含有包含SEQIDN0:140的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0:141 的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 142的氨基酸序列的⑶R3,（ss)可變重鏈，其含 有包含SEQ ID NO: 173的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 174的氨基酸序列的CDR2， 和包含SEQ ID NO: 175的氨基酸序列的CDR3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 176的 氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 177的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO: 178的 氨基酸序列的CDR3,其中所述抗體任選被可檢測標記。在以上試劑盒中，在所述試驗樣品中 測定的RGMc或其片段用于判定或評價受試者是否患有鐵相關病癥或處于發展該病癥的風 險中。另外，所測定的RGMc是膜結合的RGMc或可溶性RGMc。所述試劑盒可進一步包括用 于測定試驗樣品的鐵調素的至少一種組分和用于測定所述試驗樣品的鐵調素的說明書。
            
[0029] 附圖簡述 圖1顯示涉及鐵穩態的信號轉導途徑的簡化示意圖。
            
[0030] 圖2顯示涉及鐵穩態的信號轉導途徑的另一簡化示意圖。
            
[0031] 圖3是直方圖，顯示人源化5F9. 23 (h5F9. 23)在大鼠中增加血鐵水平。圖3顯示來 自每周一次經靜脈內注射0、20、60或200 mg/kg而治療的大鼠的數據。血鐵水平在所用的 所有h5F9. 23劑量時都顯著增加（顯著性：**P〈0. 01 ;*** P〈0. 001)。該數據顯示h5F9. 23 在大鼠中增加血鐵水平。
            
[0032] 圖4是直方圖，顯示h5F9. 23在大鼠中增加飽和轉鐵蛋白1水平（%)。在每周一次 經IV注射0、20、60或200 mg/kg h5F9. 23而治療的大鼠中測定飽和轉鐵蛋白1水平。飽 和轉鐵蛋白1水平在所有h5F9. 23劑量時都顯著增加（顯著性：*** p〈 0. 001)。
            
[0033] 圖5是直方圖，顯示h5F9. 23在大鼠中增加飽和轉鐵蛋白2水平（%)。在每周一次 經IV注射0、20、60或200 mg/kg h5F9. 23而治療的大鼠中測定飽和轉鐵蛋白2水平。飽 和轉鐵蛋白2水平在所有h5F9. 23劑量時都顯著增加（顯著性：** p〈0. 01 ;*** p〈0. 001)。
            
[0034] 圖6是直方圖，顯示h5F9. 23在大鼠中降低不飽和鐵結合力（UIBC)。在每周一次 經IV注射0、20、60或200 mg/kg h5F9. 23而治療的大鼠中也測定不飽和鐵結合力（UIBC)。 WBC水平在所有h5F9. 23劑量中都顯著降低（顯著性：*林p〈 0. 001)。
            
[0035] 圖7顯示用普魯士藍染色的固定的大鼠肝樣品（對照）（X100放大倍數）。箭頭指 向肝葉的門靜脈周區。
            
[0036] 圖8顯示用普魯士藍染色的固定的大鼠肝樣品（治療-200 mg/kg/周h5F9. 23) (χιοο放大倍數）。箭頭指向肝葉的門靜脈周區。黑色顆粒代表鐵。
            
[0037] 圖9顯示用普魯士藍染色的固定的大鼠脾臟樣品（對照）（X40放大倍數）。鐵負 載的巨噬細胞顯示在介于淋巴濾泡（F)間的紅髓中。
            
[0038] 圖10顯示用普魯士藍染色的固定的大鼠脾臟樣品（治療- 200 mg/kg/周的 h5F9. 23) (X40放大倍數）。介于淋巴濾泡（F)間的紅髓中的巨噬細胞將鐵釋放到血清中。
            
[0039] 圖11顯示在293HEK細胞中的RGMc-介導的BMP報告測定，用于評價阻斷RGMc功 能的選擇性h5F9親和力成熟的Ab。（A) RGM-介導的BMP報告測定的示意圖。（B)大鼠雜 交瘤mAb 5F9、h5F9. 23及其親和力成熟的Ab以劑量依賴性方式抑制RGMc-介導的luc活 性。IC50值在圖例旁邊顯示。Y軸代表螢光素酶活性，以相對光單位（RLU)計。
            
[0040] 圖12是直方圖，顯示實施例5中的結果，其中雌性食蟹猴（cyno monkey)用不同劑 量的人源化抗體5F9. 23 (h5F9. 23)治療。猴子經皮下注射60 mg/kg (sc)或靜脈內注射 20、60、200 mg/kg (iv)，每周一次，共4周。在第22天，在施加抗體后（第4劑量）0.5小 時、4小時、24小時采集靈長動物血清血。使用質譜方法測定鐵調素。*** p〈 0.001:相 對于預測試的顯著性，* P〈 0.05:相對于預測試的顯著性，* p〈 0.05:相對于對照 的顯著性。
            
[0041] 圖13是直方圖，顯示實施例6的結果，其中雌性Sprague Dawley大鼠用不同劑量 的抗體h5F923.AM8治療。大鼠經靜脈內注射2.5 mg/kg、5 mg/kg 10mg/kg或20 mg/kg，每 周一次，共4周。在第4周結束時，采集血清并進行以下測定：（1)游離血鐵水平（圖13A) 和（2)不飽和鐵結合力（圖13B)。***相對于磷酸緩沖鹽水（PBS)(淺灰色）的顯著性， *** p〈0. 01:相對于單克隆抗體人IgG (黑色）的顯著性。對照是針對IL-18的人IgG抗 體，得自Abbott Laboratories, Worcestser, MA。該對照與大鼠 IL-18蛋白無交叉反應 性。
            
[0042] 圖14是直方圖，顯示實施例7的結果，其中雌性Sprague Dawley大鼠用不同劑量 的抗體h5F923.AM8治療。大鼠經靜脈內注射0.02 mg/kg、0.2 mg/kg 2.0 mg/kg或20 mg/ kg，每周一次，共4周。在第4周結束時，采集血清并進行以下測定：（1)游離血鐵水平（圖 14A)和（2)不飽和鐵結合力（圖14B)。*#ρ〈0· 001顯著性，相對于溶媒對照；# ρ〈0· 01 顯著性，相對于溶媒對照；*Ρ〈〇. 05顯著性，相對于溶媒對照。溶媒對照包含30mM組氨酸、 8% w/v蔗糖、pH 6. 0加上0. 02%吐溫80的水溶液。
            
[0043] 圖15是直方圖，顯示實施例8中所述的第一組實驗的結果，表明h5F923.AM8和 1A-2989在A⑶大鼠中在第30天通過增加血紅蛋白水平而改善貧血。也如該圖所示， dorsomorphin是無活性的。
            
[0044] 圖16是直方圖，顯示實施例8中所述的第二系列實驗的結果。具體地講，圖16A 顯示對照抗體hlgG在第41、47和51天不顯著改變貧血大鼠的低血紅蛋白水平。*p〈0. 05: 相對于DO血紅蛋白水平的顯著性。圖16B顯示對RGM A具有選擇性的人源化單克隆抗體 在第41、47和51天不顯著改變貧血大鼠的低血紅蛋白水平。*p〈0. 05，** p〈 0. 01，相 對于D0血紅蛋白水平的顯著性。圖16C顯示抗體h5F9. AM8在第41、47和51天顯著增加 貧血大鼠的低血紅蛋白水平（D24)。*#p〈0. 001，相對于第0天（D0)血紅蛋白水平的顯著 性。D41: *p〈0. 05相對于D24的顯著性，D47/55: *p〈0. 05相對于D24的顯著性。圖16D 顯示抗體h5F9. 23在第41、47和51天增加貧血大鼠的低血紅蛋白水平（第24天（D24)。 *p〈0. 05 ;#p〈0. 001，在第41天相對于D0血紅蛋白水平的顯著性：*p〈0. 05相對于第24、 47和51天的顯著性：*p〈0. 05相對于天的顯著性。
            
[0045] 發明詳述 RGMc是糖基磷脂酰肌醇（"GPI"）錨定的膜蛋白，其在肌肉、視網膜和門靜脈周圍肝 細胞中表達。RGMc通過信號轉導蛋白與鐵調素共同作用，以維持機體的鐵穩態。參見例 如，Severyn 等人，Biochem. J·，422:393-403 (2009)和 Pietrangelo, J. Hepatology, 54:173-181 (2011)。細胞膜RGMc結合到再生蛋白（neogenin)并通過骨形態發生蛋白 (BMPs)促進信號轉導，所述蛋白通過下游效應器觸發胞內信號轉導，以促進鐵調素基因表 達。另見例如，Pietrangelo, J. Hepatology, 54:173-181 (2011)。由絲氨酸蛋白酶、蛋 白裂解酶（matriptase)-2 (TMPRSS6)裂解膜結合的RGMc，釋放可溶性RGMc。通過降低胞 外鐵濃度誘導可溶性RGMc的釋放，相反，通過增加胞外鐵濃度抑制可溶性RGMc的釋放。另 外參見，例如，Severyn 等人，Biochem. J·，422:393-403 (2009)和圖 1。RGMc 的可溶性 形式將BMP6與膜結合的RGMc隔絕，從而阻止對鐵調素表達的誘導。參見圖2。
            
[0046] 當BMP結合到BMP受體I和II后，與再生蛋白、BMP6和RGMc形成膜結合的復合 物。該復合物，連同稱為Smads (Smads 1、5和8)的胞內蛋白，轉導胞外信號，從而啟動信 號轉導途徑，其控制鐵調素表達，并最終控制系統性鐵代謝。另見例如，Pietrangelo，J. ifepatology，54:173-181 (2011)和圖1。鐵調素結合到鐵轉運蛋白，該蛋白是哺乳動物專 有的鐵輸出者。鐵調素結合到鐵轉運蛋白后，鐵轉運蛋白被巨噬細胞和十二指腸腸細胞內 在化，該蛋白在此被降解，從而關閉鐵輸出途徑。參見例如，Hentz等人，Cell, 142:24-38 (2010)和 Cheng 等人，Clin. Exp. Med.，11:33-42 (2011)。
            
[0047] 巨噬細胞和十二指腸腸細胞均表達鐵轉運蛋白；在高鐵調素水平，鐵調素-誘導 的鐵轉運蛋白的降解關閉了唯一可用的鐵輸出途徑。結果，巨噬細胞和十二指腸腸細胞都 積聚大量胞內鐵。參見圖1。慢性病貧血（"ACD"）是常見結果，因為這些細胞不再能夠將 鐵釋放到血液中。另見例如，Cheng等人，Clin. Exp. Med.，11:33-42 (2011)。
            
[0048] RGMc-特異性抗體中斷鐵調素的正常表達，其直接調節血漿中的鐵濃度和鐵向各 種組織的分布。所述抗體可阻止BMPs和RGMc之間的結合。所述抗體可阻止BMPs和RGMc 的N-末端之間的結合。該作用的結果就是降低或抑制鐵調素表達。當鐵調素水平降低，增 加了鐵轉運蛋白-依賴性的鐵輸出，因為鐵調素不再能夠結合鐵轉運蛋白并誘導其內在化 和降解。參見圖2。
            
[0049] 本發明人已經做出了意想不到的發現：結合到排斥性導向分子c ( "RGMc"）的抗 體可用于調節鐵代謝。本文中提供的是中斷鐵調素的正常表達的抗體，其直接調節血漿中 的鐵濃度和鐵向各種組織的分布。鐵調素水平過量導致鐵限制性貧血。例如，已有報道，在 患有ACD的患者和患有急性炎癥（AI)的患者中鐵調素水平明顯增加。在患有ACD和缺鐵性 貧血（A⑶-IDA)的患者中觀察到鐵調素水平稍微增加。僅患有缺鐵性貧血（IDA)的患者表 現出降低血清鐵調素水平的趨勢。例如，已經證明血清鐵調素水平，在健康對照中為177, 58 4區/1(+/-119,84)，在六〇)患者中為434,83 48//1(+/-217)，在六1患者中為410,08 48/ 1 (+/-299, 96)，在 ACD-IDA 患者中為 238, 32 Pg/l (+/-93, 85)，在 IDA 患者中稍微降低的 血清鐵調素水平為110, 79 Pg/l (+/-19, 22)。相比之下，血色素沉著病的特征在于低血清 鐵調素水平。另外，β_地中海貧血是鐵調素水平可能低的一種疾病。
            
[0050] 本文公開的抗體可用于治療鐵代謝疾病。另外，本文公開的抗體可用于判定受試 者是否患有鐵相關病癥的診斷測定。
            
[0051] 1.定義 本文所用的術語僅用于描述具體實施方案的目的，并非旨在限制性。正如本說明書和 所附權利要求書所用的，單數形式"一個"、"一種"和"所述"包括復數對象，除非上下文另 有說明。
            
[0052] a.約 "約"在本文中可用于指所述數值的約+/- 10%變化。應理解，這樣的變化通常包括在 本文提供的任何給定值中，無論是否有具體指出。
            
[0053] b.親和力成熟的抗體 "親和力成熟的抗體"在本文中用于指在其一個或多個CDRs中具有一個或多個改變 的抗體，與不具有這些改變的母體抗體相比，所述改變導致抗體對靶抗原的親和力（即KD、 kd或ka)改善。示例性的親和力成熟的抗體將對靶抗原具有納摩爾或甚至皮摩爾的親和 力。產生親和力成熟的抗體的各種程序是本領域已知的，包括篩選使用生物展示而制備的 組合抗體文庫。例如，Marks等人，BioTechnology, 10: 779-783 (1992)描述了通過VH 和VL域改組的親和力成熟。CDR和/或框架殘基的隨機誘變由以下文獻描述：Barbas等 人，Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 91: 3809-3813 (1994) ;Schier 等人，Gene, 169: 147-155 (1995) ;Yelton等人，J. Immunol·, 155: 1994-2004 (1995) Jackson等人，丄 Immunol·，154(7): 3310-3319 (1995);和Hawkins等人，J. Mol. Biol·，226: 889-896 (1992)。在選擇性誘變位置和在接觸或超變位置上用增強活性的氨基酸殘基的選擇性突變 描述于美國專利號6, 914, 128B1。
            
[0054] c.抗體和抗體 "抗體"如本文所用，是指單克隆抗體、多特異性抗體、人抗體、人源化抗體（完全或部 分人源化）、動物抗體（例如但不限于，鳥（例如鴨或鵝）、鯊魚、鯨魚和哺乳動物，包括非 靈長類（例如牛、豬、胳騎、美洲騎、馬、山羊、兔、綿羊、倉鼠、豚鼠、貓、狗、大鼠、小鼠等）、或 者非人靈長類（例如，猴、黑猩猩等）、重組抗體、嵌合抗體、單鏈Fv( "scFv"）、單鏈抗體、 單域抗體、Fab片段、F(ab'）片段、F(ab'）2片段、二硫鍵連接的Fv( "sdFv"）和抗獨特型 ("抗-Id"）抗體、雙域抗體、雙重可變域（DVD)或三重可變域（TVD)抗體（雙重可變域免 疫球蛋白及其制備方法描述于Wu，C·，等人，Nature BioTechnology, 25(11):1290-1297 (2007)和PCT國際申請W0 2001/058956,所述文獻內容各自通過引用結合到本文中），以 及任何上述的功能活性的表位結合片段。特別地，抗體包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白 分子的免疫活性片段，即，含有分析物-結合位點的分子。免疫球蛋白分子可以是任何類型 (例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA 和 IgY)、類別（例如，IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgAl 和 IgA2) 或亞類。為了簡化起見，針對分析物的抗體在本文中通常被稱為"抗分析物抗體"或僅稱為 "分析物抗體"（例如，抗RGMc抗體或RGMc抗體）。
            
[0055] d.抗體片段 "抗體片段"如本文所用，是指完整抗體的一部分，其包含抗原結合位點或可變區。該部 分不包含完整抗體的Fc區的重鏈恒定域（即CH2、CH3或CH4,取決于抗體同種型）。抗體 片段的實例包括但不限于Fab片段、Fab'片段、Fab' -SH片段、F(ab'）2片段、Fd片段、Fv片 段、雙鏈抗體、單鏈Fv (scFv)分子、僅含一個輕鏈可變域的單鏈多肽、含有輕鏈可變域的3 個CDR的單鏈多肽、僅含一個重鏈可變區的單鏈多肽、和含有重鏈可變區的3個CDR的單鏈 多肽。
            
[0056] e.結合常數 "結合常數"描述于本文中。術語"結合速率常數"、"k。/或"ka"如本文所用，是指表明 抗體與其靶抗原的結合速率或抗體與抗原間形成復合物的速率的值，如下式所示： 抗體（Ab) + 抗原（Ag) - Ab-Ag. 術語"解離速率常數"、"k# "或"kd"在本文中可互換使用，是指表明抗體與其靶抗原的 解離速率或Ab-Ag復合物隨時間分開為游離抗體和抗原的解離速率的值，如下式所示：  抗體（Ab) +抗原（Ag) - Ab-Ag. 測定結合速率常數和解離速率常數的方法是本領域眾所周知的。使用基于熒光的技 術提供了高靈敏度和在生理緩沖液中在平衡時檢查樣品的能力。可使用其它實驗方法和儀 器例如BIAcore? (生物分子相互作用分析）測定（例如可得自以下公司的儀器：BIAcore International AB, a GE Healthcare company, Uppsala, Sweden)。另夕卜，也可使用 KinExA? (動力學排除測定）測定，其可得自 Sapidyne Instruments (Boise, Idaho)。
            
[0057] 術語"平衡解離常數"或"KD"在本文中可互換使用，是指解離速率U除以結合 速率（k m)得到的數值。結合速率、解離速率和平衡解離常數用于代表抗體對于抗原的結合 親和力。
            
[0058] f.結合蛋白 "結合蛋白"在本文中用于指與結合配偶體結合而形成復合物的單體或多聚體蛋白，例 如，多肽、抗原、化合物或其它分子或任何類別的底物。結合蛋白與結合配偶體特異性結合。 結合蛋白包括抗體、及其抗原-結合片段以及本領域已知的并描述于下文的其它不同形式 及其衍生物、以及包含結合到抗原分子或抗原分子上的特定位點（表位）上的一個或多個 抗原結合域的其它分子。因此，結合蛋白包括但不限于，抗體、四聚體免疫球蛋白、IgG分子、 IgGi分子、單克隆抗體、嵌合抗體、CDR-移植抗體、人源化抗體、親和力成熟的抗體、和保留 與抗原結合能力的任何所述抗體的片段。
            
[0059] g.雙特異性抗體 "雙特異性抗體"在本文中用于指通過如下生產的全長抗體：四源雜交瘤（quadroma) 技術（參見 Milstein 等人，Nature, 305(5934): 537-540 (1983))，兩種不同的單克 隆抗體的化學綴合（參見，Staerz 等人，Nature, 314(6012): 628-631 (1985))，或 knob-into-hole或類似方法，其在Fc區中引入突變（參見Holliger等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90(14): 6444-6448 (1993))，產生多種不同的免疫球蛋白種類，其中僅 一種是功能性雙特異性抗體。雙特異性抗體結合其2個結合臂（一對HC/LC)之一上的一 個抗原（或表位），且結合其第二個臂（不同的一對HC/LC)上的不同抗原（或表位）。通 過這個定義，雙特異性抗體具有2個不同的抗原結合臂（特異性和CDR序列兩方面），且對 于其結合的每種抗原而言是單價的。
            
[0060] h. CDR "CDR"在本文中用于指在抗體可變序列內的"互補決定區"。在重鏈和輕鏈的每個可 變區中存在3個⑶R，所述⑶R對于每個可變區命名為"⑶R1"、"⑶R2"和"⑶R3"。如本文 使用的，術語"⑶R組"指在結合抗原的單個可變區中出現的3個⑶Rs的組。這些⑶Rs的 確切邊界已根據不同系統分別定義。由Kabat (Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987)和 (1991))描述的系統，不僅提供了可應用于抗體的任何可變區的明確殘基編號系統，還提供 了定義這3個⑶R的精確殘基邊界。這些⑶R可以被稱為"Kabat⑶R"。Chothia和同事 們（Chothia 和 Lesk, J. Mol. Biol·，196: 901-917 (1987);和 Chothia 等人，Nature, 342: 877-883 (1989))發現Kabat⑶R內的某些亞部分采取幾乎相同的肽主鏈構象，盡管 在氨基酸序列水平上具有大的多樣性。這些亞部分命名為"L1"、"L2"和"L3"或"ΗΓ'、"Η2" 和"Η3"，其中"L"和"Η"分別指輕鏈和重鏈區域。這些區域可以被稱為Chothia⑶R，其具 有與Kabat⑶Rs重疊的邊界。定義與Kabat⑶Rs重疊的⑶Rs的其它邊界已由Padlan, FASEBJ·，9: 133-139 (1995)和 MacCallum, J. Mol. Biol·, 262(5): 732-745 (1996) 描述。再其它的CDR邊界定義可能不嚴格地遵循本文中的系統之一，但仍將與Kabat CDR重 疊，盡管按照特定殘基或殘基組或甚至整個CDRs并不顯著影響抗原結合的預測或實驗發 現，它們可縮短或加長。本文使用的方法可以利用根據這些系統中的任何一種限定的CDRs， 盡管某些實施方案使用Kabat或Chothia限定的⑶R。
            
[0061] i.組分 "組分"或"至少一種組分"通常是指可包含在試劑盒中的捕獲抗體、檢測或綴合物、校 準物、對照、靈敏度組、容器、緩沖液、稀釋劑、鹽、酶、酶的輔因子、檢測試劑、預處理試劑/ 溶液、底物（例如作為溶液）、終止液等，用于依照本文所述的方法和本領域已知的其它方 法來測定試驗樣品，例如患者尿、血清或血漿樣品。某些組分可以是在溶液中或被凍干，用 于重構以用于測定。
            
[0062] j.共有序列 "共有序列"如本文所用，是指根據對具體抗原的多個亞型比對的分析而構建的合成的 核酸序列或相應的多肽序列。所述序列可用于針對具體抗原的多個亞型或血清型而誘導廣 泛免疫力。合成的抗原，例如融合蛋白，可被操縱為共有序列（或共有抗原）。
            
[0063] k.對照 "對照"如本文所用，是指已知不含目標分析物（"陰性"）的組合物，所述分析物例如， RGMc (例如膜結合的RGMc、可溶性RGMc、膜結合的RGMc片段、可溶性RGMc片段、RGMc變體 (膜結合的或可溶性RGMc)或其任何組合），或含有目標分析物（"陽性對照"）的組合物， 所述分析物例如，RGMc (例如膜結合的RGMc、可溶性RGMc、膜結合的RGMc片段、可溶性RGMc 片段、RGMc變體（膜結合的或可溶性RGMc)或其任何組合）。陽性對照可包含已知濃度的 RGMc。"對照"、"陽性對照"和"校準物"在本文中可互換使用，是指包含已知濃度的RGMc的 組合物。"陽性對照"可用于建立測定性能特性并且是有用的試劑（例如，分析物）完整性 指示物。"正常對照"可指無鐵相關疾病或病癥的樣品或受試者。
            
[0064] 1.衍生物 抗體的"衍生物"如本文所用，可以指與真正的或母體抗體相比在其氨基酸序列上具有 一個或多個修飾并表現出修飾的域結構的抗體。衍生物可仍然能夠呈現天然抗體中存在的 典型域構型、以及氨基酸序列，其能夠特異性結合到靶（抗原）上。抗體衍生物的典型實 例是偶聯到其它多肽上的抗體、重排抗體域或抗體片段。衍生物也可包含至少一種額外化 合物，例如蛋白域，所述蛋白域通過共價或非共價鍵連接。所述連接可基于根據本領域已知 的方法的基因融合。在包含依據本發明使用的抗體的融合蛋白中存在的額外域可以優選 地通過柔性接頭連接，所述接頭最好是肽接頭，其中所述肽接頭包含多個親水的肽-鍵合 的氨基酸，其長度足以跨越額外蛋白域的C端末端和所述抗體的N-端末端間的距離或反之 亦然。所述抗體可以連接到具有以下構型的效應分子，所述構型適合于生物活性或選擇性 結合到例如固體支持物、生物活性物（例如細胞因子或生長激素）、化學劑、肽、蛋白或藥物 上。
            
[0065] m.雙重-特異性抗體 "雙重-特異性抗體"在本文中用于指可以在其2個結合臂的每一個中（一對HC/LC) 結合2種不同抗原（或表位）的全長抗體（參見PCT公開W0 02/02773)。因此雙重-特異 性結合蛋白具有2個相同的抗原結合臂，具有相同的特異性和相同的CDR序列，且對于其結 合的每種抗原是二價的。
            
[0066] η·雙重可變區 "雙重可變區"在本文中用于指結合蛋白上的兩個或更多個抗原結合位點，其可以是二 價（2個抗原結合位點）、四價（4個抗原結合位點）或多價結合蛋白。DVD可以是單特異性 的，即能夠結合一個抗原（或一個特異性表位），或多特異性，即能夠結合兩個或更多個抗 原（即相同靶抗原分子的兩個或更多個表位或者不同靶抗原的兩個或更多個表位）。優選 的DVD結合蛋白包含2個重鏈DVD多肽和2個輕鏈DVD多肽并且稱為"DVD免疫球蛋白"或 "DVD-Ig"。因此這樣的DVD-Ig結合蛋白是四聚體并聯想到IgG分子，但提供多于IgG分子 的抗原結合位點。因此，四聚體DVD-Ig分子的每一半聯想到IgG分子的一半并且包含重 鏈DVD多肽和輕鏈DVD多肽，但不同于提供單個抗原結合域的IgG分子的一對重鏈和輕鏈， DVD-Ig的一對重鏈和輕鏈提供兩個或更多個抗原結合位點。
            
[0067] DVD-Ig結合蛋白的每個抗原結合位點都可衍生自供體（"母體"）單克隆抗體并 因此包含重鏈可變域（VH)和輕鏈可變域（VL)，每個抗原結合位點總共有6個CDR參與抗 原結合。因此，結合2個不同表位（即2個不同抗原分子的2個不同表位或相同抗原分子 的2個不同表位）的DVD-Ig結合蛋白包含衍生自第一母體單克隆抗體的抗原結合位點和 第二母體單克隆抗體的抗原結合位點。
            
[0068] DVD-Ig結合分子的設計、表達和表征的描述在以下文獻中提供：PCT公布號W0 2007/024715、美國專利號 7, 612, 181 和 Wu 等人，Nature Biotech·, 25: 1290-1297 (2007)。這類DVD-Ig分子的優選的實例含有：包含結構式VDl-(Xl)n-VD2-C-(X2)n的重 鏈，其中VD1是第一重鏈可變域，VD2是第二重鏈可變域，C是重鏈恒定域，XI是接頭且條 件是它不是CH1，X2是Fc區，η是0或1，但優選1 ;和包含結構式VDl-(Xl)n-VD2-C-(X2) η的輕鏈，其中VD1是第一輕鏈可變域，VD2是第二輕鏈可變域，C是輕鏈恒定域，XI是接頭 且條件是它不是CH1，X2不包含Fc區；和η是0或1，但優選1。這樣的DVD-Ig可包含2條 這樣的重鏈和2條這樣的輕鏈，其中每條鏈包含串聯連接的可變域，在可變區間沒有間插 的恒定區，其中重鏈和輕鏈締合而形成串聯功能性抗原結合位點，并且一對重鏈和輕鏈可 以與另一對重鏈和輕鏈締合而形成具有4個功能性抗原結合位點的四聚體結合蛋白。在另 一實例中，DVD-Ig分子可包含重鏈和輕鏈，其各自包含串聯連接的3個可變域（VD1、VD2、 VD3)，在可變域間沒有間插的恒定區，其中一對重鏈和輕鏈可以締合而形成3個抗原結合 位點，并且其中一對重鏈和輕鏈可以與另一對重鏈和輕鏈締合而形成具有6個抗原結合位 點的四聚體結合蛋白。
            
[0069] 在一個優選的實施方案中，本發明的DVD-Ig結合蛋白不僅結合其母體單克隆抗 體所結合的同一靶分子，而且具有一個或多個其母體單克隆抗體的一個或多個所需性質。 優選地，這樣的額外性質是一個或多個母體單克隆抗體的抗體參數。可自一個或多個其母 體單克隆抗體促成DVD-Ig結合蛋白的抗體參數包括但不限于抗原特異性、抗原親和力、效 能、生物學功能、表位識別、蛋白穩定性、蛋白溶解度、生產效率、免疫原性、藥物動力學、生 物利用度、組織交叉反應性和直系同源抗原結合。
            
[0070] DVD-Ig結合蛋白結合RGMc的至少一個表位。DVD-Ig結合蛋白的非限制性實例包 括：結合RGMc的一個或多個表位的DVD-Ig結合蛋白，結合人RGMc的表位和另一物種（例 如小鼠）的RGMc的表位的DVD-Ig結合蛋白，和結合人RGMc的表位和另一靶分子（例如 VEGFR2或VEGFR1)的表位的DVD-Ig結合蛋白。
            
[0071] 〇·表位 "表位"或"目標表位"是指被識別并可結合到其特異性結合配偶體上的互補位點的任 何分子上的位點。所述分子和特異性結合配偶體是特異性結合對的部分。例如，表位可在 多肽、蛋白、半抗原、碳水化合物抗原（例如但不限于糖脂、糖蛋白或脂多糖）或多糖上。其 特異性結合配偶體可以是、但不限于抗體。
            
[0072] ρ·框架或框架序列 如本文使用的，術語"框架（FR) "或"框架序列"可指減去CDR的可變區的剩余序列。 因為CDR序列的確切定義可以由不同系統（例如，參見以上）確定，所以對框架序列的含 義進行相應不同的解釋。6個⑶Rs (輕鏈的⑶R-Ll、-L2和-L3,以及重鏈的⑶R-Hl、-H2 和-H3)也將輕鏈和重鏈上的框架區分成在每條鏈上的4個亞區（FR1、FR2、FR3和FR4)，其 中CDR1位于FR1和FR2之間，CDR2位于FR2和FR3之間，且CDR3位于FR3和FR4之間。不 將特定亞區指定為FR1、FR2、FR3或FR4,如其它人提及的，框架區代表單個天然存在的免疫 球蛋白鏈可變區內的組合FR。如本文使用的，FR代表4個亞區之一，且FRs代表構成框架 區的4個亞區中的2個或更多。
            
[0073] 人重鏈和輕鏈FR序列是本領域已知的，其可用作重鏈和輕鏈"接納體"框架序列 (或簡而言之，"接納體"序列），以使用本領域已知的技術而使非人抗體人源化。在一個實施 方案中，人重鏈和輕鏈接納體序列選自列于例如V -base (超文本傳送協議http://vbase. mrc-cpe.cam.ac.uk/)或在國際ImMunoGeneTics? (IMGT?)信息系統（超文本傳送協議 http://imgt. cines. fr/texts/IMGTrepertoire/LocusGenes/)等公眾可得的數據庫中所 列的框架序列。
            
[0074] q.功能性抗原結合位點 "功能性抗原結合位點"如本文所用，可以指能夠結合靶抗原的結合蛋白（例如抗體） 上的位點。抗原結合位點的抗原結合親和力可能不如該抗原結合位點所來源的母體結合蛋 白例如母體抗體那么強，但抗原結合能力必須是使用已知用于評價蛋白（例如抗體）結合 到抗原上的各種方法的任何一種而可測量的。此外，多價蛋白（例如本文的多價抗體）的 每個抗原結合位點的抗原結合親和力不必在定量上相同。
            
[0075] r.人源化抗體 "人源化抗體"用于本文中以描述包含來自非人物種（例如，小鼠）的重鏈和輕鏈可變 區序列的抗體，但其中至少部分VH和/或VL序列已改變成更"人-樣"，即更類似于人種系 可變序列。"人源化抗體"是抗體或其變體、衍生物、類似物或片段，其免疫特異性地結合目 的抗原，并且其包含基本上具有人抗體的氨基酸序列的框架（FR)區、和基本上具有非人抗 體的氨基酸序列的互補決定區（CDR)。如本文使用的，在CDR的背景下，術語"基本上"指具 有與非人抗體⑶R的氨基酸序列有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或至少 99%同一性的氨基酸序列的⑶R。人源化抗體包含基本上所有至少一個、且一般為2個可變 域（Fab、Fab'、F(ab'） 2、FabC、Fv)，其中所有或基本上所有CDR區對應非人免疫球蛋白（即， 供體抗體）的那些，且所有或基本上所有框架區是人免疫球蛋白共有序列的那些。在一個 實施方案中，人源化抗體也包含至少部分免疫球蛋白恒定區（Fc)，一般為人免疫球蛋白恒 定區。在一些實施方案中，人源化抗體包含輕鏈以及重鏈的至少可變域。抗體還可以包括 重鏈的CH1、鉸鏈、CH2、CH3和CH4區。在一些實施方案中，人源化抗體只包含人源化輕鏈。 在一些實施方案中，人源化抗體只包含人源化重鏈。在具體實施方案中，人源化抗體只包含 輕鏈的人源化可變域和/或人源化重鏈。
            
[0076] 人源化抗體可以選自任何類別的免疫球蛋白，包括IgM、IgG、IgD、IgA和IgE，和任 何同種型，包括但不限于IgGl、IgG2、IgG3和IgG4。人源化抗體可包含來自不止一個類別 或同種型的序列，并且可使用本領域眾所周知的技術來選擇具體的恒定區，以優化所需的 效應功能。
            
[0077] 人源化抗體的框架區和⑶R不必準確對應于母體序列，例如，可通過取代、插入和 /或缺失至少一個氨基酸殘基而誘變供體抗體CDR或共有框架，使得在該位點的CDR或框架 殘基不對應于供體抗體或共有框架。在一個優選的實施方案中，這樣的突變卻并非廣泛的。 通常，至少80%、優選地至少85%、更優選地至少90%、和最優選地至少95%的人源化抗體殘基 將對應于母體FR和CDR序列的那些。如本文所用，術語"共有框架"是指共有免疫球蛋白序 列中的框架區。如本文所用，術語"共有免疫球蛋白序列"是指自相關免疫球蛋白序列家族 中的最頻繁發生的氨基酸（或核苷酸）而形成的序列（參見例如，Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, 1987))。"共有免疫球蛋白序列"因此可包 含"共有框架區"和/或"共有CDR"。在免疫球蛋白家族中，在共有序列中的每一位置都被 該家族中的在該位置上最頻繁發生的氨基酸占據。如果2個氨基酸以相等頻率發生，這兩 者之一可包括在共有序列中。
            
[0078] s.相同或同一性 "相同"或"同一性"如本文在兩個或更多個多肽或多核苷酸序列的情況下使用時，可指 各序列在特定區內具有特定的相同殘基百分比。該百分比可通過以下方法計算：優化比對 兩個序列，在特定區內比較兩個序列，確定兩個序列中出現的相同殘基的位置數而得到匹 配位置數，將匹配位置數除以特定區內的總位置數，并將結果乘以100,得到序列同一性的 百分比。在兩個序列具有不同長度或比對產生一個或多個交錯末端和比較的特定區僅含單 一序列的情況下，單一序列的殘基包括在分母中，而不在計算的分子中。
            
[0079] t.分離的多核苷酸 "分離的多核苷酸"如本文所用，可指這樣的多核苷酸（例如，基因組的、CDNA、或合成 來源的、或其組合）：由于其來源，分離的多核苷酸不與在自然界中發現該"分離的多核苷 酸"與之結合的全部或部分多核苷酸結合；與在自然界中它不與之連接的多核苷酸操作性 連接；或在自然界中不作為較大序列的部分存在。
            
[0080] u.標記和可檢測標記 "標記"和"可檢測標記"如本文所用，是指連接于抗體或分析物的部分，以使抗體和分 析物之間的反應可以檢測，而將這樣標記的抗體或分析物稱為"可檢測標記的"。標記可產 生可通過目視或儀器工具檢測的信號。各種標記包括信號-產生物質，例如色原、熒光化合 物、化學發光化合物、放射性化合物等。標記的代表性實例包括產生光的部分，例如吖啶化 合物，和產生熒光的部分，例如熒光素。其它標記描述于本文中。在這一點上，所述部分自 身可以是不可檢測的，但與另一部分反應后成為可檢測的。術語"可檢測標記的"的使用意 圖包括這樣的標記。
            
[0081] 本領域已知的任何合適的可檢測標記都可使用。例如，可檢測標記可以是放射性 標記（例如 3H、125I、35S、14C、32P和 33P)、酶標記（例如，辣根過氧化物酶、堿性磷酸酶、葡萄糖 6-磷酸脫氫酶等）；化學發光標記（例如吖啶酯、硫酯或磺酰胺；魯米諾、異魯米諾、菲啶酯 (phenanthridinium esters)等）；突光標記（例如突光素（例如,5-突光素、6-羧基突光 素、3' 6-羧基熒光素、5 ￠)-羧基熒光素、6-六氯-熒光素、6-四氯熒光素、異硫氰酸熒光 素等））、羅丹明、藻膽蛋白、R-藻紅蛋白、量子點（例如硫化鋅封端的硒化鎘）、溫度測量標 記、或免疫-聚合酶鏈式反應標記。有關標記物、標記程序和標記檢測的介紹可參見Polak 和 Van Noorden, Introduction to Immunocytochemistry, M 2 IK , Springer Verlag, N. Y. (1997)和 Haugland, Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals (1996)，這是一本綜合手冊和目錄，Molecular Probes, Inc.，Eugene, Oregon 出版。突光 標記可用于FPIA (參見例如，美國專利號5, 593, 896、5, 573, 904、5, 496, 925、5, 359, 093和 5, 352, 803,所述文獻通過引用全部結合到本文中）。吖啶化合物在均質化學發光測定中可 用作可檢測標記（參見例如，Adamczyk 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 16: 1324-1328 (2006) ;Adamczyk 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 4: 2313-2317 (2004) ;Adamczyk 等 人，Biorg. Med. Chem. Lett. 14: 3917-3921 (2004);和 Adamczyk 等人，Org. Lett. 5: 3779-3782 (2003))。
            
[0082] -方面，所述吖啶化合物是吖啶-9-甲酰胺。吖啶9-甲酰胺的制備方法描述 于 Mattingly, J. Biolumin. Chemilumin. 6: 107-114 (1991) ;Adamczyk 等人，J. Org. Chem. 63: 5636-5639 (1998) ;Adamczyk 等人，Tetrahedron 55: 10899-10914 (1999) ;Adamczyk等人，Org. Lett. 1: 779-781 (1999) ;Adamczyk等人，Bioconjugate Chem. 11: 714-724 (2000) ;Mattingly 等人，散子 Luminescence BioTechnology: Instrumentsand Applications ；Dyke, K. V. Ed. ；CRC Press: Boca Raton,第 77 - 105 頁（2002) ;Adamczyk等人，Org. Lett. 5: 3779-3782 (2003);和美國專利號5, 468, 646、 5, 543, 524和5, 783, 699 (對于其關于上述的教導，各自通過引用全部結合到本文中）。
            
[0083] 吖啶化合物的另一實例是吖啶-9-羧酸芳基酯。式II的吖啶-9-羧酸芳基酯的一 個實例是10-甲基-9-(苯氧基羰基）Π 丫陡氟磺酸酯（可得自Cayman Chemical, Ann Arbor, MI)。卩丫陡9_羧酸芳基酯的制備方法描述于McCapra等人，Photochem. Photobiol.4: 1111-21 (1965) ;Razavi 等人，Luminescence 15: 245-249 (2000) ;Razavi 等人， Luminescence 15: 239-244 (2000);和美國專利號5, 241，070 (對于其關于上述的教導， 各自通過引用結合到本文中）。這樣的吖啶-9-羧酸芳基酯對于通過至少一種氧化酶的分 析物氧化中產生的過氧化氫（就信號強度和/或信號快速性而言）來說是有效的化學發光 指示劑。對于吖啶-9-羧酸芳基酯的化學發光發射的過程是快速完成的，即在1秒鐘內，而 吖啶-9-甲酰胺的化學發光發射延長超過2秒鐘。然而，吖啶-9-羧酸芳基酯，在蛋白存在 時失去其化學發光性能。因此，其使用要求在信號產生和檢測期間蛋白不存在。在樣品中 分離或除去蛋白質的方法是本領域技術人員眾所周知的，并且包括但不限于超濾、提取、沉 淀、透析、色譜和/或消化（參見例如，Wells, //i# 如-- 免》/-- Preparation. Methods and Automation Strategies, YAseNierr {2WyS))。隊咸驗猜·^^ 除去或分離的蛋白量可為約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約 80%、約85%、約90%或約95%。對于吖啶-9-羧酸芳基酯及其使用的進一步細節闡述于美國 專利申請號11/697,835 (2007年4月9日提交）。可將吖啶-9-羧酸芳基酯溶于任何合適 的溶劑，例如脫氣的無水A 二甲基甲酰胺（DMF)或膽酸鈉水溶液。
            
[0084] ν·連接序列和連接肽序列 "連接序列"或"連接肽序列"是指連接到一個或多個目標多肽序列（例如全長、片段 等）的天然或人工多肽序列。術語"連接"是指連接序列與目標多肽序列的連接。這樣的 多肽序列優選通過一個或多個肽鍵連接。連接序列的長度可以是約4至約50個氨基酸。 優選地，連接序列的長度是約6至約30個氨基酸。天然連接序列可以被氨基酸取代、添加 或缺失修飾，以產生人工連接序列。示例性的連接序列包括但不限于：（i)組氨酸（His)標 簽，例如6X His標簽，其具有氨基酸序列HHHHHH (SEQ ID N0:83)，可用作連接序列，以便于 目標多肽和抗體的分離和純化；（ii)腸激酶切割位點，例如His標簽，用于目標蛋白和抗 體的分離和純化。通常，腸激酶切割位點與His標簽一起用于目標蛋白和抗體的分離和純 化。多個腸激酶切割位點是本領域已知的。腸激酶切割位點的實例包括但不限于氨基酸序 列 DDDDK (SEQ ID N0:84)及其衍生物（例如，ADDDDK (SEQ ID N0:85)等）；（iii)各種序 列可用于連結或連接單鏈可變區片段的輕鏈和/或重鏈可變區。其它連接序列的實例可參 見 Bird 等人，Science 242: 423-426 (1988) ;Huston 等人，PNAS USA 85: 5879-5883 (1988);和McCafferty等人，Nature 348: 552-554 (1990)。連接序列也可以被修飾而具 有額外功能，例如連接藥物或連接到固體支持物上。在本公開內容的背景下，單克隆抗體， 例如可含有連接序列，例如His標簽、腸激酶切割位點、或這兩者。
            
[0085] w.多價結合蛋白 "多價結合蛋白"在本文中用于指包含2個或更多個抗原結合位點（在本文中也稱為 "抗原結合域"）的結合蛋白。多價結合蛋白優選經工程改造而具有3個或更多個抗原結合 位點，且一般不是天然存在的抗體。術語"多特異性結合蛋白"指能夠結合2種或更多種相 關或無關靶的結合蛋白，包括能夠結合同一靶分子的兩個或更多個不同表位的結合蛋白。 [0086] X.預定截止和預定水平 "預定截止"和"預定水平"一般指測定截止值，其用于通過將測定的結果與預定截止 /水平比較，來評估診斷/預測/治療功效結果，其中預定截止/水平已經與各種臨床參數 (例如疾病嚴重程度、進展/非進展/改進等）聯系或相關。本公開內容提供示例性預定水 平。然而，眾所周知，截止值可能依賴于免疫測定的性質（例如采用的抗體等）而變化。另 夕卜，完全在本領域普通技術人員的一般能力內的是，基于本公開內容使本文公開內容適于 其它免疫測定以獲得關于那些其它免疫測定的免疫測定特異性截止值。盡管在各測定之間 預定截止/水平的精確值可能不同，但本文所述的相關性應當是普遍適用的。
            
[0087] y.預處理試劑 如在本文所述的診斷測定中所用的，"預處理試劑"，例如裂解、沉淀和/或增溶試劑， 是將存在于試驗樣品中的任何細胞裂解和/或任何分析物增溶的試劑。如本文進一步所述 的，不是所有樣品都需要預處理。除了其它的之外，增溶分析物（即RGMc (例如膜結合的 RGMc、可溶性RGMc、膜結合的RGMc片段、可溶性RGMc片段、RGMc變體（膜結合的或可溶性 RGMc)或其任何組合））需要分析物從存在于樣品中的任何內源結合蛋白釋放。預處理試 劑可以是均質的（不需要分離步驟）或異質的（需要分離步驟）。使用異質的預處理試劑 時，在進行到測定的下一個步驟前，從試驗樣品將任何沉淀的分析物結合蛋白除去。預處理 試劑任選可包含：(a) -種或多種溶劑和鹽，（b) -種或多種溶劑、鹽和去垢劑，（c)去垢 齊Md)去垢劑和鹽，或（e)適合細胞裂解和/或分析物增溶的任何試劑或試劑組合。
            
[0088] ζ·質量控制試劑 在本文所述的免疫測定和試劑盒的情況下，"質量控制試劑"包括但不限于校準物、對 照、和靈敏度組（sensitivity panel)。為了確立校準（標準）曲線以內插（interpolation) 分析物（例如抗體或分析物）的濃度，一般使用"校準物"或"標準"（例如，一種或多種，例 如多種）。或者，可以使用接近預定陽性/陰性截止的單個校準物。可以共同使用多個校準 物（即，多于一個校準物或不同量的校準物），從而構成"靈敏度組"。
            
[0089] aa.重組抗體 "重組抗體"是指通過一個或多個步驟制備而來的抗體，所述步驟包括通過重組技術將 編碼一種或多種單克隆抗體的全部或一部分的核酸序列克隆到合適的表達載體，然后在合 適的宿主細胞中表達所述抗體。該術語包括但不限于重組產生的單克隆抗體、嵌合抗體、人 源化抗體（完全或部分人源化）、從抗體片段形成的多特異性或多價結構、雙功能性抗體、 雜綴合Abs、DVD_Ig?和在本文的（i)中所述的其它抗體。（雙重-可變域免疫球蛋白和制 備它們的方法描述于Wu, C·，等人，Nature BioTechnology, 25:1290-1297 (2007))。術 語"雙功能性抗體"如本文所用，是指包含對一個抗原位點具有特異性的第一臂和對不同抗 原位點具有特異性的第二臂的抗體，即雙功能性抗體具有雙重特異性。
            
[0090] bb.樣品、試驗樣品和患者樣品 "樣品"、"試驗樣品"和"患者樣品"在本文中可替換使用。樣品，例如尿、血清、血漿、羊 膜液、腦脊液、胎盤細胞或組織、內皮細胞、白細胞或單核細胞等樣品，可自患者獲取而直接 使用，或者可經預處理，例如通過過濾、蒸餾、萃取、濃縮、離心、使干擾組分鈍化、添加試劑 等，從而用本文所述的某種方式或本領域已知的其它方式改變樣品的性質。
            
[0091] cc.校準組合物系列 "校準組合物系列"是指包含已知濃度的Cys-RGMcC的多個組合物，其中每個組合物的 Cys-CRGMc濃度不同于系列中的其它組合物。
            
[0092] dd.固相 "固相"是指不溶的、或可通過后續反應使之不溶的任何材料。可針對固相吸引和固定 捕獲劑的固有能力而選擇固相。或者，固相可連接具有吸引和固定捕獲劑能力的連接劑。 連接劑可包括例如帶電荷的物質，其相對于捕獲劑本身具有相反電荷或相對于綴合到捕獲 劑上的帶電荷物質具有相反電荷。一般而言，連接劑可以是任何結合配偶體（優選地特異 性），其固定在（連接在）固相并通過結合反應而具有固定捕獲劑的能力。連接劑使得在 進行測定之前或在進行測定期間能夠將捕獲劑間接結合到固相材料上。固相可以是例如 塑料、衍生塑料、磁性或非磁性金屬、玻璃或硅，包括例如，試管、微量滴定板孔、片層、珠、微 粒、芯片和本領域普通技術人員已知的其它結構。
            
[0093] ee.特異性結合 "特異性結合"或"特異性地結合"如本文所用，可指抗體、蛋白、或肽與第二化學物類 的相互作用，其中相互作用取決于化學物類上的特定結構（例如，抗原決定簇或表位）的存 在；例如，抗體識別且與特定蛋白結構結合而不是一般地與蛋白結合。如果抗體對表位"A" 具有特異性，那么在包含標記的"A"和抗體的反應中，包含表位A (或游離的、未標記的A) 的分子的存在，將減少與抗體結合的標記的A的量。
            
[0094] ff.特異性結合配偶體 "特異性結合配偶體"是特異性結合對成員。特異性結合對包含兩種不同分子，其通過 化學或物理方式彼此特異性地結合。因此，除了常見的免疫測定的抗原和抗體特異性結合 對之外，其它特異性結合對可包括生物素和抗生物素蛋白（或鏈霉抗生物素）、碳水化合物 和凝集素、互補的核苷酸序列、效應物和受體分子、輔因子和酶、酶和酶抑制劑，等等。此外， 特異性結合對可包括原始特異性結合成員的類似物的成員，例如，分析物-類似物。免疫反 應性特異性結合成員包括抗原、抗原片段和抗體，包括單克隆抗體和多克隆抗體及其復合 物和其片段，無論是分離的還是經重組產生的。
            
[0095] gg.嚴格條件 "嚴格條件"在本文中用于描述以下條件：在6x氯化鈉/檸檬酸鈉（SSC)中，在約 45° C，雜交到濾膜結合的DNA上，然后在0. 2xSSC/0. 1% SDS中，在約50-65° C-次或多次 洗滌。術語"在高度嚴格條件下"是指這樣的條件：在6xSSC中在約45° C雜交到濾膜結合 的核酸上，然后在〇. lxSSC/0. 2% SDS中在約68° C -次或多次洗滌，或在其它嚴格性雜交 條件下。參見例如，Ausubel, F. M.等人，編著，1989，Current Protocols in Molecular Biology, Vol. I, Green Publishing Associates, Inc.和 John Wiley & Sons, Inc., New York，在第 6. 3. 1-6. 3. 6 和 2. 10. 3 頁。
            
[0096] hh. "治療（Treat) "、"治療（treating) " 或"治療（treatment) " "治療（Treat) "、"治療（treating)"或"治療（treatment)"在本文中可替換使用，用 于描述逆轉、緩解或抑制該術語所適用的疾病進程、或所述疾病的一個或多個癥狀。根據受 試者的情況，該術語也是指預防疾病，和包括預防疾病的發作，或預防疾病的相關癥狀。治 療可以急性或慢性方式進行。該術語還指在患病之前降低疾病或所述疾病相關癥狀的嚴重 程度。在患病之前的這種對疾病嚴重程度的預防或降低是指將本發明的抗體或藥物組合物 給予受試者，在給藥時所述受試者未患病。"預防"還指預防疾病或所述疾病相關的一個或 多個癥狀的復發。"治療"和"治療性地"是指治療行動，如上文對"治療"所定義的。
            
[0097] ii.示蹤劑 "示蹤劑"如本文所用，是指綴合到標記上的分析物或分析物片段，例如綴合到熒光素 部分的Cys-CRGMc，其中綴合到標記上的分析物可與分析物有效競爭對該分析物具有特異 性的抗體上的位點。
            
[0098] jj.變體 "變體"在本文中用于描述這樣的肽或多肽：所述肽或多肽通過氨基酸的插入、缺失或 保守取代而在氨基酸序列上有所不同，但保持至少一種生物活性。"生物活性"的代表性 實例包括被特異性抗體結合的能力或引發免疫應答的能力。變體在本文中也用于描述這 樣的蛋白：所述蛋白的氨基酸序列與保留至少一種生物活性的參考蛋白的氨基酸序列基 本上相同。氨基酸保守取代，即，將氨基酸用具有相似特性（例如，親水性和帶電區域的程 度和分布）的不同氨基酸替換，在本領域中被認為一般涉及小改變。如本領域所理解的， 可以部分通過考慮氨基酸的親水性指數而確定這些小改變。Kyte等人，J. Mol. Biol. 157:105-132 (1982)。氨基酸的親水性指數基于對其疏水性和電荷的考慮。本領域已知， 可以取代具有相似親水性指數的氨基酸，而仍然保持蛋白功能。一方面，取代具有親水性指 數±2的氨基酸。也可以使用氨基酸親水性來揭示將引起保持生物學功能的蛋白的取代。 就肽而言，考慮氨基酸的親水性允許對該肽的最大局部平均親水性的計算，這是據報道與 抗原性和免疫原性良好關聯的有用的量度。美國專利號4, 554, 101，通過引用全部結合到 本文中。如本領域所理解的，具有相似親水性值的氨基酸的取代可以產生保持生物學活性 的肽，所述生物學活性例如免疫原性。用彼此具有±2以內的親水性值的氨基酸來實施取 代。氨基酸的疏水性指數和親水性值都受該氨基酸的具體側鏈影響。與這一觀察一致，將 與生物學功能相容的氨基酸取代理解為取決于氨基酸，且尤其是那些氨基酸側鏈的相對相 似性，如通過疏水性、親水性、電荷、大小和其它特性所揭示的那樣。"變體"也可用于指抗 RGMc抗體的抗原反應性片段，其在氨基酸序列上不同于抗RGMc抗體的相應片段，但仍然具 有抗原反應性，并且可與抗RGMc抗體的相應片段競爭與RGMc的結合。"變體"也可用于描 述已經經過不同加工（例如蛋白酶解、磷酸化或其它翻譯后修飾）而仍然保持其抗原反應 性的多肽或其片段。
            
[0099] kk.載體 "載體"在本文中用于描述能夠運輸已與之連接的另一核酸的核酸分子。一種類型的 載體是"質粒"，它指額外DNA區段可以連接到其內的環狀雙鏈DNA環。另一種類型的載體 是病毒載體，其中額外DNA區段可以連接到病毒基因組內。某些載體能夠在它們已引入其 內的宿主細胞中自主復制（例如，具有細菌復制起點的細菌載體和附加型哺乳動物載體）。 其它載體（例如非附加型哺乳動物載體）在引入宿主細胞內后可以整合到宿主細胞基因組 內，且因此連同宿主基因組一起進行復制。此外，某些載體能夠指導它們與之操作性連接的 基因的表達。這樣的載體在本文中被稱為"重組表達載體"（或簡稱"表達載體"）。一般而 言，在重組DNA技術中有用的表達載體通常為質粒的形式。"質粒"和"載體"可以互換使用， 因為質粒是最常用的載體形式。然而，也使用其它形式的表達載體，例如提供等同功能的病 毒載體（例如，復制缺陷型逆轉錄病毒、腺病毒和腺伴隨病毒）。在這一點上，RNA形式的載 體（包括RNA病毒載體）也可用于本公開內容的情況。
            
[0100] 對于本文中的數字范圍的敘述，明確涵蓋每個居間的數字，其具有同樣的精確度。 例如，對于范圍6-9,除了 6和9之外還涵蓋數字7和8,對于范圍6. 0-7. 0,明確涵蓋數字 6· 0、6· 1、6· 2、6· 3、6· 4、6· 5、6· 6、6· 7、6· 8、6· 9 和 7. 0。
            
[0101] 2.抗 RGMc 抗體 本文中提供的是結合到RGMc并中斷鐵調素正常表達的抗體，而鐵調素直接調節血漿 中的鐵濃度并將鐵分布到各種組織中。
            
[0102] a. RGMc 如本文中先前所述，RGMc是糖基磷脂酰肌醇（"GPI"）錨定的膜蛋白，其在肌肉、視網 膜和門靜脈周圍肝細胞中表達。RGMc通過信號轉導蛋白與鐵調素共同作用，以維持機體的 鐵穩態。鐵調素是通過結合到鐵轉運蛋白而調節系統性鐵代謝的小肽（20 - 25個氨基酸）， 該肽是哺乳動物專有的鐵輸出者。慢性病貧血（"ACD"）是常見結果，因為這些細胞不再能 夠將鐵釋放到血液中。鐵調素誘導的鐵轉運蛋白的降解可以發生在大于300 mg/1鐵調素、 大于325 mg/1鐵調素、大于350 mg/1鐵調素、大于375 mg/1鐵調素、大于400 mg/1鐵調 素、大于425 mg/1鐵調素、大于450 mg/1鐵調素或大于475 mg/1鐵調素的水平。
            
[0103] 人RGMc，具有預測的N-末端的31個氨基酸的信號肽和C-末端45個氨基酸的 GPI-連接信號的一種426個氨基酸的蛋白，當在人基因中的突變與一種嚴重鐵過載病癥即 青少年血色素沉著病關聯時，首次提出其參與系統性鐵代謝。鐵調素表達受到肝細胞表面 上表達的膜結合的RGMc和人血液中存在的濃度約1 Pg/ml的可溶性RGMc的控制。由蛋 白裂解酶-2 (TMPRSS6)裂解膜結合的RGMc，產生可溶性RGMc。RGMc的可溶性形式結合到 BMP-6并使之隔絕，從而防止對鐵調素表達的誘導。膜形式的RGMc具有相反效應：它增加 鐵調素表達。
            
[0104] 人RGMc可具有以下氨基酸序列： MGEPGQSPSPRSSHGSPPTLSTLTLLLLLCGHAHSQCKILRCNAEYVSSTLSLRGGGSSGALRGGGGGGRGG GVGSGGLCRALRSYALCTRRTARTCRGDLAFHSAVHGIEDLMIQHNCSRQGPTAPPPPRGPALPGAGSGLPAPDPCD YEGRFSRLHGRPPGFLHCASFGDPHVRSFHHHFHTCRVQGAWPLLDNDFLFVQATSSPMALGANATATRKLTIIFKN MQECIDQKVYQAEVDNLPVAFEDGSINGGDRPGGSSLSIQTANPGNHVEIQAAYIGTTIIIRQTAGQLSFSIKVAED VAMAFSAEQDLQLCVGGCPPSQRLSRSERNRRGAITIDTARRLCKEGLPVEDAYFHSCVFDVLIS⑶PNFTVAAQAA LEDARAFLPDLEKLHLFPSDAGVPLSSATLLAPLLSGLFVLWLCIQ (SEQ ID N0:1)。人 RGMc 可以是 SEQ ID NO: 1的片段或變體。
            
[0105] RGMc片段的長度可以是介于約5和約425個氨基酸、介于約10和約400個氨基 酸、介于約50和約350個氨基酸、介于約100和約300個氨基酸、介于約150和約250個氨 基酸、介于約200和約300個氨基酸、或介于約75和約150個氨基酸。所述片段可包含來 自RGMc的連續數量的氨基酸。
            
[0106] RGMc片段可具有以下氨基酸序列：  AHSQCKILRCNAEYVSSTLSLRGGGSSGALRGGGGGGRGGGVGSGGLCRALRSYALCTRRTARTCRGDLAFH SAVHGIEDLMIQHNCSRQGPTAPPPPRGPALPGAGSGLPAPDPCDYEGRFSRLHGRPPGFLHCASFGDPHVRSFHHH FHTCRVQGAWPLLDNDFLFVQATSSPMALGANATATRKLTIIFKNMQECIDQKVYQAEVDNLPVAFEDGSING⑶RP GGSSLSIQTANPGNHVEIQAAYIGTTIIIRQTAGQLSFSIKVAEDVAMAFSAEQDLQLCVGGCPPSQRLSRSERNRR GAITIDTARRLCKEGLPVEDAYFHSCVFDVLIS⑶PNFTVAAQAALEDARAFLPDL (SEQ ID N0:2)。所述 RGMc片段可以是SEQ ID NO:2的變體。
            
[0107] b. RGMc -識別抗體 所述抗體是結合到人RGMc (例如膜結合的RGMc、可溶性RGMc、膜結合的RGMc片段、 可溶性RGMc片段、RGMc變體（膜結合的或可溶性RGMc)或其任何組合）的抗體。所述抗 體可以是抗RGMc抗體片段或其變體或其衍生物。所述抗體可以是多克隆抗體或單克隆抗 體。所述抗體可以是嵌合抗體、單鏈抗體、人源化抗體、完全人抗體或抗體片段，例如Fab 片段或其混合物。所述抗體可以是免疫球蛋白分子、二硫鍵連接的Fv、親和力成熟的抗體、 scFv、嵌合抗體、單域抗體、CDR-移植抗體、雙鏈抗體、人源化抗體、完全人抗體、多特異性抗 體、Fab、雙重特異性抗體、DVD、Fab'、雙特異性抗體、F(ab'） 2或Fv。抗體片段或衍生物可 包含F(ab'）2、Fv或scFv片段。所述抗體衍生物可通過模擬肽而產生。此外，用于生產單 鏈抗體的所述技術可根據本領域已知方法而改變，以產生單鏈抗體。此外，轉基因動物可用 于表達人源化或完全人抗體。
            
[0108] 所述抗體可以識別和特異性結合RGMc多肽或如上所述的變體上存在的表位（例 如，SEQ ID N0:1或SEQ ID N0:1的變體中含有的表位）。表位可以是SEQ ID N0:2或SEQ ID NO:2的變體中含有的表位。
            
[0109] 所述抗體與已知抗RGMc抗體是可以區分的，優選具有與本領域已知的抗RGMc 抗體不同的生物學功能。例如，除了識別和結合到膜結合的RGMc之外，所述抗體優選具 有額外生物活性，例如，增加或降低鐵調素表達的能力。另外，或備選，所述抗體具有阻斷 RGMc-再生蛋白相互作用和/或RGMc-BMP-6 (骨形態發生蛋白6)相互作用的能力。
            
[0110] (1)抗體結合特性 所述抗體可以免疫特異性地結合到RGMc (膜結合的RGMc、可溶性RGMc或其組合）、其 片段或其變體并且其k# (或k,)為至少約l.OxKT3 s'為至少約l.OxKT4 s'為至少約 LOxlO-5 s-1，為至少約 LOxlO-6 s-1，或者其kf (或k,)范圍為約 1. ΟχΚΓ3 s-1 至約 l.OxlO-6  s \約1. 0x10 3 s 1至約1. 0x10 5 s 1或約1. 0x10 3 s 1至約1. 0x10 4 s L所述片段可以是 SEQ ID N0:2。
            
[0111] 所述抗體可以免疫特異性地結合到RGMc (膜結合的RGMc、可溶性RGMc或其組 合）、其片段或其變體并且其(或k3)為至少約2. 4χ104 Μ?，為至少約2. 5χ104 Μ?， 為至少約3·3χ104 Μ?，為至少約5·0χ104 Μ?，為至少約1·25χ107 Μ?，為至少約 1. 35χ107 Μ?，為至少約1. ΟχΙΟ8 Μ?為至少約1. ΟχΙΟ9 Μ?或者其(或k3)范圍 為約 5· ΟχΙΟ4 Μ? 至約 1. ΟχΙΟ8 Μ?，約 3· 3χ104 Μ? 至約 1. ΟχΙΟ9 Μ?，約 2· 5xl04  Μ?至約L 25χ107 Μ?，約2· 4χ104 Μ?至約L 35χ107 Μ?。所述片段可以是SEQ ID N0:2。
            
[0112] (2)抗體結構 (a)重量和輕鏈的可變區及重鏈和輕鏈的⑶R 所述抗體可以免疫特異性地結合到RGMc、其片段或其變體上并且包含可變重鏈和/或 可變輕鏈，如表1所示。所述抗體可以免疫特異性地結合到RGMc、其片段或其變體上并且包 含一個或多個重鏈或輕鏈的CDR序列，也如表1和/或表2所示。
            
[0113] 表1.人源化抗RGMc抗體VH區和VL區的氨基酸序列列表
            
【權利要求】
            
1. 分離的抗體或其抗體片段，其結合到排斥性導向分子c ("RGMc"）上，其中所述抗 體包含選自以下的域或區：（a)重鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:3的氨基酸序列，（b)輕鏈 可變域區，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列，（c)重鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:5的 氨基酸序列，（d)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:6的氨基酸序列，（e)重鏈可變域區，其 包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列，（f)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列， (g)重鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列，（h)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO: 10的氨基酸序列，（p)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 11的氨基酸序列的互補決定區 (CDR)1，包含SEQIDN0:12的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0 :13的氨基酸序列的 CDR3，（q)可變輕鏈，其含有包含SEQIDN0:14的氨基酸序列的CDRl，包含SEQIDN0:15 的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 16的氨基酸序列的⑶R3,（r)可變重鏈，其含有 包含SEQ ID NO: 17的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 18的氨基酸序列的⑶R2,和包 含SEQIDN0:19的氨基酸序列的⑶R3，（s)可變輕鏈，其含有包含SEQIDN0 :20的氨基 酸序列的CDR1，包含SEQIDN0:21的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0 :22的氨基酸 序列的⑶R3,（t)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:23的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDR3,（u)可變輕鏈，其 含有包含SEQIDN0:26的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0 :27的氨基酸序列的CDR2，和 包含SEQIDN0:28的氨基酸序列的CDR3，（ V)可變重鏈，其含有包含SEQIDN0:29的氨基 酸序列的CDR1，包含SEQIDN0 :30的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0:31的氨基酸 序列的⑶R3,（w)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:32的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO :33的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO :34的氨基酸序列的CDR3,（X)可變重鏈，其 含有包含SEQ ID NO: 11的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 12的氨基酸序列的⑶R2， 和包含SEQ ID NO: 13的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 14的 氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 15的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 16的氨 基酸序列的⑶R3,（y)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 17的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 18的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 19的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕 鏈，其含有包含SEQ ID N0:20的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID N0:21的氨基酸序列的 CDR2,和包含SEQ ID N0:22的氨基酸序列的CDR3，（z)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:23 的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID N0:24的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID N0:25的 氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的⑶R1，包含 SEQIDN0:27的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0:28的氨基酸序列的CDR3，和（aa) 可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:29的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID N0:30的氨基酸 序列的⑶R2,和包含SEQ ID N0:31的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:32的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID N0:33的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 34的氨基酸序列的⑶R3。
            
2. 權利要求1的分離的抗體或抗體片段，其中所述抗體選自免疫球蛋白分子、二硫鍵 連接的Fv、親和力成熟的抗體、scFv、嵌合抗體、單域抗體、CDR-移植抗體、雙鏈抗體、單克 隆抗體、人源化抗體、人抗體、多特異性抗體、Fab、雙重特異性抗體、DVD、Fab'、雙特異性抗 體、F(ab'）2 和 Fv。
            
3. 權利要求2的分離的抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段是單克隆抗體、人 源化抗體或人抗體。
            
4. 權利要求1的分離的抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段包含選自以下的 重鏈免疫球蛋白恒定域：人IgM恒定域、人IgG4恒定域、人IgGl恒定域、人IgE恒定域、人 IgG2恒定域、人IgG3恒定域和人IgA恒定域。
            
5. 權利要求1的分離的抗體或抗體片段，其中所述抗體含有包含SEQ ID N0:3的氨 基酸序列的重鏈可變域區，包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重鏈可變域區，包含SEQ ID NO: 7的氨基酸序列的重鏈可變域區，或包含SEQ ID NO: 9的氨基酸序列的重鏈可變域區。
            
6. 權利要求1的分離的抗體或抗體片段，其中所述抗體含有包含SEQ ID N0:4的氨 基酸序列的輕鏈可變域區，包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的輕鏈可變域區，包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的輕鏈可變域區，或包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的輕鏈可變域區。
            
7. 權利要求1的分離的抗體或抗體片段，其中所述抗體含有包含SEQ ID NO: 3的氨基 酸序列的重鏈可變域區和包含SEQ ID N0:4的氨基酸序列的輕鏈可變域區。
            
8. 權利要求1的分離的抗體或抗體片段，其中所述抗體含有包含SEQ ID NO: 5的氨基 酸序列的重鏈可變域區和包含SEQ ID N0:6的氨基酸序列的輕鏈可變域區。
            
9. 權利要求1的分離的抗體或抗體片段，其中所述抗體含有包含SEQ ID NO: 7的氨基 酸序列的重鏈可變域區和包含SEQ ID N0:8的氨基酸序列的輕鏈可變域區。
            
10. 權利要求1的分離的抗體或抗體片段，其中所述抗體含有包含SEQ ID N0:9的氨 基酸序列的重鏈可變域區和包含SEQ ID NO: 10的氨基酸序列的輕鏈可變域區。
            
11. 權利要求1的分離的抗體或抗體片段，其中所述抗體包含可變重鏈，其含有包含 SEQ ID N0:11的氨基酸序列的互補決定區（⑶R)l，包含SEQ ID N0:12的氨基酸序列的 CDR2,和包含SEQ ID NO: 13的氨基酸序列的CDR3。
            
12. 權利要求1的分離的抗體或抗體片段，其中所述抗體包含可變輕鏈，其含有包含 SEQIDN0:14的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQIDN0:15的氨基酸序列的⑶R2，和包含SEQ ID NO: 16的氨基酸序列的CDR3。
            
13. 權利要求1的分離的抗體或抗體片段，其中所述抗體包含可變重鏈，其含有包含 SEQ ID NO: 17的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 18的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 19的氨基酸序列的CDR3。
            
14. 權利要求1的分離的抗體或抗體片段，其中所述抗體包含可變輕鏈，其含有包含 SEQIDN0:20的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0:21的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDR3。
            
15. 權利要求1的分離的抗體或抗體片段，其中所述抗體包含可變重鏈，其含有包含 SEQIDN0:23的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0:24的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDR3。
            
16. 權利要求1的分離的抗體或抗體片段，其中所述抗體包含可變輕鏈，其含有包含 SEQIDN0:26的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQIDN0:27的氨基酸序列的⑶R2，和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDR3。
            
17. 權利要求1的分離的抗體或抗體片段，其中所述抗體包含可變重鏈，其含有包含 SEQIDN0:29的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQIDN0:30的氨基酸序列的⑶R2，和包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的CDR3。
            
18. 權利要求1的分離的抗體或抗體片段，其中所述抗體包含可變輕鏈，其含有包含 SEQIDN0:32的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQIDN0:33的氨基酸序列的⑶R2，和包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的CDR3。
            
19. 權利要求1的分離的抗體或抗體片段，其中所述抗體包含可變重鏈，其含有包含 SEQ ID N0:11的氨基酸序列的互補決定區（⑶R)l，包含SEQ ID N0:12的氨基酸序列的 CDR2，和包含SEQIDN0:13的氨基酸序列的CDR3，以及可變輕鏈，其含有包含SEQIDN0:14 的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 15的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 16的 氨基酸序列的⑶R3。
            
20. 權利要求1的分離的抗體或抗體片段，其中所述抗體包含可變重鏈，其含有包含 SEQ ID NO: 17的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 18的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 19的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列 的CDR1，包含SEQIDN0:21的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0 :22的氨基酸序列的 CDR3。
            
21. 權利要求1的分離的抗體或抗體片段，其中所述抗體包含可變重鏈，其含有包含 SEQIDN0:23的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0:24的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID N0:25的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:26的氨基酸序列 的CDR1，包含SEQIDN0:27的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0 :28的氨基酸序列的 CDR3。
            
22. 權利要求1的分離的抗體或抗體片段，其中所述抗體包含可變重鏈，其含有包含 SEQIDN0:29的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQIDN0:30的氨基酸序列的⑶R2，和包含SEQ ID N0:31的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:32的氨基酸序列 的CDR1，包含SEQIDN0:33的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0 :34的氨基酸序列的 CDR3。
            
23. 權利要求1-22的抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段進一步包含選自以 下的試劑：免疫粘附分子、成像劑和治療藥。
            
24. 權利要求23的分離的抗體或抗體片段，其中所述成像劑選自放射性標記、酶、熒 光標記、發光標記、生物發光標記、磁標記和生物素。
            
25. 權利要求24的分離的抗體或抗體片段，其中所述放射性標記選自3H、14C、35S、 90Y、99Tc、lllIn、125I、131I、177Lu、166Ho 和 153Sm。
            
26. 分離的核酸，其編碼SEQ ID N0s:3-34的任何一個。
            
27. 分離的核酸，其編碼權利要求1或5-22中任一項的抗體或抗體片段。
            
28. 藥物組合物，其包含權利要求1或5-22的抗體、抗體片段、其混合物或其衍生物。
            
29. 治療鐵代謝疾病的方法，包括將治療或預防有效量的抗體給予有需要的受試者， 其中所述抗體包含選自以下的域或區：（a)重鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序 列，（b)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列，（c)重鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列，（d)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列，（e)重鏈可 變域區，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列，（f)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:8的氨 基酸序列，（g)重鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:9的氨基酸序列，（h)輕鏈可變域區，其包 含SEQ ID NO: 10的氨基酸序列，（i)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 11的氨基酸序列的 互補決定區（CDR)1，包含SEQIDN0:12的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0:13的氨 基酸序列的⑶R3,（j)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 14的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 15的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 16的氨基酸序列的⑶R3,（k)可變重 鏈，其含有包含SEQ ID NO: 17的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 18的氨基酸序列的 CDR2,和包含SEQ ID N0:19的氨基酸序列的CDR3，（1)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:20 的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0:21的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0 :22的 氨基酸序列的⑶R3,（m)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:23的氨基酸序列的⑶R1，包含 SEQIDN0:24的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0:25的氨基酸序列的CDR3，（n)可變 輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 26的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 27的氨基酸序列的 CDR2,和包含SEQ ID N0:28的氨基酸序列的CDR3，（o)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:29 的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO:31的 氨基酸序列的⑶R3,（p)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:32的氨基酸序列的⑶R1，包含 SEQIDN0:33的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0:34的氨基酸序列的CDR3，（q)可變 重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 11的氨基酸序列的互補決定區（⑶R)l，包含SEQ ID NO: 12的 氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 13的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包 含SEQ ID NO: 14的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 15的氨基酸序列的CDR2,和包含 SEQ ID NO: 16的氨基酸序列的CDR3,（r)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 17的氨基酸序 列的CDR1，包含SEQIDN0:18的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0 :19的氨基酸序列的 CDR3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:20的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID N0:21 的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID N0:22的氨基酸序列的⑶R3,（s)可變重鏈，其含有 包含SEQIDN0:23的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0 :24的氨基酸序列的CDR2，和包 含SEQ ID NO: 25的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 26的氨基酸 序列的CDR1，包含SEQIDN0:27的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0 :28的氨基酸序 列的⑶R3,和（t)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:29的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其 含有包含SEQIDN0:32的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0 :33的氨基酸序列的CDR2， 和包含SEQ ID NO: 34的氨基酸序列的CDR3,其中在所述受試者中治療性或預防性治療鐵代 謝疾病。
            
30. 權利要求29的方法，其中所述鐵代謝疾病選自慢性病貧血（ACD)、鐵-難治性缺鐵 性貧血、慢性腎病性貧血、紅細胞生成刺激劑抵抗和β -地中海貧血。
            
31. 權利要求29的方法，其中所述抗體或抗體片段選自免疫球蛋白分子、二硫鍵連接 的Fv、單克隆抗體、親和力成熟的抗體、scFv、嵌合抗體、單域抗體、CDR-移植抗體、雙鏈抗 體、人源化抗體、人抗體、多特異性抗體、Fab、雙重特異性抗體、DVD、Fab'、雙特異性抗體、 F(ab'）2 和 Fv。
            
32. 權利要求29的方法，其中所述抗體或抗體片段包含重鏈可變區，其包含選自SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7 和 SEQ ID NO:9 的序列。
            
33. 權利要求29的方法，其中所述抗體或抗體片段包含輕鏈可變區，其包含選自SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:8 和 SEQ ID NO: 10 的序列。
            
34. 權利要求29的方法，其中所述抗體或抗體片段包含輕鏈可變域，其包含SEQ ID N0:14、SEQIDN0:15和SEQIDN0:16、或SEQIDN0:20、SEQIDN0:21和SEQIDN0:22、 或SEQIDN0:26、SEQIDN0:27和SEQIDN0:28、或SEQIDN0:32、SEQIDN0:33和SEQ ID NO:34的互補決定區（CDR)殘基。
            
35. 權利要求29的方法，其中所述抗體或抗體片段包含重鏈可變域，其包含SEQ ID N0:11、SEQIDN0:12和SEQIDN0:13、或SEQIDN0:17、SEQIDN0:18和SEQIDN0:19、 或 SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 24 和 SEQ ID NO: 25、或 SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 30 和 SEQ ID NO:31的互補決定區（⑶R)殘基。
            
36. 權利要求29的方法，其中所述抗體或抗體片段包含重鏈可變域，其包含SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12和SEQ ID NO: 13的互補決定區（CDR)殘基，以及輕鏈可變域，其包含 SEQIDN0:14、SEQIDN0:15和SEQIDN0:16的互補決定區（CDR)殘基。
            
37. 權利要求29的方法，其中所述抗體或抗體片段包含重鏈可變域，其包含SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18和SEQ ID NO: 19的互補決定區（CDR)殘基，以及輕鏈可變域，其包含 SEQ ID N0:20、SEQ ID N0:21 和 SEQ ID N0:22 的互補決定區（CDR)殘基。
            
38. 權利要求29的方法，其中所述抗體或抗體片段包含重鏈可變域，其包含SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 24和SEQ ID NO: 25的互補決定區（CDR)殘基，以及輕鏈可變域，其包含 SEQIDN0:26、SEQIDN0:27和SEQIDN0:28的互補決定區（CDR)殘基。
            
39. 權利要求29的方法，其中所述抗體或抗體片段包含重鏈可變域，其包含SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30和SEQ ID NO:31的互補決定區（CDR)殘基，以及輕鏈可變域，其包含 SEQ ID N0:32、SEQ ID N0:33 和 SEQ ID N0:34 的互補決定區（CDR)殘基。
            
40. 判定受:試者是否患有鐵相關病癥的方法，包括： (a) 在來自所述受試者的樣品中測量膜結合的或可溶性RGMc的水平；和  (b) 將所述樣品中的RGMc水平與正常對照進行比較，  其中RGMc水平的改變就表明所述受試者患有鐵相關病癥，  其中使用包含選自以下的域或區的抗體測量RGMc的水平：(a)重鏈可變域區，其包含 SEQ ID NO:3的氨基酸序列，（b)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列，（c)重 鏈可變域區，其包含SEQ ID NO: 5的氨基酸序列，（d)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO: 6的 氨基酸序列，（e)重鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:7的氨基酸序列，（f)輕鏈可變域區，其 包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列，（g)重鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列， (h)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO: 10的氨基酸序列，（i)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 11的氨基酸序列的互補決定區（⑶R)l，包含SEQ ID NO: 12的氨基酸序列的⑶R2,和包 含SEQ ID NO: 13的氨基酸序列的⑶R3,（j)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 14的氨基 酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 15的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 16的氨基酸 序列的⑶R3,（k)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 17的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 18的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 19的氨基酸序列的⑶R3,（1)可變輕鏈，其 含有包含SEQIDN0:20的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0 :21的氨基酸序列的CDR2， 和包含SEQ ID N0:22的氨基酸序列的⑶R3，（m)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:23的氨 基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO :24的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO :25的氨基 酸序列的⑶R3,（η)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:26的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO :27的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO :28的氨基酸序列的⑶R3,（ο)可變重  鏈，其含有包含SEQ ID N0:29的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID N0:30的氨基酸序列的 CDR2,和包含SEQ ID N0:31的氨基酸序列的CDR3，（p)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:32 的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0:33的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0 :34的 氨基酸序列的⑶R3,（q)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 11的氨基酸序列的互補決定區 (CDR)1，包含SEQIDN0:12的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0 :13的氨基酸序列的 ⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 14的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 15 的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 16的氨基酸序列的⑶R3,（r)可變重鏈，其含有 包含SEQ ID NO: 17的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 18的氨基酸序列的⑶R2,和包 含SEQ ID NO: 19的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO:20的氨基 酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO:22的氨基酸 序列的⑶R3,（s)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:23的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 24的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 25的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其 含有包含SEQIDN0:26的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0 :27的氨基酸序列的CDR2， 和包含SEQ ID NO: 28的氨基酸序列的⑶R3,和（t)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 29的 氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID N0:30的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID N0:31的氨 基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 32的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID N0:33的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID N0:34的氨基酸序列的⑶R3。
            
41. 權利要求40的方法，其中所述抗體或抗體片段包含重鏈可變區，其包含選自SEQ IDN0:3、SEQIDN0:5、SEQIDN0:7和SEQIDN0:9的序列。
            
42. 權利要求40的方法，其中所述抗體或抗體片段包含輕鏈可變區，其包含選自SEQ IDN0:4、SEQIDN0:6、SEQIDN0:8和SEQIDN0:10的序列。
            
43. 權利要求40的方法，其中所述抗體或抗體片段包含輕鏈可變域，其包含SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 15 和 SEQ ID NO: 16、或 SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21 和 SEQ ID NO:22、 或 SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 27 和 SEQ ID NO: 28、或 SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 33 和 SEQ ID NO:34的互補決定區（CDR)殘基。
            
44. 權利要求40的方法，其中所述抗體或抗體片段包含重鏈可變域，其包含SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12 和 SEQ ID NO: 13、或 SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18 和 SEQ ID NO: 19、 或 SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 24 和 SEQ ID NO: 25、或 SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 30 和 SEQ ID NO:31的互補決定區（⑶R)殘基。
            
45. 權利要求40的方法，其中所述抗體或抗體片段包含重鏈可變域，其包含SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12和SEQ ID NO: 13的互補決定區（⑶R)殘基，以及輕鏈可變域，其包含 SEQIDN0:14、SEQIDN0:15和SEQIDN0:16的互補決定區（CDR)殘基。
            
46. 權利要求40的方法，其中所述抗體或抗體片段包含重鏈可變域，其包含SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18和SEQ ID NO: 19的互補決定區（CDR)殘基，以及輕鏈可變域，其包含 SEQ ID N0:20、SEQ ID N0:21 和 SEQ ID N0:22 的互補決定區（CDR)殘基。
            
47. 權利要求40的方法，其中所述抗體或抗體片段包含重鏈可變域，其包含SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24和SEQ ID NO:25的互補決定區（CDR)殘基，以及輕鏈可變域，其包含 SEQ ID N0:26、SEQ ID N0:27 和 SEQ ID N0:28 的互補決定區（CDR)殘基。
            
48. 權利要求40的方法，其中所述抗體或抗體片段包含重鏈可變域，其包含SEQ ID N0:29、SEQ ID N0:30和SEQ ID N0:31的互補決定區（CDR)殘基，以及輕鏈可變域，其包含 SEQ ID N0:32、SEQ ID N0:33 和 SEQ ID N0:34 的互補決定區（CDR)殘基。
            
49. 權利要求40的方法，其中所述抗體或抗體片段進一步包含選自以下的試劑：免疫 粘附分子、成像劑和治療藥。
            
50. 權利要求49的方法，其中所述成像劑選自放射性標記、酶、熒光標記、發光標記、 生物發光標記、磁標記和生物素。
            
51. 權利要求50的方法，其中所述放射性標記選自3H、14 C、35S、90Y、99Tc、lllIn、 1251、1311、1771^1、166!1〇和1535111。
            
52. 權利要求40的方法，其中與正常對照相比的膜結合的RGMc水平的降低，表明所述 受:試者患有鐵過載相關的鐵相關病癥。
            
53. 權利要求40的方法，其中與正常對照相比的膜結合的RGMc水平的增加，表明所述 受:試者患有鐵缺乏相關的鐵相關病癥。
            
54. 權利要求40的方法，其中在步驟（a)之前，所述受試者被診斷為患有選自以下的 病癥：癌癥、急性感染、慢性感染、自身免疫性疾病、肝病和慢性腎病。
            
55. 權利要求40的方法，其中所述樣品選自血液樣品和血清樣品。
            
56. 權利要求40的方法，其中步驟（a)是免疫測定。
            
57. 權利要求56的方法，其中所述免疫測定是酶聯免疫吸附測定（ELISA)。
            
58. 權利要求57的方法，其中所述ELISA是夾心ELISA。
            
59. 權利要求40的方法，其中與正常對照中的膜結合的RGMc水平相比的膜結合的 RGMc水平的降低，表明所述受試者患有鐵過載相關的鐵相關病癥。
            
60. 權利要求40的方法，其中與正常對照中的膜結合的RGMc水平相比的膜結合的 RGMc水平的增加，表明所述受:試者患有鐵缺乏相關的鐵相關病癥。 61 ·權利要求40的方法，其中所述RGMc是膜結合的RGMc、可溶性RGMc、膜結合的RGMc 片段、可溶性RGMc片段、膜結合的RGMc變體、可溶性RGMc變體或上述任何的組合。
            
62. 權利要求40的方法，其中所述方法進一步包括測定試驗樣品中的鐵調素的存在、 量或濃度，其中或（i)測定鐵調素的試驗樣品與測定RGMc的試驗樣品相同或（ii)測定鐵 調素的試驗樣品與測定RGMc的試驗樣品是不同的試驗樣品，但是測定鐵調素的試驗樣品 的來源和測定RGMc的試驗樣品的來源是相同的，因此測定試驗樣品中的鐵調素的存在、量 或濃度。
            
63. 權利要求62的方法，其中同時地或序貫地以任一順序測定一個或多個所述試驗 樣品中的RGMc和鐵調素。
            
64. 權利要求63的方法，其中所述方法進一步包括使用測定試驗樣品中的鐵調素的 存在、量或濃度的結果，其中或（i)測定鐵調素的試驗樣品與測定RGMc的試驗樣品相同或 (ii)測定鐵調素的試驗樣品與測定RGMc的試驗樣品是不同的試驗樣品，但是測定鐵調素 的試驗樣品的來源和測定RGMc的試驗樣品的來源是相同的。
            
65. 權利要求40的方法，其中與正常對照中的可溶性RGMc水平相比的可溶性RGMc水 平的降低，表明所述受:試者患有鐵缺乏相關的鐵相關病癥。
            
66. 權利要求40的方法，其中與正常對照中的可溶性RGMc水平相比的可溶性RGMc水 平的增加，表明所述受試者患有鐵過載相關的鐵相關病癥。
            
67. 權利要求40的方法，其中所述受試者已經診斷患有選自以下的病癥：癌癥、急性 感染、慢性感染、自身免疫性疾病、肝病和慢性腎病。
            
68. 權利要求40的方法，其中所述樣品選自血液樣品和血清樣品。
            
69. 權利要求40的方法，其中步驟（a)是免疫測定。
            
70. 權利要求70的方法，其中所述免疫測定是酶聯免疫吸附測定（ELISA)。
            
71. 權利要求71的方法，其中所述ELISA是夾心ELISA。
            
72. 在試驗樣品中測定RGMc或其片段的存在、量或濃度的方法，所述方法包括通過 免疫測定，使用至少一種抗體和至少一種可檢測標記，測定所述試驗樣品的RGMc (或其片 段），并包括將在所述試驗樣品中作為RGMc的存在、量或濃度的直接或間接指示的由所述 可檢測標記產生的信號，與在對照或校準物中作為RGMc的存在、量或濃度的直接或間接指 示的所產生信號進行比較，其中所述至少一種抗體中的一種是分離的抗體，其特異性結合 到RGMc或其片段上，和其中所述抗體包含選自以下的域或區：（a)重鏈可變域區，其包含 SEQ ID NO:3的氨基酸序列，（b)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列，（c)重 鏈可變域區，其包含SEQ ID NO: 5的氨基酸序列，（d)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO: 6的 氨基酸序列，（e)重鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:7的氨基酸序列，（f)輕鏈可變域區，其 包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列，（g)重鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列， (h)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO: 10的氨基酸序列，（i)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 11的氨基酸序列的互補決定區（⑶R)l，包含SEQ ID NO: 12的氨基酸序列的⑶R2,和包 含SEQ ID NO: 13的氨基酸序列的⑶R3,（j)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 14的氨基 酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 15的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 16的氨基酸 序列的⑶R3,（k)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 17的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 18的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 19的氨基酸序列的⑶R3,（1)可變輕鏈，其 含有包含SEQIDN0:20的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0 :21的氨基酸序列的CDR2， 和包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的⑶R3，（m)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO:23的氨 基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO :24的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO :25的氨基 酸序列的⑶R3,（η)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:26的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO :27的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO :28的氨基酸序列的⑶R3,（ο)可變重 鏈，其含有包含SEQ ID Ν0:29的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID Ν0:30的氨基酸序列的 CDR2,和包含SEQ ID Ν0:31的氨基酸序列的CDR3，（p)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID Ν0:32 的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO :33的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO :34的 氨基酸序列的⑶R3,（q)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 11的氨基酸序列的互補決定區 (CDR)1，包含SEQIDN0:12的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0 :13的氨基酸序列的 ⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 14的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 15 的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 16的氨基酸序列的⑶R3，（r)可變重鏈，其含有包 含SEQ ID NO: 17的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 18的氨基酸序列的CDR2,和包含 SEQ ID NO: 19的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 20的氨基酸序 列的CDR1，包含SEQIDN0:21的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0 :22的氨基酸序列的 CDR3,（s)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:23的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID N0:24 的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有 包含SEQIDN0:26的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0:27的氨基酸序列的CDR2，和包 含SEQ ID NO :28的氨基酸序列的⑶R3,和（t)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO :29的氨基 酸序列的CDR1，包含SEQIDN0:30的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0 :31的氨基酸 序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的⑶R2,和SEQ ID NO:34的氨基酸序列的⑶R3,因此在試驗樣品中測 定RGMc或其片段的存在、量或濃度。
            
73. 權利要求72的方法，其中試驗樣品中的RGMc或其片段的存在、量或濃度用于判定 或評價受試者是否患有鐵相關病癥或處于發展該病癥的風險中。
            
74. 權利要求72的方法，其中所述RGMc是膜結合的RGMc或可溶性RGMc。
            
75. 權利要求74的方法，其中與正常對照中的膜結合的RGMc水平相比的膜結合的 RGMc水平的降低，表明所述受試者患有鐵過載相關的鐵相關病癥。
            
76. 權利要求74的方法，其中與正常對照中的膜結合的RGMc水平相比的膜結合的 RGMc水平的增加，表明所述受:試者患有鐵缺乏相關的鐵相關病癥。
            
77. 權利要求74的方法，其中與正常對照中的可溶性RGMc水平相比的可溶性RGMc水 平的降低，表明所述受:試者患有鐵缺乏相關的鐵相關病癥。
            
78. 權利要求74的方法，其中與正常對照中的可溶性RGMc水平相比的可溶性RGMc水 平的增加，表明所述受試者患有鐵過載相關的鐵相關病癥。
            
79. 權利要求73的方法，其中所述鐵相關病癥選自癌癥、急性感染、慢性感染、自身免 疫性疾病、肝病和慢性腎病。
            
80. 權利要求72的方法，其中所述方法包括以下步驟： (a) 使所述試驗樣品與至少一種捕獲抗體接觸，所述抗體結合到RGMc (或其片段）上 的表位，從而形成捕獲抗體/RGMc (或其片段）復合物，  (b) 使所述捕獲抗體/RGMc (或其片段）復合物與至少一種檢測抗體接觸，所述檢測 抗體包含可檢測標記并結合到所述捕獲抗體未結合的RGMc (或其片段）上的表位，以形成 捕獲抗體/RGMc (或其片段）/檢測抗體復合物，和  (c) 根據由在（b)中形成的捕獲抗體/RGMc (或其片段）/檢測抗體復合物中的所述 可檢測標記產生的信號，在所述試驗樣品中測定RGMc (或其片段）的存在、量或濃度，因此 在所述試驗樣品中測定RGMc (或其片段）的存在、量或濃度。
            
81. 權利要求72的方法，其中所述方法包括以下步驟： (a) 使所述試驗樣品與至少一種捕獲抗體接觸，所述抗體結合到RGMc (或其片段）上 的表位，從而形成捕獲抗體/RGMc (或其片段）復合物，并且同時地或序貫地，以任一順序， 使所述試驗樣品與可檢測標記的RGMc (或其片段）接觸，所述可檢測標記的RGMc (或其 片段）可與所述試驗樣品中的任何RGMc (或其片段）競爭結合到至少一種捕獲抗體上，其 中所述試驗樣品中存在的任何RGMc (或其片段）和所述可檢測標記的RGMc彼此競爭以分 別形成捕獲抗體/RGMc (或其片段）復合物和捕獲抗體/可檢測標記的RGMc (或其片段） 復合物，和  (b) 根據由在（b)中形成的捕獲抗體/可檢測標記的RGMc (或其片段）復合物中的 所述可檢測標記產生的信號，在所述試驗樣品中測定RGMc的存在、量或濃度，  其中由在所述捕獲抗體/可檢測標記的RGMc (或其片段）復合物中的所述可檢測標  記產生的信號與所述試驗樣品中的RGMc的量或濃度成反比，因此在所述試驗樣品中測定 RGMc的存在、量或濃度。
            
82. 權利要求72-81中任一項的方法，其中所述方法進一步包括測定所述試驗樣品中 的鐵調素。
            
83. 用于測定試驗樣品的RGMc (或其片段）的試劑盒，所述試劑盒包含用于測定所 述試驗樣品的RGMc (或其片段）的至少一種組分和用于測定所述試驗樣品的RGMc (或其 片段）的說明書，其中所述至少一種組分包括至少一種組合物，其包含特異性結合到RGMc (或其片段）上的分離的抗體，其中所述抗體包含選自以下的域或區：(a)重鏈可變域區，其 包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列，（b)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列， (c)重鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列，（d)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列，（e)重鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列，（f)輕鏈可變 域區，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列，（g)重鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:9的氨基 酸序列，（h)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO: 10的氨基酸序列，（i)可變重鏈，其含有包 含SEQ ID NO: 11的氨基酸序列的互補決定區（⑶R)l，包含SEQ ID NO: 12的氨基酸序列的 CDR2,和包含SEQ ID N0:13的氨基酸序列的CDR3，（j)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:14 的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 15的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 16的 氨基酸序列的⑶R3,（k)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 17的氨基酸序列的⑶R1，包含 SEQIDN0:18的氨基酸序列的⑶R2，和包含SEQIDN0:19的氨基酸序列的⑶R3，（1)可變 輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 20的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 21的氨基酸序列的 CDR2,和包含SEQ ID N0:22的氨基酸序列的CDR3，（m)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:23 的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO :24的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO :25的 氨基酸序列的⑶R3,（η)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:26的氨基酸序列的⑶R1，包含 SEQIDN0:27的氨基酸序列的⑶R2，和包含SEQIDN0:28的氨基酸序列的⑶R3，（o)可變 重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 29的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 30的氨基酸序列的 CDR2,和包含SEQ ID N0:31的氨基酸序列的CDR3，（p)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:32 的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO :33的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO :34的 氨基酸序列的⑶R3,（q)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 11的氨基酸序列的互補決定區 (CDR)1，包含SEQIDN0:12的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0 :13的氨基酸序列的 ⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 14的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 15 的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 16的氨基酸序列的⑶R3，（r)可變重鏈，其含有包 含SEQ ID NO: 17的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 18的氨基酸序列的CDR2,和包含 SEQ ID NO: 19的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 20的氨基酸序 列的CDR1，包含SEQIDN0:21的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0 :22的氨基酸序列的 CDR3,（s)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:23的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID N0:24 的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有 包含SEQIDN0:26的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0 :27的氨基酸序列的CDR2，和包 含SEQ ID NO: 28的氨基酸序列的⑶R3,和（t)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 29的氨基 酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO:31的氨基酸 序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID  NO:33的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的⑶R3,其中所述抗體任 選被可檢測標記。
            
84. 權利要求83的試劑盒，其中在所述試驗樣品中測定的RGMc或其片段用于判定或 評價受試者是否患有鐵相關病癥或處于發展該病癥的風險中。
            
85. 權利要求84的方法，其中所述RGMc是膜結合的RGMc或可溶性RGMc。
            
86. 權利要求83的試劑盒，其中所述試劑盒進一步包含用于測定試驗樣品的鐵調素 的至少一種組分和用于測定所述試驗樣品的鐵調素的說明書。
            
87. 權利要求83或85的試劑盒，其中所述RGMc是膜結合的RGMc、可溶性RGMc、膜結 合的RGMc片段、可溶性RGMc片段、膜結合的RGMc變體、可溶性RGMc變體或上述的任何組 合。
            
88. 治療鐵代謝疾病的方法，包括將治療或預防有效量的抗體給予有需要的受試者， 其中所述抗體包含選自以下的域或區：（a)重鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:43的氨基酸 序列，（b)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列，（c)重鏈可變域區，其包含 SEQ ID N0:51的氨基酸序列，（d)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:52的氨基酸序列，（e)重 鏈可變域區，其包含SEQ ID NO: 53的氨基酸序列，（f)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO: 54 的氨基酸序列，（g)重鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列，（h)輕鏈可變域區， 其包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列，（g)重鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:69的氨基酸序 列，（h)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列，（i)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:95的氨基酸序列的互補決定區（⑶R)l，包含SEQ ID N0:96的氨基酸序列的⑶R2， 和包含SEQ ID N0:97的氨基酸序列的CDR3，（j)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:98的氨 基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO :99的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO :100的氨基 酸序列的⑶R3,（k)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 119的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 120的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 121的氨基酸序列的⑶R3,（1)可變 輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 122的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 123的氨基酸序 列的⑶R2，和包含SEQIDN0:124的氨基酸序列的⑶R3，（m)可變重鏈，其含有包含SEQID NO: 125的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 126的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 127的氨基酸序列的⑶R3,（η)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 128的氨基酸序列的 CDR1，包含SEQIDN0:129的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0:130的氨基酸序列的 CDR3，（o)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:137的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID N0:138 的氨基酸序列的⑶R2,包含SEQ ID NO: 139的氨基酸序列的⑶R3,（p)可變輕鏈，其含有包 含SEQ ID NO: 140的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 141的氨基酸序列的⑶R2,和包 含SEQIDN0:142的氨基酸序列的CDR3，（O)可變重鏈，其含有包含SEQIDN0 :173的氨基 酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 174的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO: 175的氨基 酸序列的⑶R3,（p)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 176的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 177的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO: 178的氨基酸序列的CDR3,（q)可變重 鏈，其含有包含SEQ ID NO: 95的氨基酸序列的互補決定區（⑶R)l，包含SEQ ID NO: 96的氨 基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID N0:97的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含 SEQIDN0:98的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0:99的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO: 100的氨基酸序列的CDR3,（r)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 119的氨基酸序列 的CDR1，包含SEQIDN0:120的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0:121的氨基酸序列的 CDR3，以及可變輕鏈，其含有包含SEQIDN0:122的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0:123 的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 124的氨基酸序列的⑶R3,（s)可變重鏈，其含有 包含SEQ ID NO: 125的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 126的氨基酸序列的CDR2,和 包含SEQ ID NO: 127的氨基酸序列的CDR3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 128的 氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 129的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO: 130的 氨基酸序列的⑶R3,（t)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 137的氨基酸序列的⑶R1，包含 SEQ ID NO: 138的氨基酸序列的CDR2,包含SEQ ID NO: 139的氨基酸序列的CDR3,以及可 變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 140的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 141的氨基酸 序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 142的氨基酸序列的⑶R3,（u)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 173的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 174的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO: 175的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 176的氨基酸序列 的CDR1，包含SEQ ID NO: 177的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO: 178的氨基酸序列 的CDR3,其中在所述受試者中治療性或預防性治療鐵代謝疾病。
            
89. 權利要求88的方法，其中所述鐵代謝疾病選自慢性病貧血（ACD)、鐵-難治性缺鐵 性貧血、慢性腎病性貧血、紅細胞生成刺激劑抵抗和β -地中海貧血。
            
90. 權利要求88的方法，其中所述抗體或抗體片段選自免疫球蛋白分子、二硫鍵連接 的Fv、單克隆抗體、親和力成熟的抗體、scFv、嵌合抗體、單域抗體、CDR-移植抗體、雙鏈抗 體、人源化抗體、人抗體、多特異性抗體、Fab、雙重特異性抗體、DVD、Fab'、雙特異性抗體、 F(ab'）2 和 Fv。
            
91. 權利要求88的方法，其中所述抗體或抗體片段包含重鏈可變區，其包含選自SEQ ID N0:43、SEQ ID N0:51、SEQ ID N0:53、SEQ ID N0:57 和 SEQ ID N0:69 的序列。
            
92. 權利要求88的方法，其中所述抗體或抗體片段包含輕鏈可變區，其包含選自SEQ ID NO:44、SEQ ID NO: 52、SEQ ID NO: 54、SEQ ID NO: 58 和 SEQ ID NO: 70 的序列。
            
93. 權利要求88的方法，其中所述抗體或抗體片段包含輕鏈可變域，其包含SEQ ID NO:98、SEQ ID NO:99 和 SEQ ID NO: 100、或 SEQ ID NO: 122、SEQ ID NO: 123 和 SEQ ID NO: 124、或 SEQ ID NO: 128、SEQ ID NO: 129 和 SEQ ID NO: 130、SEQ ID NO: 140、SEQ ID NO: 141 和 SEQ ID NO: 142、或 SEQ ID NO: 176、SEQ ID NO: 177 和 SEQ ID NO: 178 的互補決 定區（CDR)殘基。
            
94. 權利要求88的方法，其中所述抗體或抗體片段包含重鏈可變域，其包含SEQ ID N0:95、SEQIDN0:96和SEQIDN0:97、或SEQIDN0:119、SEQIDN0:120和SEQIDN0:121、 或 SEQ ID NO: 125、SEQ ID NO: 126 和 SEQ ID NO: 127、或 SEQ ID NO: 137、SEQ ID NO: 138 和SEQIDN0:139、SEQIDN0:173、SEQIDN0:174和SEQIDN0:175的互補決定區（CDR) 殘基。
            
95. 權利要求88的方法，其中所述抗體或抗體片段包含重鏈可變域，其包含SEQ ID N0:95、SEQ ID N0:96和SEQ ID N0:97的互補決定區（CDR)殘基，以及輕鏈可變域，其包含 SEQIDN0:98、SEQIDN0:99和SEQIDN0:100的互補決定區（CDR)殘基。
            
96. 權利要求88的方法，其中所述抗體或抗體片段包含重鏈可變域，其包含SEQ ID NO: 119、SEQ ID NO: 120和SEQ ID NO: 121的互補決定區（CDR)殘基，以及輕鏈可變域，其 包含SEQIDN0:122、SEQIDN0:123和SEQIDN0:124的互補決定區（CDR)殘基。
            
97. 權利要求88的方法，其中所述抗體或抗體片段包含重鏈可變域，其包含SEQ ID NO: 125、SEQ ID NO: 126和SEQ ID NO: 127的互補決定區（CDR)殘基，以及輕鏈可變域，其 包含SEQIDN0:128、SEQIDN0:128和SEQIDN0:130的互補決定區（CDR)殘基。
            
98. 權利要求88的方法，其中所述抗體或抗體片段包含重鏈可變域，其包含SEQ ID NO: 137、SEQ ID NO: 138和SEQ ID NO: 139的互補決定區（CDR)殘基，以及輕鏈可變域，其 包含SEQIDN0:140、SEQIDN0:141和SEQIDN0:142的互補決定區（CDR)殘基。
            
99. 權利要求88的方法，其中所述抗體或抗體片段包含重鏈可變域，其包含SEQ ID NO: 173、SEQ ID NO: 174和SEQ ID NO: 175的互補決定區（CDR)殘基，以及輕鏈可變域，其 包含SEQIDN0:176、SEQIDN0:177和SEQIDN0:178的互補決定區（CDR)殘基。
            
100. 用于判定受:試者是否患有鐵相關病癥的方法，包括： (a) 在來自所述受試者的樣品中測量膜結合的或可溶性RGMc的水平；和  (b) 將所述樣品中的RGMc水平與正常對照進行比較，  其中使用包含選自以下的域或區的抗體測量RGMc的水平：  (a)重鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:43的氨基酸序列，（b)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列，（c)重鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列，（d)輕鏈 可變域區，其包含SEQ ID NO: 52的氨基酸序列，（e)重鏈可變域區，其包含SEQ ID NO: 53的 氨基酸序列，（f)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列，（g)重鏈可變域區，其 包含SEQ ID NO: 57的氨基酸序列，（h)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO: 58的氨基酸序列， (g)重鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列，（h)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:70的氨基酸序列，（i)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:95的氨基酸序列的互補決定區 (CDR)1，包含SEQIDN0:96的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0 :97的氨基酸序列的 CDR3,（j)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:98的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID N0:99 的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 100的氨基酸序列的⑶R3,（k)可變重鏈，其含有 包含SEQ ID NO: 119的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 120的氨基酸序列的⑶R2,和 包含SEQ ID NO: 121的氨基酸序列的CDR3,（1)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 122的 氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 123的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO: 124的 氨基酸序列的⑶R3,（m)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 125的氨基酸序列的⑶R1，包含 SEQIDN0:126的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0:127的氨基酸序列的CDR3，（n)可 變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 128的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 129的氨基酸 序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 130的氨基酸序列的⑶R3,（〇)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:137的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID N0:138的氨基酸序列的CDR2,包含SEQ ID NO: 139的氨基酸序列的⑶R3,（p)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 140的氨基酸序列的 CDR1，包含SEQIDN0:141的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0:142的氨基酸序列的 CDR3，（o)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:173的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID N0:174 的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 175的氨基酸序列的⑶R3,（p)可變輕鏈，其含有 包含SEQIDN0:176的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0 :177的氨基酸序列的CDR2，和包 含SEQ ID N0:178的氨基酸序列的CDR3，（q)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:95的氨基酸 序列的互補決定區（CDR)l，包含SEQ ID N0:96的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID N0:97  的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:98的氨基酸序列的⑶R1，包 含SEQIDN0:99的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0:100的氨基酸序列的CDR3，（r) 可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 119的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 120的氨基酸 序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 121的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ IDN0:122的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0 :123的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQID NO: 124的氨基酸序列的⑶R3,（s)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 125的氨基酸序列的 CDR1，包含SEQIDN0:126的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0:127的氨基酸序列的 CDR3，以及可變輕鏈，其含有包含SEQIDN0:128的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0:129 的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 130的氨基酸序列的⑶R3,（t)可變重鏈，其含有 包含SEQ ID NO: 137的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 138的氨基酸序列的CDR2,包 含SEQ ID NO: 139的氨基酸序列的CDR3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 140的氨基 酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 141的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO: 142的氨基 酸序列的⑶R3,（u)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 173的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 174的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO: 175的氨基酸序列的CDR3,以及可變輕 鏈，其含有包含SEQ ID NO: 176的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 177的氨基酸序列的 CDR2,和包含SEQ ID勵：178的氨基酸序列的0?3，  其中RGMc水平的改變就表明所述受試者患有鐵相關病癥。
            
101. 權利要求100的方法，其中所述抗體或抗體片段包含重鏈可變區，其包含選自 SEQ ID N0:37,SEQ ID N0:39,SEQ ID N0:4USEQ ID N0:43,SEQ ID N0:5USEQ ID N0:53, SEQ ID N0:57 和 SEQ ID N0:69 的序列。
            
102. 權利要求100的方法，其中所述抗體或抗體片段包含輕鏈可變區，其包含選自 SEQ ID N0:38、SEQ ID N0:40、SEQ ID N0:42、SEQ ID N0:44、SEQ ID N0:52、SEQ ID N0:54、 SEQ ID N0:58 和 SEQ ID N0:70 的序列。
            
103. 權利要求100的方法，其中所述抗體或抗體片段包含輕鏈可變域，其包含SEQ ID N0:98、SEQ ID N0:99 和 SEQ ID NO: 100、或 SEQ ID NO: 122、SEQ ID NO: 123 和 SEQ ID NO: 124、或 SEQ ID NO: 128、SEQ ID NO: 129 和 SEQ ID NO: 130、SEQ ID NO: 140、SEQ ID NO: 141 和 SEQ ID NO: 142、或 SEQ ID NO: 176、SEQ ID NO: 177 和 SEQ ID NO: 178 的互補決 定區（CDR)殘基。
            
104. 權利要求100的方法，其中所述抗體或抗體片段包含重鏈可變域，其包含SEQ ID N0:95、SEQIDN0:96和SEQIDN0:97、或SEQIDN0:119、SEQIDN0:120和SEQIDN0:121、 或 SEQ ID NO: 125、SEQ ID NO: 126 和 SEQ ID NO: 127、或 SEQ ID NO: 137、SEQ ID NO: 138 和SEQIDN0:139、SEQIDN0:173、SEQIDN0:174和SEQIDN0:175的互補決定區（CDR) 殘基。
            
105. 權利要求100的方法，其中所述抗體或抗體片段包含重鏈可變域，其包含SEQ ID NO:95、SEQ ID NO:96和SEQ ID NO:97的互補決定區（CDR)殘基，以及輕鏈可變域，其包含 SEQ ID N0:98、SEQ ID N0:99 和 SEQ ID N0:100 的互補決定區（CDR)殘基。
            
106. 權利要求100的方法，其中所述抗體或抗體片段包含重鏈可變域，其包含SEQ ID NO: 119、SEQ ID NO: 120和SEQ ID NO: 121的互補決定區（CDR)殘基，以及輕鏈可變域，其 包含SEQIDN0:122、SEQIDN0:123和SEQIDN0:124的互補決定區（CDR)殘基。
            
107. 權利要求100的方法，其中所述抗體或抗體片段包含重鏈可變域，其包含SEQ ID NO: 125、SEQ ID NO: 126和SEQ ID NO: 127的互補決定區（CDR)殘基，以及輕鏈可變域，其 包含SEQIDN0:128、SEQIDN0:128和SEQIDN0:130的互補決定區（CDR)殘基。
            
108. 權利要求100的方法，其中所述抗體或抗體片段包含重鏈可變域，其包含SEQ ID NO: 137、SEQ ID NO: 138和SEQ ID NO: 139的互補決定區（CDR)殘基，以及輕鏈可變域，其 包含SEQIDN0:140、SEQIDN0:141和SEQIDN0:142的互補決定區（CDR)殘基。
            
109. 權利要求100的方法，其中所述抗體或抗體片段包含重鏈可變域，其包含SEQ ID NO: 173、SEQ ID NO: 174和SEQ ID NO: 175的互補決定區（CDR)殘基，以及輕鏈可變域，其 包含SEQIDN0:176、SEQIDN0:177和SEQIDN0:178的互補決定區（CDR)殘基。
            
110. 權利要求100-109中任一項的方法，其中所述抗體或抗體片段進一步包含選自 以下的試劑：免疫粘附分子、成像劑和治療藥。
            
111. 權利要求110的方法，其中所述成像劑選自放射性標記、酶、熒光標記、發光標 記、生物發光標記、磁標記和生物素。
            
112. 權利要求111的方法，其中所述放射性標記選自3H、14 C、35S、90Y、99Tc、lllIn、 125I、131I、177Lu、166Ho 和 153Sm。
            
113. 權利要求100的方法，其中與正常對照相比的膜結合的RGMc水平的降低，表明所 述受試者患有鐵過載相關的鐵相關病癥。
            
114. 權利要求100的方法，其中與正常對照相比的膜結合的RGMc水平的增加，表明所 述受試者患有鐵缺乏相關的鐵相關病癥。
            
115. 權利要求100的方法，其中在步驟（a)之前，所述受試者被診斷為患有選自以下 的病癥：癌癥、急性感染、慢性感染、自身免疫性疾病、肝病和慢性腎病。
            
116. 權利要求100的方法，其中所述樣品選自血液樣品和血清樣品。
            
117. 權利要求100的方法，其中步驟（a)是免疫測定。
            
118. 權利要求117的方法，其中所述免疫測定是酶聯免疫吸附測定（ELISA)。
            
119. 權利要求118的方法，其中所述ELISA是夾心ELISA。
            
120. 權利要求100的方法，其中所述方法進一步包括測定試驗樣品中的鐵調素的存 在、量或濃度，其中或（i)測定鐵調素的試驗樣品與測定RGMc的試驗樣品相同或（ii)測 定鐵調素的試驗樣品與測定RGMc的試驗樣品是不同的試驗樣品，但是測定鐵調素的試驗 樣品的來源和測定RGMc的試驗樣品的來源是相同的，因此測定試驗樣品中的鐵調素的存 在、量或濃度。
            
121. 權利要求120的方法，其中同時地或序貫地以任一順序測定一個或多個試驗樣 品中的RGMc和鐵調素。
            
122. 權利要求121的方法，其中所述方法進一步包括使用測定試驗樣品中的鐵調素 的存在、量或濃度的結果，其中或（i)測定鐵調素的試驗樣品與測定RGMc的試驗樣品相同 或（ii)測定鐵調素的試驗樣品與測定RGMc的試驗樣品是不同的試驗樣品，但是測定鐵調 素的試驗樣品的來源和測定RGMc的試驗樣品的來源是相同的。
            
123. 在試驗樣品中測定RGMc或其片段的存在、量或濃度的方法，所述方法包括通過 免疫測定，使用至少一種抗體和至少一種可檢測標記，測定所述試驗樣品的RGMc (或其片 段），并包括將在所述試驗樣品中作為RGMc的存在、量或濃度的直接或間接指示的由所述 可檢測標記產生的信號，與在對照或校準物中作為RGMc的存在、量或濃度的直接或間接指 示的所產生的信號進行比較，其中所述至少一種抗體中的一種是分離的抗體，其特異性結 合到RGMc或其片段上，和其中所述抗體包含選自以下的域或區：（a)重鏈可變域區，其包 含SEQ ID NO:43的氨基酸序列，（b)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列，  (c)重鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:51的氨基酸序列，（d)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列，（e)重鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列，（f)輕鏈可 變域區，其包含SEQ ID NO: 54的氨基酸序列，（g)重鏈可變域區，其包含SEQ ID NO: 57的氨 基酸序列，（h)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列，（g)重鏈可變域區，其包 含SEQ ID NO:69的氨基酸序列，（h)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列， (i)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:95的氨基酸序列的互補決定區（⑶R)l，包含SEQ ID N0:96的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID N0:97的氨基酸序列的⑶R3,（j)可變輕鏈，其 含有包含SEQIDN0:98的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0 :99的氨基酸序列的CDR2， 和包含SEQIDN0:100的氨基酸序列的CDR3，（k)可變重鏈，其含有包含SEQIDN0 :119的 氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 120的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO: 121的 氨基酸序列的⑶R3,（1)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 122的氨基酸序列的⑶R1，包含 SEQIDN0:123的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0:124的氨基酸序列的CDR3，（m)可 變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 125的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 126的氨基酸 序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 127的氨基酸序列的⑶R3,（η)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 128的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 129的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 130的氨基酸序列的CDR3,（〇)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 137的氨基酸序列 的CDR1，包含SEQ ID N0:138的氨基酸序列的CDR2,包含SEQ ID N0:139的氨基酸序列的 CDR3，（p)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:140的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID N0:141 的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 142的氨基酸序列的⑶R3,（ο)可變重鏈，其含有 包含SEQ ID Ν0:173的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID Ν0:174的氨基酸序列的CDR2,和 包含SEQ ID N0:175的氨基酸序列的CDR3,（p)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:176的 氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 177的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO: 178的 氨基酸序列的⑶R3,（q)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:95的氨基酸序列的互補決定區 (CDR)1，包含SEQIDN0:96的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0 :97的氨基酸序列的 CDR3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:98的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID N0:99 的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 100的氨基酸序列的⑶R3,（r)可變重鏈，其含有 包含SEQ ID N0:119的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID N0:120的氨基酸序列的⑶R2,和 包含SEQ ID N0:121的氨基酸序列的CDR3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:122的 氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 123的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO: 124的 氨基酸序列的⑶R3,（s)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 125的氨基酸序列的⑶R1，包含 SEQ ID N0:126的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID N0:127的氨基酸序列的⑶R3,以及可 變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:128的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID N0:129的氨基酸 序列的⑶R2,和包含SEQ ID N0:130的氨基酸序列的⑶R3,（t)可變重鏈，其含有包含SEQ IDN0:137的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0 :138的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQID N0:139的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:140的氨基酸序列的  CDR1，包含SEQIDN0:141的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0:142的氨基酸序列的 CDR3，（u)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:173的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID N0:174 的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 175的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有 包含SEQ ID NO: 176的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 177的氨基酸序列的CDR2,和 包含SEQ ID NO: 178的氨基酸序列的⑶R3,因此在試驗樣品中測定RGMc或其片段的存在、 量或濃度。
            
124. 權利要求123的方法，其中試驗樣品中的RGMc或其片段的存在、量或濃度用于判 定或評價受試者是否患有鐵相關病癥或處于發展該病癥的風險中。
            
125. 權利要求123的方法，其中所述RGMc是膜結合的RGMc或可溶性RGMc。
            
126. 權利要求123的方法，其中與正常對照中的膜結合的RGMc水平相比的膜結合的 RGMc水平的降低，表明所述受試者患有鐵過載相關的鐵相關病癥。
            
127. 權利要求123的方法，其中與正常對照中的膜結合的RGMc水平相比的膜結合的 RGMc水平的增加，表明所述受:試者患有鐵缺乏相關的鐵相關病癥。
            
128. 權利要求123的方法，其中與正常對照中的可溶性RGMc水平相比的可溶性RGMc 水平的降低，表明所述受:試者患有鐵缺乏相關的鐵相關病癥。
            
129. 權利要求123的方法，其中與正常對照中的可溶性RGMc水平相比的可溶性RGMc 水平的增加，表明所述受試者患有鐵過載相關的鐵相關病癥。
            
130. 權利要求124的方法，其中所述鐵相關病癥選自癌癥、急性感染、慢性感染、自身 免疫性疾病、肝病和慢性腎病。
            
131. 權利要求123的方法，其中所述方法包括以下步驟： (a) 使所述試驗樣品與至少一種捕獲抗體接觸，所述抗體結合到RGMc (或其片段）上 的表位，從而形成捕獲抗體/RGMc (或其片段）復合物，  (b) 使所述捕獲抗體/RGMc (或其片段）復合物與至少一種檢測抗體接觸，所述檢測 抗體包含可檢測標記并結合到所述捕獲抗體未結合的RGMc (或其片段）上的表位，以形成 捕獲抗體/RGMc (或其片段）/檢測抗體復合物，和  (c) 根據由在（b)中形成的捕獲抗體/RGMc (或其片段）/檢測抗體復合物中的所述 可檢測標記產生的信號，在所述試驗樣品中測定RGMc (或其片段）的存在、量或濃度，因此 在所述試驗樣品中測定RGMc (或其片段）的存在、量或濃度。
            
132. 權利要求123的方法，其中所述方法包括以下步驟： (a) 使所述試驗樣品與至少一種捕獲抗體接觸，所述抗體結合到RGMc (或其片段）上 的表位，從而形成捕獲抗體/RGMc (或其片段）復合物，并且同時地或序貫地，以任一順序， 使所述試驗樣品與可檢測標記的RGMc (或其片段）接觸，所述可檢測標記的RGMc (或其 片段）可與所述試驗樣品中的任何RGMc (或其片段）競爭結合到至少一種捕獲抗體上，其 中所述試驗樣品中存在的任何RGMc (或其片段）和所述可檢測標記的RGMc彼此競爭以分 別形成捕獲抗體/RGMc (或其片段）復合物和捕獲抗體/可檢測標記的RGMc (或其片段） 復合物，和  (b) 根據由在（b)中形成的捕獲抗體/可檢測標記的RGMc (或其片段）復合物中的 所述可檢測標記產生的信號，在所述試驗樣品中測定RGMc的存在、量或濃度，  其中由在所述捕獲抗體/可檢測標記的RGMc (或其片段）復合物中的所述可檢測標  記產生的信號與所述試驗樣品中的RGMc的量或濃度成反比，因此在所述試驗樣品中測定 RGMc的存在、量或濃度。
            
133. 權利要求123-132中任一項的方法，其中所述方法進一步包括測定所述試驗樣 品中的鐵調素。
            
134. 用于測定試驗樣品的RGMc (或其片段）的試劑盒，所述試劑盒包含用于測定所 述試驗樣品的RGMc (或其片段）的至少一種組分和用于測定所述試驗樣品的RGMc (或其 片段）的說明書，其中所述至少一種組分包括至少一種組合物，其包含特異性結合到RGMc (或其片段）上的分離的抗體，其中所述抗體包含選自以下的域或區：(a)重鏈可變域區，其 包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列，（b)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列， (c)重鏈可變域區，其包含SEQ ID N0:51的氨基酸序列，（d)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列，（e)重鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列，（f)輕鏈可 變域區，其包含SEQ ID NO: 54的氨基酸序列，（g)重鏈可變域區，其包含SEQ ID NO: 57的氨 基酸序列，（h)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列，（g)重鏈可變域區，其包 含SEQ ID NO:69的氨基酸序列，（h)輕鏈可變域區，其包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列， (i)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:95的氨基酸序列的互補決定區（⑶R)l，包含SEQ ID N0:96的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID N0:97的氨基酸序列的⑶R3,（j)可變輕鏈，其 含有包含SEQIDN0:98的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDN0 :99的氨基酸序列的CDR2， 和包含SEQIDN0:100的氨基酸序列的CDR3，（k)可變重鏈，其含有包含SEQIDN0 :119的 氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 120的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO: 121的 氨基酸序列的⑶R3,（1)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 122的氨基酸序列的⑶R1，包含 SEQ ID NO: 123的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO: 124的氨基酸序列的CDR3,（m)可 變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 125的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 126的氨基酸 序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 127的氨基酸序列的⑶R3,（η)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 128的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 129的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 130的氨基酸序列的CDR3,（〇)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 137的氨基酸序列 的CDR1，包含SEQ ID N0:138的氨基酸序列的CDR2,包含SEQ ID N0:139的氨基酸序列的 CDR3，（p)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:140的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID N0:141 的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 142的氨基酸序列的⑶R3,（ο)可變重鏈，其含有 包含SEQ ID Ν0:173的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID Ν0:174的氨基酸序列的CDR2,和 包含SEQ ID N0:175的氨基酸序列的CDR3,（p)可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:176的 氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 177的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO: 178的 氨基酸序列的⑶R3,（q)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:95的氨基酸序列的互補決定區 (CDR)1，包含SEQIDN0:96的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0 :97的氨基酸序列的 CDR3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:98的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID N0:99 的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 100的氨基酸序列的⑶R3,（r)可變重鏈，其含有 包含SEQ ID N0:119的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID N0:120的氨基酸序列的⑶R2,和 包含SEQ ID N0:121的氨基酸序列的CDR3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID N0:122的 氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 123的氨基酸序列的CDR2,和包含SEQ ID NO: 124的 氨基酸序列的⑶R3,（s)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 125的氨基酸序列的⑶R1，包含  SEQ ID NO: 126的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 127的氨基酸序列的⑶R3,以及可 變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO :128的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO :129的氨基酸 序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 130的氨基酸序列的⑶R3,（t)可變重鏈，其含有包含SEQ ID NO: 137的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 138的氨基酸序列的CDR2,包含SEQ ID NO: 139的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有包含SEQ ID NO: 140的氨基酸序列的 CDR1，包含SEQIDN0:141的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDN0:142的氨基酸序列的 CDR3，（u)可變重鏈，其含有包含SEQ ID N0:173的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID N0:174 的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 175的氨基酸序列的⑶R3,以及可變輕鏈，其含有 包含SEQ ID NO: 176的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 177的氨基酸序列的CDR2,和 包含SEQ ID NO: 178的氨基酸序列的⑶R3,其中所述抗體任選被可檢測標記。
            
135. 權利要求134的試劑盒，其中在所述試驗樣品中測定的RGMc或其片段用于判定 或評價受試者是否患有鐵相關病癥或處于發展該病癥的風險中。
            
136. 權利要求135的方法，其中所述RGMc是膜結合的RGMc或可溶性RGMc。
            
137. 權利要求134的試劑盒，其中所述試劑盒進一步包含用于測定試驗樣品的鐵調 素的至少一種組分和用于測定所述試驗樣品的鐵調素的說明書。
            
138. 權利要求134或137的試劑盒，其中所述RGMc是膜結合的RGMc、可溶性RGMc、膜 結合的RGMc片段、可溶性RGMc片段、膜結合的RGMc變體、可溶性RGMc變體或上述的任何 組合。
            
【文檔編號】A61K39/395GK104144947SQ201280061615 
            
【公開日】2014年11月12日   申請日期:2012年12月13日   優先權日:2011年12月14日
            
【發明者】B.米勒, A.波普, J.M.佩雷茲   申請人:艾伯維德國有限責任兩合公司, 艾伯維公司
            
                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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