用于非諾貝特的具有提高的溶出度的糯米紙囊制劑和膠囊制劑的制作方法

用于非諾貝特的具有提高的溶出度的糯米紙囊制劑和膠囊制劑的制作方法
【專利摘要】本發明的目的是開發使用非諾貝特的新的糯米紙囊制劑和膠囊制劑，非諾貝特難以溶解和控制其體外釋放速度。
【專利說明】用于非諾貝特的具有提高的溶出度的糯米紙囊制劑和膠囊制劑
[0001]通過參考的引入
[0002]本申請要求2011年12月14日提交的美國臨時專利申請編號61/570，381的優先權，將其全部內容引入本文作為參考。
[0003]任何之前的申請，和它們引用的或在它們審查期間引用的所有文獻(“申請引用的文獻”)，和在申請引用的文獻中所引用或參考的所有文獻，和在本文中所引用或參考的所有文獻(“本文引用的文獻”)，和在本文中引用的文獻中所引用或參考的所有文獻，連同本文中或引入本文作為參考的任何文獻中所提到的任何產品的任何制造商的說明書、描述、產品規格說明和產品卡均據此引入本文作為參考，并且可用于本發明的實踐中。
[0004]1.發明領域
[0005]應注意本申請中的任何文獻的引用或確定并不承認所述文獻可作為本發明的現有技術。
[0006]美國食品藥品監督管理局生物藥劑學分類系統(U.S.Food and DrugAdministration’s Biopharmaceutics Classification System) (BCS)提供了予頁測胃腸藥物吸收的指南。藥物在BCS中基于溶解度和滲透性的參數進行分類。Cook等，AAPSJ.，2008 ；10(2): 206-310。
[0007]BCS分類界限為:
[0008]1.溶解度界限-基于立即釋放產物的最高劑量強度。當最高劑量強度在I至7.5的PH范圍能溶于250mL或更少的水性介質中時，認為藥物是高度可溶的。250mL的體積評價來源于典型的生物等效性研究方案，其規定用一杯水向禁食的人類志愿者施用藥品。
[0009]此外，化合物還可以通過它們的溶出度表征，其中快速溶解的化合物為不少于85%的標示量的藥物物質在30分鐘內溶于900ml或更少體積的介質(0.1N HCl或模擬胃液或pH4.5緩沖液和pH6.8緩沖液或模擬腸液)中的化合物(使用USP溶出裝置1，使用100RPM，或使用裝置2，使用50RPM)。
[0010]2.滲透性界限-間接基于藥物物質在人中的吸收程度并直接基于物質傳遞穿過人腸膜的速度的測量。或者可以使用能預測藥物吸收系統的非-人系統，所述藥物吸收系統能預測藥物在人中的吸收(諸如體外培養方法)。當測定藥物物質在人中的吸收程度為90%或更高的施用劑量時(基于質量平衡測定或與靜脈內劑量比較)，認為其有高度滲透性。
[0011]BCS II類化合物為具有高滲透性和低溶解度的藥物物質。該類別的實例為格列本脲/優降糖(抗糖尿病藥)、非諾貝特(抗血脂藥)、灰黃霉素(抗真菌藥)和拉莫三嗪(抗驚厥藥)。這些化合物的生物利用度受限于它們的溶解度(溶劑化率)。在藥物的溶解度及其生物利用度之間可以發現在體外和體內的關聯性。 [0012]不幸地是，根據BCS定義的II類活性藥物化合物的體外釋放速度為如下情況:這些類型的化合物只具有非常微小的水溶性，這對于用于需要所述藥物化合物的患者的體內應用的遞送藥物而言是一個問題。因此，固體劑型的水溶性差的化合物的吸收受其在吸收部位存在的胃腸液中的溶出度限制。
[0013] II類藥物的低水溶性問題的一個解決方案是使用液固體系統以形成片劑和膠囊，因此將非水活性藥物溶液或非-極性液體活性藥物與適合的載體物質組合以形成濕顆粒，然后將其與包衣物質組合形成液固體系統。然后將該液固體系統進一步處理以形成片劑和膠囊。參見例如，美國專利6，096，337和Yadav等，“Enhancement of Solubilityand Dissolution Rate of BCS Class II Pharmaceuticals by Nonaquious GranulationTechnique, Int.J.Pharma.Res.Dev.,第 I 卷，第 12 期，第 1-12 頁，2008 年 2 月(ISSN:0974-9446)。
[0014]然而，液固體系統的形成對所使用的組分有特殊要求，諸如當形成液固體系統時，需要同時具有好的流動性和好的壓縮性。此外，所使用的任何賦形劑必須具有大的表面面積和良好的粒度，同時不影響由所述液固體系統的其他組分所實現的好的流動性和好的壓縮性。
[0015]另一個解決方法是使用聚環氧乙烷(PEO)與灰黃霉素組合以形成所謂的“固溶體”。通過將活性藥物與PEOs混合、然后制粒、接著壓縮片劑來形成固溶體。
[0016]然而，固溶體的形成需要使用AMF-型混合機的能源密集型混合，不能容易地控制顆粒的粒度。
[0017]因此，本領域中仍然存在制備能施用BCSII類活性化合物、諸如非諾貝特的劑型的需求，所述活性化合物用戶友好、易于施用且還產生期望的藥物作用，但在水性介質中溶解度低。
[0018]發明概述
[0019]本發明的目的是開發使用非諾貝特的新的糯米紙囊(wafer)制劑和膠囊制劑，非諾貝特難以溶解和控制其體外釋放速度。由于對該類化合物可以找到體外和體內關聯性，因此非常期望設計具有可控的體外釋放速度的制劑。
[0020]公開了這些實施方案和其他實施方案，或它們根據以下的詳述是顯而易見的并被包括在其中。
[0021]附圖簡述
[0022]通過舉例方式給出、但不意欲將本發明僅限制于所述的特定實施方案的以下詳述與附圖結合可獲得最好地理解，其中:
[0023]圖1描述了實施例1和2的糯米紙囊劑的溶出度。
[0024]圖2描述了實施例3和4的糯米紙囊劑的溶出度。
[0025]圖3描述了通過調節Cremophor RH40濃度控制釋放速度。
[0026]圖4描述了用于實施例2的沒有超級崩解劑的膠囊制劑的溶出度(低劑量和高劑量膠囊)。
[0027]圖5描述了用于實施例3的沒有超級崩解劑的膠囊制劑的溶出度(低劑量和高劑
量膠囊)。
[0028]圖6描述了用于實施例4的沒有超級崩解劑的膠囊制劑的溶出度(低劑量和高劑
量膠囊)。
[0029]圖7描述了具有超級崩解劑的膠囊制劑的溶出度。
[0030]圖8描述了多種低劑量溶出度的比較(上部-Abbott Laboratories低劑量Trilipix (非諾貝特);中部-Teva Pharmaceuticals低劑量Lofibra? (非諾貝特);下部-LTS Lohmann低劑量非諾貝特(10% Chitopharm M,在表3中公開)，不可商購獲得。
[0031]圖9描述了多種高劑量溶出度的比較(上部-Abbott Laboratories高劑量Trilipix (非諾貝特);中部-Teva Pharmaceuticals高劑量l」ofibra? (非諾貝特);下部-LTS Lohmann高劑量非諾貝特(10% Chitopharm M,在表4中公開)，不可商購獲得。
[0032]實施方案詳述
[0033]應理解本發明的附圖和描述被簡化了，以說明與清楚地理解本發明有關的要素，然而，為了清楚起見，除去了本領域中常規的許多其它要素。本領域的普通技術人員將會認識到，對于實施本發明而言，其它要素是需要的。然而，因為這些要素是本領域熟知的，并且，因為它們沒有促進更好地理解本發明，所以本文不提供這些要素的討論。
[0034]現在將基于示例性實施方案詳細描述本發明。
[0035]已發現可以形成糯米紙囊制劑和膠囊劑型，其允許施用II類活性化合物，具有受控的釋放速度和/或提高的溶解，這產生期望的藥物作用，盡管它們在水性介質中具有低溶解度。
[0036]用于本發明的目的認為術語條、薄膜和糯米紙囊劑是可互換的。
[0037]本發明的一個方面是糯米紙囊劑，其包含非諾貝特、表面活性劑、載體蠟、成膜劑、增塑劑和任選的另外的 成分。
[0038]在本發明的一個實施方案中，糯米紙囊劑包含:
[0039](a) 10至50% w/w的非諾貝特；
[0040](b) 10至50% w/w的表面活性劑；
[0041](c) I 至 30% w/w 的載體臘；
[0042](d) 10至60% w/w的成膜劑；和
[0043](e) I 至 10% w/w 的增塑劑。
[0044]在本發明的另一個實施方案中，糯米紙囊劑包含:
[0045](a) 20至40% w/w的非諾貝特；
[0046](b) 15至45% w/w的表面活性劑；
[0047](c) 2 至 20% w/w 的載體臘；
[0048](d) 20至50% w/w的成膜劑；和
[0049](e) 2 至 8 % w/w 的增塑劑。
[0050]在本發明的另一個實施方案中，糯米紙囊劑包含:
[0051](a) 25至35% w/w的非諾貝特；
[0052](b) 20至30% w/w的表面活性劑；
[0053](c) 4 至 10% w/w 的載體臘；
[0054](d) 30至40% w/w的成膜劑；和
[0055](e) 3 至 6 % w/w 的增塑劑。
[0056]在本發明的該方面的另一個實施方案中，以上實施方案不包含任何超級崩解劑。
[0057]在本發明的另一個實施方案中，糯米紙囊劑另外地包含選自以下范圍的量的超級崩解劑:2 至 40% w/w ；25 至 35% w/w ；10 至 20% w/w 和 2 至 10% w/w。
[0058]本發明的另一個方面是是膠囊，其封裝入包含非諾貝特、表面活性劑、載體蠟、成膜劑、增塑劑、超級崩解劑和任選的另外的成分的組合物。
[0059]在本發明的一個實施方案中，膠囊封裝入的組合物包含:
[0060](a) 10至50% w/w的非諾貝特；
[0061](b) 10至50% w/w的表面活性劑；
[0062](c) I 至 30% w/w 的載體臘；
[0063](d) 2 至 40% w/w 的成膜劑；
[0064](e) I至10% w/w的增塑劑；和
[0065](f) 2至40% w/w的超級崩解劑。
[0066]在本發明的另一個實施方案中，膠囊封裝入的組合物包含:
[0067](a) 20 至40% w/w的非諾貝特；
[0068](b) 15至45% w/w的表面活性劑；
[0069](c) 2 至 20% w/w 的載體臘；
[0070](d) 15 至 35% w/w 的成膜劑；
[0071](e)2至8% w/w的增塑劑；和
[0072](f) 10至20% w/w的超級崩解劑。
[0073]在本發明的另一個實施方案中，膠囊封裝入的組合物包含:
[0074](a) 25至35% w/w的非諾貝特；
[0075](b) 20至30% w/w的表面活性劑；
[0076](c) 4 至 10% w/w 的載體臘；
[0077](d) 15 至 35% w/w 的成膜劑；
[0078](e) 3至6% w/w的增塑劑；和
[0079](f) 10至20% w/w的超級崩解劑。
[0080]在本發明的另一個實施方案中，當成膜劑的量為2至10% w/w時，超級崩解劑的量為25至35% w/w。在本發明的另一個實施方案中，當成膜劑的量為15至25% w/w時，超級崩解劑的量為10至20% w/w。在本發明的另一個實施方案中，當成膜劑的量為25至35%w/w時,超級崩解劑的量為2至10% w/w。
[0081]在本發明的另一個實施方案中，膠囊封裝入的組合物為具有選自以下范圍的直徑大小的微細顆粒的形式:40 μ m-400 μ m、40 μ m_200 μ m、50 μ m_100 μ m、5 μ m_100 μ m、5 μ m_50 μ m 和 10 μ m_25 μ m。
[0082]在本發明的另一個實施方案中，非諾貝特具有選自以下范圍的在水中的溶解度(在室溫(20-250C )和生理學 pH):低于 0.20mg/mL ;低于 0.10mg/mL ;和低于 0.05mg/mL。
[0083]在本發明的另一個實施方案中，糯米紙囊劑或膠囊具有選自以下范圍的殘留水分:以重量計低于10%、以重量計低于5% ;和以重量計低于1% (所有的重量基于糯米紙囊劑或膠囊的總重量)。
[0084]在本發明的一個實施方案中，表面活性劑包括但不限于粘膜粘著膜劑中使用的那些表面活性劑、諸如美國專利5，948，430 ;6，284，264 ;6，592，887和6，709，671 (轉讓給LTSLohmann Therapie-Systeme AG)中描述的那些,且可以是一種或多種陽離子表面活性劑、陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑。表面活性劑的組合可以包括以下實施方案:其中第一種組分可以是聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯或α-氫-Ω-羥基聚(氧乙烯)聚(氧丙烯)聚(氧乙烯)嵌段共聚物，而第二種組分可以是聚氧乙烯烷基醚或聚氧乙烯蓖麻油衍生物。表面活性劑的一個實施方案是聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的HLB酯為10至20，例如13至17的范圍。α-氫-Ω-羥基聚(氧乙烯)聚(氧丙烯)聚(氧乙烯)嵌段共聚物可以包含至少35個氧丙烯-單元，例如不少于50個氧丙烯-單元。
[0085]或者，其它的表面活性劑包括但不限于卵磷脂、鯨蠟醇、月桂醇硫酸酯鈉鹽、可從ICI Americas, Inc商購得到的Spans?和Tweens?。也可使用乙氧基化油類,包括乙氧基化
蓖麻油，諸如可從BASF商購得到的Cremophor?。Carbowax?是在本發明中非常有用
的另一種改性劑。Tween?或表面活性劑的組合可用于實現期望的親水-親油平衡("HLB")。然而，本發明不需要使用表面活性劑，且本發明的膜或成膜組合物可基本上沒有表面活性劑，而仍提供期望的本發明的均勻性特征。
[0086]在本發明的一個實施方案中，表面活性劑選自PEG 8000、PEG 400、二十二酸的甘油單酯、二酯和三酯、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯(80)脫水山梨醇單油酸酯及其混合物。 [0087]在本發明該方面的一個實施方案中，所述載體蠟物質包括但不限于動物蠟、植物蠟、礦物蠟、石油蠟和合成蠟。
[0088]動物蠟包括但不限于蜂蠟、鯨蠟(主要成分棕櫚酸鯨蠟酯)和羊毛脂。植物蠟包括但不限于巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、小冠椰子蠟、甘蔗蠟、阿根廷波尼西亞灌木蠟(retamowax)、西蒙得木油和表皮蠟。石油蠟包括石蠟、微晶蠟、凡士林、褐煤蠟和飽和烷烴的混合物。合成蠟包括但不限于來自聚乙烯類的裂化的蠟類、費-托蠟、取代的酰胺蠟類和聚α烯烴類。
[0089]在本發明的一個實施方案中，所述載體蠟為硬脂山梨坦。
[0090]在本發明該方面的一個實施方案中，成膜聚合物包括但不限于纖維素和纖維素衍生物，諸如甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、合成的或天然的樹膠、諸如黃原膠、黃蓍膠、瓜爾膠、阿拉伯膠、金合歡膠、槐豆膠、聚甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、聚丙烯酰胺、聚環氧烷、聚亞烷基二醇、支鏈淀粉、豆淀粉、豌豆淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、角叉菜膠、藻酸、藻酸鹽、聚羧乙烯聚合物、果膠、果膠衍生物、黃原膠、黃原膠衍生物、淀粉和淀粉衍生物及其混合物。
[0091]在本發明的另一個實施方案中，所述成膜聚合物為羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、藻酸鈉及其混合物。
[0092]在本發明的一個實施方案中，所述增塑劑包括但不限于己二酸酯、苯甲酸酯、
I,2-丙二醇和/或1，3-和/或1，4- 丁二醇和/或聚丙二醇與己二酸、乙酸或Cltl-C18脂肪酸的聚酯或正辛醇和/或正癸醇、偏苯三酸酯、磷酸酯、癸二酸酯、烷基磺酸酯、環氧化亞麻子油和豆油、DINCH?和/或檸檬酸酯、烷撐二醇、聚亞烷基二醇、甘油(丙三醇)、甘油三乙酸酯、脫乙酰單酸甘油酯、聚乙二醇、薩拉酸二乙酯(diethyl salate)、檸檬酸三乙酯及其混合物。
[0093]術語“超級崩解劑”是本領域術語，是指可以以比淀粉(片劑中廣泛使用的崩解劑)更低的水平用作崩解劑的物質。Augsburger等，“SuperDi sintegrants: Character ization and Funct ion，，from Encyclopedia ofPharmaceutical Technology,第三版，第 6 卷，James Swarbrick 編撰,第 3553-3567 頁(2008)。超級崩解劑的實例包括但不限于改性淀粉、諸如羧甲基淀粉鈉，羥乙酸淀粉鈉；交聯聚維酮、諸如交聚維酮；改性纖維素、諸如內交聯羧甲基纖維素鈉，例如交聯羧甲纖維素；和多種分子量的脫乙酰殼多糖。
[0094]在本發明的另一個實施方案中，所述超級崩解劑是脫乙酰殼多糖。
[0095]在本發明的另一個實施方案中，脫乙酰殼多糖的平均分子量范圍選自25 kD至
10,000 kD、500 1^)至5，000 kDUOO kD 至 2，000 kD 和 50 kD 至 1，000 kD 的范圍。(重均分子量，如通過凝膠滲透色譜(GPC)/尺寸排阻色譜(SEC)所測定)。
[0096]在本發明的該方面的另一個實施方案中，本發明的糯米紙囊劑和膠囊可任選地包含一種或多種另外的成分，其包括但不限于崩解劑、味道掩蔽劑、矯味劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑、螯合劑、抗微生物劑、防腐劑、粘膜粘著劑、滲透促進劑及其混合物。
[0097]這些任選的成分可以以O至10% w/w的量存在。在本發明的另一個實施方案中，任選的成分的量為0.1至2% w/w。在本發明的另一個實施方案中，任選的成分的量為0.5M 5% w/w。
[0098]在本發明該方面的一個實施方案中，所述糯米紙囊劑和膠囊還包含崩解劑，其包括但不限于阜土、果膠、硅膠、卡波普、角叉菜膠、藻酸鈉、黃原膠、結冷膠(gellum gum)、瓜爾膠、Aratex羥丙基淀 粉、玉米淀粉、阿拉伯膠、槐豆膠、黃蓍膠、具有多種分子量的PEG、陰離子和陽離子交換樹脂和麥芽糖糊精。
[0099]在本發明的另一個實施方案中，所述糯米紙囊劑和膠囊還包含用于膜中的活性成分，可以進行包衣以掩蔽所述活性成分的味道或防止活性成分麻木舌頭或口腔中的其他表
面。可以使用的包衣為本領域技術人員已知。這些包括諸如Eudragit? e、纖維素制品、
諸如乙基纖維素等的聚合物。
[0100]掩蔽活性成分的味道的另外的方法是通過使用離子交換樹脂諸如可從Rohm和Haas得到的安伯萊特(Amberlite) IRP-69和可從Dow Chemcial C0.得到的DowXYS-40010.00，或例如通過本領域已知的其他方法。
[0101]美國專利7，615，235描述了形成膜-形狀的或糯米紙囊劑_形狀的藥物制劑，其包含至少一種活性物質和至少一種形成氣體的成分(例如形成二氧化碳的物質)以掩蔽氣味。
[0102]美國專利5，593，684描述了含萜植物分泌物在用于口服應用的錠劑中用作〃揮發油(etherial oils) 〃以掩蔽尼古丁的令人不快的味道的應用。
[0103]在本發明的另一個實施方案中，所述糯米紙囊劑和膠囊還包含矯味劑，其包括但不限于薄荷醇、冬綠樹、薄荷、甜薄荷、留蘭香、香草醛、櫻桃、奶油糖果、巧克力、桂皮、丁香、檸檬、橙、覆盆子、玫瑰、香料、紫羅蘭、本草、水果、草莓、葡萄、菠蘿、香子蘭、薄荷、桃、奇異果(kiwi)、番木瓜、芒果、椰子、蘋果、咖啡、李子、西瓜、堅果、綠茶、葡萄柚、香蕉、黃油和洋甘菊的精油或提取物。
[0104]在本發明的另一個實施方案中，所述糯米紙囊劑和膠囊還包含甜味劑，其包括但不限于右旋糖、乳糖、果糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖、三氯蔗糖、木糖醇、甘露醇、阿司帕坦、糖精、山梨醇、糖精鈉、環拉酸鈉、乙酰舒泛、蜂蜜、異麥芽酮糖醇、麥芽糖糊精、糊精、葡萄糖結合劑(dextrates)及其混合物。
[0105]在本發明的另一個實施方案中，所述糯米紙囊劑和膠囊還包含著色劑，其包括但不限于可食用色素、染料、天然食用色素和合成著色劑、諸如FD&C著色劑及其混合物。
[0106]在本發明的另一個實施方案中，所述糯米紙囊劑和膠囊還包含抗氧化劑，其包括但不限于螯合劑、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯。
[0107]在本發明的另一個實施方案中，所述糯米紙囊劑和膠囊還包含螯合劑，其包括但不限于EDTA和EGTA。
[0108]在本發明的另一個實施方案中，所述糯米紙囊劑和膠囊還包含抗微生物劑和防腐劑，其包括但不限于丁基化羥基苯甲醚、丁羥甲苯、尼泊金酯類、尼泊金酯類衍生物、山梨酸和衍生物、苯甲酸和衍生物、丙酸和衍生物、乙酸和衍生物及其混合物。
[0109]在本發明的另一個實施方案中，所述糯米紙囊劑和膠囊還包含粘膜粘著劑，其包
括但不限于食用硅氧烷、 聚丙烯酸類、卡波普?等。
[0110]在本發明的另一個實施方案中，所述滲透促進劑包括但不限于非離子表面活性劑、諸如泊洛沙姆、Brij?、Span?、Myrj?、Tween?、膽汁鹽類、甘氨脫氧膽酸
鈉、甘氨膽酸鈉、牛磺脫氧膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、Ozone?、脂肪酸、諸如油酸和辛酸衍生物、環糊精類、諸如α-、β-、Y-環糊精、甲基化β-環糊精類、螯合劑、諸如EDTA、枸櫞酸鈉和聚丙烯酸酯；和陽離子氨基酸類、諸如聚-L-精氨酸、L-賴氨酸。
[0111]還可以加入其它的賦形劑和可藥用活性劑、諸如Remington - The Science andPractice of Pharmacy,第 21 版(2005), Goodman & Gilman’ s The PharmacologicalBasis of Therapeutics,第 11 版(2005)Ansel’s Parmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems (第 8 版)，Allen 等編撰，Lippincott ffilliams&ffilkins, (2005)中描述的那些。
[0112]本發明的另一個方面涉及制備具有一定劑量的非諾貝特的糯米紙囊劑的方法，其包括:
[0113](a)形成具有非諾貝特、乳化劑和載體蠟物質的熱的熔融物；
[0114](b)均質化該熱的熔融物，并將該熱的熔融物加入水溶液中，形成具有BCS II類化合物的微粒的水包油(0/W)乳劑；
[0115](c)將該0/W乳劑冷卻，并加入成膜聚合物和任選的超級崩解劑，形成液體物料；和
[0116](d)干燥該液體物料，形成膜劑；和
[0117](e)切割該膜劑，形成糯米紙囊劑。
[0118]本發明的另一個方面涉及制備具有一定劑量的非諾貝特的膠囊的方法，其包括:
[0119](a)形成具有非諾貝特、乳化劑和載體蠟物質的熱的熔融物；
[0120](b)均質化該熱的熔融物，并將該熱的熔融物加入水溶液中，形成具有非諾貝特微粒的水包油(0/W)乳劑；
[0121](c)將該0/W乳劑冷卻，并加入成膜聚合物和任選的超級崩解劑，形成液體物料；和
[0122](d)干燥該液體物料，形成膜劑；[0123](e)切割該膜劑，形成糯米紙囊劑；
[0124](f)由糯米紙囊劑形成微細顆粒；
[0125](g)將所述微細顆粒與超級崩解劑混合，形成顆粒混合物；和
[0126](h)將該顆粒混合物裝入膠囊。
[0127]在本發明的另一個實施方案中，所述微細顆粒的形成可以通過使用剃刀(razor)實現，得到具有以下直徑大小范圍的顆粒:40 μ m-400 μ m、40 μ m-200 μ m和50 μ m-100 μ m。
[0128]在本發明的另一個實施方案中，所述微細顆粒的形成可以通過冷凍研磨實現，得到具有以下直徑大小范圍的顆粒:5 μ m-100 μ m、5 μ m-50 μ m和10 μ m_25 μ m。
[0129]本發明的另一個方面是通過向有需要的患者施用本發明的糯米紙囊劑或膠囊以降低膽固醇和/或甘油三酯水平的方法。
[0130]在本發明的一個實施方案中，所述施用是經口、頰、舌下或透粘膜施用。
[0131]在本發明的另一個實施方案中，所述活性劑以選自以下的速度釋放:在施用的60分鐘內以重量計 至少75% ;在施用的60分鐘內以重量計至少85% ;和在施用的60分鐘內以重量計至少90% (%重量基于存在的活性劑的總重量)。
[0132]在本發明的另一個實施方案中，所述活性劑以選自以下的速度釋放:在施用的45分鐘內以重量計至少75% ;在施用的45分鐘內以重量計至少85% ;和在施用的45分鐘內以重量計至少90% (%重量基于存在的活性劑的總重量)。
[0133]在本發明的另一個實施方案中，所述活性劑以選自以下的速度釋放:在施用的30分鐘內以重量計至少75% ;在施用的30分鐘內以重量計至少85% ;和在施用的30分鐘內以重量計至少90% (%重量基于存在的活性劑的總重量)。
[0134]通過以下非限制性實施例進一步描述本發明，其進一步例舉說明本發明，且既不意欲限制、也不應當被解釋為限制本發明的范圍。
實施例
[0135]糯米紙囊劑和膠囊的形成
[0136]1.熱的熔融物形成
[0137]非諾貝特
[0138]Compitl 0丨? 888 ( 二十二酸的甘油單酯、二酯和三酯)
[0139]硬脂山梨坦
[0140]Cremophor? RH40 (聚氧乙烯40氫化蓖麻油)
[0141]將非諾貝特與Compitrol? 888、硬脂山梨坦和Cremphor? RH40在小燒杯
中一起加熱至100°c直至溶解。如需要，將該熱的熔融物混合物用刮鏟攪拌直至均勻。
[0142]I1.具有非諾貝特微粒的乳劑的形成
[0143]熱的熔融物混合物
[0144]凈化水
[0145]聚山梨酯80 (聚氧乙烯(80)脫水山梨醇單油酸酯)
[0146]將凈化水和聚山梨酯80在熱板上加熱至100°C。將該化合物均質化并以21，500rpm攪拌(調節速度以避免飛濺)。將該熱的熔融物逐漸加入，并繼續均質化，形成具有非諾貝特微粒的水包油(0/W)乳劑。均質化的同時，移去熱板(加熱)。停止均質化，并以1，OOOrpm混合。以每秒I茶匙的速度添加碎冰塊，并記錄具有非諾貝特微粒的乳劑的最終溫度。使用冰浴以保持溫度在15°C。
[0147] II1.糯米紙囊劑的形成
[0148]具有非諾貝特微粒的乳劑
[0149]羧甲基纖維素鈉(羧甲基纖維素)
[0150]Chitopharm? M(脫乙酰殼多糖)-任選的
[0151]Oemophor? RH40
[0152]甘油
[0153]在以400rpm混合的同時，向具有非諾貝特微粒的乳劑中加入羧甲基纖維素鈉(Cekol? 30P)，并任選地逐漸加入脫乙酰殼多糖(Chitopharm? Μ)。將混合速度增加至800rpm持續60分鐘。加入Cremphor? RH40和甘油，并繼續以800rpm混合15分鐘，形成液體物料。
[0154]使用實驗室可得到的手動包衣機，使用1000 μ m濕縫隙將該液體物料置于中間線(加工線)中。該液體物料在35°C烘干15-20分鐘，得到干燥的膜。
[0155]使用適合的模切機從得到干燥的膜切割規定的尺寸的糯米紙囊劑。然后將切割的糯米紙囊劑與膜分離，并插入預制好的小藥袋中。
[0156]糯米紙囊劑的實施例
[0157]表1(沒有超級崩解劑)

% w/w
化合物實施實施實施實施實施
__例I 例2 例3 例4 例5
「 ? 非諾貝特35.0 27.8 33.0 30.0 30.0
[0158]------
PEG 8000__22J)_____ PEG 400______ Compitrol? 888___18.5 12.0 10.0 10.0 Polysorbate? 80___2.8 3.0 5.0 5.0
【權利要求】
1.糯米紙囊劑，其包含: 非諾貝特； 表面活性劑； 載體蠟； 成膜劑； 增塑劑；和 任選的另外的成分。
2.根據前述權利要求中的一項或多項的糯米紙囊劑，其中糯米紙囊劑包含: (a)10至50% w/w的非諾貝特； (b)10至50% w/w的表面活性劑； (c)I至30% w/w的載體臘； (d)10至60% w/w的成膜劑；和 (e)lM 10% w/w的增塑劑。
3.根據前述權利要求中的一項或多項的糯米紙囊劑，其另外地包含選自以下的范圍的量的超級崩解劑:2至40% w/w ;25至35% w/w ; 10至20% w/w和2至10% w/w。
4.封裝有組合物的膠囊，所述組合物包含: 非諾貝特； 表面活性劑； 載體蠟； 成膜劑； 增塑劑； 超級崩解劑；和 任選的另外的成分。
5.根據前述權利要求中的一項或多項的膠囊，其中膠囊封裝的組合物包含: (a)10至50% w/w的非諾貝特； (b)10至50% w/w的表面活性劑； (c)I至30% w/w的載體臘； (d)2至40% w/w的成膜劑； (e)I至10% w/w的增塑劑；和 (f)2至40%w/w的超級崩解劑。
6.根據前述權利要求中的一項或多項的糯米紙囊劑或膠囊，其中: 所述表面活性劑是一種或多種陽離子表面活性劑、陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、α-氫-Ω-羥基聚(氧乙烯)聚(氧丙烯)聚(氧乙烯)嵌段共聚物、聚氧乙烯烷基醚或聚氧乙烯蓖麻油衍生物、卵磷脂、鯨蠟醇、月桂醇硫酸酯鈉鹽、Spans?、Tweens?、乙氧基化油類、其包括乙氧基化蓖麻油類、諸如Cremophor?、Carbowax?、PEG8000、PEG400、二十二酸的甘油單酯、二酯和三酯、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯(80)脫水山梨醇單油酸酯或其混合物； 所述載體蠟物質是一種或多種動物蠟、植物蠟、礦物蠟、石油蠟、合成蠟、蜂蠟、鯨蠟(主要成分棕櫚酸鯨蠟酯)、羊毛脂、巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、小冠椰子蠟、甘蔗蠟、阿根廷波尼西亞灌木蠟、西蒙得木油、表皮蠟、石蠟、微晶蠟、凡士林、褐煤蠟、飽和烷烴的混合物、來自聚乙烯類的裂化的蠟類、費-托蠟、取代的酰胺蠟類、聚a烯烴類或硬脂山梨坦； 成膜 聚合物是一種或多種纖維素、纖維素衍生物、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、合成或天然樹膠、黃原膠、黃蓍膠、瓜爾膠、阿拉伯膠、金合歡膠、槐豆膠、聚甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、聚丙烯酰胺、聚環氧烷、聚亞烷基二醇、支鏈淀粉、豆淀粉、豌豆淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、角叉菜膠、藻酸、藻酸鹽、聚羧乙烯聚合物、果膠、果膠衍生物、黃原膠、黃原膠衍生物、淀粉、淀粉衍生物及其混合物； 所述增塑劑是一種或多種己二酸酯、苯甲酸酯、1，2-丙二醇和/或1，3-和/或1，4-丁二醇和/或聚丙二醇與己二酸、乙酸或Cltl-C18脂肪酸的聚酯或正辛醇和/或正癸醇、偏苯三酸酯、磷酸酯、癸二酸酯、烷基磺酸酯、環氧化亞麻子油和豆油、DIINCH?:和/或檸檬酸酯、烷撐二醇、聚亞烷基二醇、甘油(丙三醇)、甘油三乙酸酯、脫乙酰單酸甘油酯、聚乙二醇、薩拉酸二乙酯、檸檬酸三乙酯及其混合物；且 所述超級崩解劑是一種或多種改性淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥乙酸淀粉鈉；交聯聚維酮、交聚維酮；改性纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素；和脫乙酰殼多糖。
7.根據前述權利要求中的一項或多項的糯米紙囊劑或膠囊，其還包含崩解劑。
8.根據前述權利要求中的一項或多項的糯米紙囊劑或膠囊，其還包含: 用于膜中的活性成分，用于包衣以掩蔽所述活性成分的味道或防止活性成分麻木舌頭或口腔中的其他表面。
9.根據前述權利要求中的一項或多項的糯米紙囊劑或膠囊，其還包含矯味劑。
10.根據前述權利要求中的一項或多項的糯米紙囊劑或膠囊，其還包含甜味劑。
11.根據前述權利要求中的一項或多項的糯米紙囊劑或膠囊，其還包含著色劑。
12.根據前述權利要求中的一項或多項的糯米紙囊劑或膠囊，其還包含抗氧化劑。
13.根據前述權利要求中的一項或多項的糯米紙囊劑或膠囊，其還包含螯合劑。
14.根據前述權利要求中的一項或多項的糯米紙囊劑或膠囊，其還包含抗微生物劑和防腐劑。
15.根據前述權利要求中的一項或多項的糯米紙囊劑或膠囊，其還包含粘膜粘著劑。
16.根據前述權利要求中的一項或多項的糯米紙囊劑或膠囊，其還包含滲透促進劑。
17.根據前述權利要求中的一項或多項的糯米紙囊劑或膠囊，其還包含一種或多種崩解劑、味道掩蔽劑、矯味劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑、螯合劑、抗微生物劑、防腐劑、粘膜粘著劑、滲透促進劑及其混合物。
18.制備具有一定劑量非諾貝特的根據前述權利要求中的一項或多項的糯米紙囊劑的方法，其包括: (a)形成具有非諾貝特、乳化劑和載體蠟物質的熱的熔融物； (b)均質化該熱的熔融物，并將該熱的熔融物加入水溶液中，形成具有BCSII類化合物的微粒的水包油(0/W)乳劑； (c)將該0/W乳劑冷卻，并加入成膜聚合物和任選的超級崩解劑，形成液體物料；和 (d)干燥該液體物料，形成膜劑；和(e)切割該膜劑，形成糯米紙囊劑。
19.制備具有一定劑量的非諾貝特的根據前述權利要求中的一項或多項的膠囊的方法，其包括: (a)形成具有非諾貝特、乳化劑和載體蠟物質的熱的熔融物； (b)均質化該熱的熔融物，并將該熱的熔融物加入水溶液中，形成具有非諾貝特微粒的水包油(0/W)乳劑； (C)將該0/W乳劑冷卻，并加入成膜聚合物和任選的超級崩解劑，形成液體物料；和 (d)干燥該液體物料，形成膜劑； (e)切割該膜劑，形成糯米紙囊劑； (f)由糯米紙囊劑形成微細顆粒； (g)將所述微細顆粒 與超級崩解劑混合，形成顆粒混合物；和 (h)將該顆粒混合物裝入膠囊。
【文檔編號】A61K9/16GK103987383SQ201280061529
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2012年12月14日 優先權日:2011年12月14日
【發明者】M·李 申請人:Lts勒曼治療系統股份公司