3,3-二取代的19-去甲孕甾烷化合物、組合物、及其用途
【專利摘要】本發明中提供根據式(I)和(III)的3,3-二取代的19-去甲甾族化合物，其中R1、R2、R3、R3’、R4、R6a、R6a、R11a和R11b如本文中所定義。預期本發明的化合物對于多種CNS相關病癥的預防和治療，例如睡眠障礙、心境障礙、失眠癥、焦慮、抑郁癥、創傷性腦損傷(TBI)、應激和癲癇的治療是有用的。
【專利說明】3, 3- 二取代的19-去甲孕留烷化合物、組合物、及其用途
[0001]相關申請
[0002]本申請根據35U.S.C.§ 119(e)要求2011年10月14日提交的美國臨時專利申請U.S.S.N.61/547，291和2012年9月7日提交的美國臨時專利申請U.S.S.N.61/698，204的優先權，將其各自通過參考引入本文。
【背景技術】
[0003]腦興奮性(excitability)被定義為動物的喚醒水平(范圍從昏迷到驚厥的連續體)，并通過各種神經遞質調節。通常，神經遞質對調節離子跨越神經元膜的傳導性負責。在靜止時，神經元膜具有約_70mV的電勢(或膜電壓)，細胞內部相對于細胞外部是負的。電勢(電壓)是跨越神經元半透膜的離子(K+、Na+、Cl_、有機陰離子)平衡的結果。神經遞質存儲在突觸前泡囊中并且在神經元作用電勢的影響下釋放。當釋放到突觸間隙中時，興奮性化學遞質例如乙酰膽堿將導致膜去極化(電勢從_70mV到-50mV的變化)。該作用通過突觸后煙堿受體介導(mediate)，所述突觸后煙堿受體由乙酰膽堿刺激以增加Na+離子的膜滲透性。降低的膜電勢以突觸后作用電勢的形式刺激神經元興奮性。
[0004]在GABA受體復合物(GRC)的情況下，對腦興奮性的作用通過GABA神經遞質介導。GABA對總的腦興奮性具有深度的影響，因為腦中的神經元的最高達40%利用GABA作為神經遞質。GABA通過調節氯根離子跨越神經元膜的傳導來調節單獨的神經元的興奮性。GABA與其在GRC上的識別位點相互作用以促進氯根離子沿著GRC的電化學梯度流入細胞中。該陰離子水平的細胞內增加導致跨膜電位的超極化，使神經元對于興奮性輸入不太敏感(即，降低的神經元興奮性)。換句話說，神經元中的氯根離子濃度越高，腦興奮性(喚醒水平)越低。
[0005]有許多文獻證明，GRC對焦慮、發作行為和鎮靜的介導負責。因此，GABA和像GABA 一樣起作用或促進GABA的作用的藥物(例如，治療上有用的巴比妥酸鹽和苯并二氮
?4.#.卓(BZ)例如Valium?)通過與GRC上的特異性調節位點相互作用產生其治療上有用的效果。積累的證據現已表明，除苯并二氮革和巴比妥酸鹽結合位點之外，GRC還包含對于神經活性類固醇(甾族化合物，ster1ds)的不同的位點(Lan, N.C.et al., Neurochem.Res.16:347-356(1991))ο
[0006]神經活性類固醇可內源性地出現。最有效力的內源性神經活性類固醇為3 α -羥基-5-還原孕留烷-20-酮和3 α -21- 二羥基_5_還原孕留烷_20_酮，其分別為激素類固醇孕酮和脫氧皮質酮的代謝物。這些類固醇代謝物的改變腦興奮性的能力在1986年被認識到(Majewska, M.D.et al.，Science232:1004-1007 (1986) ；Harrison, N.L.et al., JPharmacol.Exp.Ther.241:346-353 (1987))。
[0007]卵巢激素孕酮及其代謝物已被證明對腦興奮性有深度的影響(Backstrom, T.etal., Acta Obstet.Gynecol.Scand.Suppl.130:19-24 (1985) ；Pfaff, D.W and McEwen, B.S.,Science219:808-814(1983) ；Gyermek et al., J Med Chem.11:117(1968) ；Lambert, J.et al., Trends Pharmacol.Sc1.8:224-227 (1987))。孕酮及其代謝物的水平隨著月經周期的階段而改變。已有許多文獻證明，孕酮及其代謝物的水平在月經開始之前降低。在月經開始之前的一些身體癥狀的每月一次的重現也已被許多文獻證明。已變成與經前綜合征(PMS)有關的這些癥狀包括應激(緊張)、焦慮和偏頭痛(Dalton, K.，PremenstrualSyndrome and Progesterone Therapy, 2nd edit1n, Chicago Yearbook, Chicago(1984))。具有PMS的受試者具有在經期前存在且在經期后不存在的癥狀的每月一次的重現。
[0008]以類似的方式，孕酮的減少也已與女性癲癇患者即月經性癲癇的發作頻率的增加在時間上有關(Laidlaw，J.，Lancet, 1235-1237 (1956))。對于孕酮代謝物的減少，已觀察到更直接的關聯(Rosciszewska et al., J.Neurol.Neurosurg.Psych.49:47-51 (1986)) ? 另外，對于具有原發性全身性小發作癲癇的受試者，發作的時間發生率已與經前綜合征的癥狀的發生率有關(Backstrom, T.et al., J.Psychosom.0bstet.Gynaecol.2:8-20 (1983))。已發現類固醇脫氧皮質酮在治療具有與其月經周期有關的癲癇發作的受試者方面是有效的(Aird, R.B.and Gordan, G., J.Amer.Med.Soc.145:715—719 (1951))。
[0009]還與低的孕酮水平有關的綜合征是產后抑郁癥(PND)。在分娩之后孕酮水平立即急劇降低，導致PND的發作。PND的癥狀范圍從輕度抑郁癥到需要住院治療的精神病。PND也與重度焦慮和應激性(irritability)有關。PND有關的抑郁癥不受通過經典的抗抑郁藥的治療的作用，且經歷PND的女性顯示PMS的增加的發生率(Dalton, K., PremenstrualSyndrome and Progesterone Therapy, 2nd edit1n, Chicago Yearbook, Chicago (1984))。
[0010]共同地，這些觀察結果暗示孕酮和脫氧皮質酮且更特別是它們的代謝物在腦興奮性的穩態調節中的關鍵作用，其顯示為與月經性癲癇、PMS和PND有關的發作行為或癥狀的增加。降低的孕酮水平和與PMS、PND和月經性癲癇有關的癥狀之間的相關性(Backstrom, T.et al., J Psychosom.0bstet.Gynaecol.2:8-20(1983))；Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2ndedit1n, Chicago Yearbook, Chicago (1984))已促使將孕酮用在其治療中(Mattsonet al., “Medroxyprogesterone therapy of catamenial epilepsy,，，Advancesin Epileptology:XVth Epilepsy Internat1nal Symposium,Raven Press, NewYork(1984), pp.279-282 和 Dalton, K.，Premenstrual Syndrome and ProgesteroneTherapy, 2nd edit1n, Chicago Yearbook, Chicago (1984))。然而，孕酮在上述綜合征的治療中不是一貫地有效的。例如，對于在PMS的治療中的孕酮，劑量-響應關系不存在(Maddocks et al., Obstet.Gynecol.154:573-581(1986) ；Dennerstein et al., Brit.MedJ290:16-17(1986))。
[0011]需要充當對于腦興奮性的調節劑、以及用于CNS相關疾病的預防和治療的試劑的新型和改善的神經活性類固醇。本文中描述的化合物、組合物和方法針對該目標。
【發明內容】
[0012]本發明部分地基于提供具有良好的效力、藥代動力學(PK)性質、口服生物利用度、可配制性(formulatability)、穩定性、安全性、清除率(廓清率，clearance)和/或代謝的新型19-去甲(nor)化合物的期望。如本文中描述的化合物的一個關鍵特征是在C3位處的二取代。本發明人預見(envis1n)在C-3處的二取代消除氧化到酮的可能性，防止進一步的代謝，并降低二次消除途徑例如葡萄苷酸化的可能性。本發明人進一步預見C3 二取代的總效果應為改善總的PK參數和降低潛在的毒性和副作用，這可容許在一些實施方式中，口服和/或長期地(慢性地，chronically)施用。如本文中描述的化合物的另一關鍵特征是在ClO位處存在氫(“19-去甲”)而不是甲基。本發明人預見19-去甲化合物與其ClO-甲基對應物相比具有改善的物理性質，例如改善的溶解性。本發明人預見溶解性的進一步增加，例如當AB環體系處于順式構型時。
[0013]因此，在一個方面中，本文中提供根據式⑴或(III)的化合物:
[0014]
【權利要求】
1.式⑴的化合物:
或其藥學上可接受的鹽； 其中: R1為氫、鹵素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-0Ra\ -SRa1、-N(Rai)2' -0C( = 0)Ra1、_0C( = 0)0Ra1、_0C( = 0)SRa1、-0C(=o)n(ra1)2、-sc( = o)rA2、-sc( = o)orA1、-sc( = o)srA1、-sc( = o)n(ra1)2、-NHC(=o)rA1、-nhc( = o)orA1、-nhc( = o)srA1、-nhc( = o)n(ra1)2、-os( = o)2rA2、-os(=o)2orA1、- s - s( = o)2rA2、- s - s( = o)2orA1、- s( = o)rA2、- so2rA2、或-S( = 0)20RA1，其中Rai的各情況獨立地為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、當連接到氧原子時的氧保護基團、當連接到硫原子時的硫保護基團、當連接到氮原子時的氮保護基團，或者兩個Rai基團結合以形成取代或未取代的雜環或雜芳基環；和Ra2為取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基； R2為氫、鹵素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、- OH、-ORbi, -0C( = 0)RB1、-NH2, -N(Rbi)2、或 _NRB1C( = 0)RB1，其中 Rm 的各情況獨立地為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基、當連接到氧原子時的氧保護基團、當連接到氮原子時的氮保護基團，或者兩個Rbi基團結合以形成取代或未取代的雜環； R3為取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
R3’ 為氫、-C( = 0)RC1、- C( = 0)0RC1、- C( = 0)SRC1、- C( = 0)N(Rci)2> _ S(=0)2RC2、- S( = 0)20RC1、-P( = 0)2RC2、-P( = 0)20RC1、- P ( = 0) (0RC1)2、- P ( = 0) (Rc2)2,或-P( = 0) (Rc2) (ORa),其中Rei為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基、當連接到氧原子時的氧保護基團、當連接到硫原子時的硫保護基團、當連接到氮原子時的氮保護基團，或者兩個Ra基團結合以形成取代或未取代的雜環；和Re2為取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；R4選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基；R6a和R6b各自獨立地為氫、鹵素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或者取代或未取代的炔基，或者R6a和R6b結合以形成氧代(=O)基團； Rlla和Rllb各自獨立地為氫、鹵素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、- OH、- OR111, -0C( = 0)Rd1、-NH2, -N(Rdi)2、或-NRdiC( = O)Rdi，其中 Rdi的各情況獨立地為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基、當連接到氧原子時的氧保護基團、當連接到氮原子時的氮保護基團，或者兩個Rdi基團結合以形成取代或未取代的雜環；或者Rlla和Rllb結合以形成氧代(=O)基團；其中=代表單鍵或雙鍵，條件是如果雙鍵存在于環B中，則R6a或R6b之一不存在，和條件是如果單鍵存在于環B中，則在C5處的氫在α或β位； 條件是特別地排除下列化合物、及其鹽:
2.式(III)的化合物:
或其藥學上可接受的鹽； 其中: R1為氫、鹵素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-0Ra\ -SRa1、-N(Rai)2' -0C( = 0)Ra1、_0C( = 0)0Ra1、_0C( = 0)SRa1、-0C(=o)n(ra1)2、-sc( = o)rA2、-sc( = o)orA1、-sc( = o)srA1、-sc( = o)n(ra1)2、-NHC(=o)rA1、-nhc( = o)orA1、-nhc( = o)srA1、-nhc( = o)n(ra1)2、-os( = o)2rA2、-os(=o)2orA1、- s - s( = o)2rA2、- s - s( = o)2orA1、- s( = o)rA2、- so2rA2、或-S( = 0)20RA1，其中Rai的各情況獨立地為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、當連接到氧原子時的氧保護基團、當連接到硫原子時的硫保護基團、當連接到氮原子時的氮保護基團，或者兩個Rai基團結合以形成取代或未取代的雜環或雜芳基環；和Ra2為取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基； R2為氫、鹵素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、- OH、-ORbi, -0C( = 0)RB1、-NH2, -N(Rbi)2、或 _NRB1C( = 0)RB1，其中 Rm 的各情況獨立地為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基、當連接到氧原子時的氧保護基團、當連接到氮原子時的氮保護基團，或者兩個Rbi基團結合以形成取代或未取代的雜環； R3為取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
R3’ 為氫、-C( = 0)RC1、- C( = 0)0RC1、- C( = 0)SRC1、- C( = 0)N(Rci)2> _ S(=0)2RC2、- S( = 0)20RC1、-P( = 0)2RC2、-P( = 0)20RC1、- P ( = 0) (0RC1)2、- P ( = 0) (Rc2)2,或-P( = 0) (Rc2) (ORa),其中Rei為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基、當連接到氧原子時的氧保護基團、當連接到硫原子時的硫保護基團、當連接到氮原子時的氮保護基團，或者兩個Ra基團結合以形成取代或未取代的雜環；和Re2為取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；R4選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基；R6a和R6b各自獨立地為氫、鹵素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或者取代或未取代的炔基，或R6a和R6b結合以形成氧代(=O)基團； Rlla和Rllb各自獨立地為氫、鹵素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、- OH、- OR111, -0C( = 0)Rd1、-NH2, -N(Rdi)2、或-NRdiC( = O)Rdi，其中 Rdi的各情況獨立地為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基、當連接到氧原子時的氧保護基團、當連接到氮原子時的氮保護基團，或者兩個Rdi基團結合以形成取代或未取代的雜環；或者Rlla和Rllb結合以形成氧代(=O)基團；其中=代表單鍵或雙鍵，條件是如果雙鍵存在于環B中，則R6a或R6b之一不存在，和條件是如果單鍵存在于環B中，則在C5處的氫在α或β位。
3.權利要求1或2的化 合物，其中R1為氫、鹵素、-0RA1、-SRa\ -N(Ra1)2、-0C(=o)rA1、-OC( = o)orA1、-OC( = o)srA1、-OC( = o)n(ra1)2、-sc( = o)rA2、-SC( = 0)orA1、-sc( = o)srA1、-sc( = o)n(ra1)2、-nhc( = o)rA1、-nhc( = o)orA1、-NHC( = 0)SRA1、-NHC( = 0)N(Rai)2' -0S( = 0)2RA2、- OS( = 0)20RA1、- S - S( = 0)2RA2、- S - S(=o)2orA1、-s( = o)rA2、-so2rA2、或-s( = o)2orA1。
4.權利要求1或2的化合物，其中R1為氫、鹵素、-0RA1、-N(Ra1)2、-s-s( = 0)2RA2、取代或未取代的雜環基、或者取代或未取代的雜芳基。
5.權利要求1或2的化合物，其中R2為氫、取代或未取代的雜環基、-OH、-ORm,-OC( = 0)RB1、-NH2, -N(Rbi)2、或-NRbiC( = O)Rm0
6.權利要求1或2的化合物，其中R3為取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或者取代或未取代的炔基。
7.權利要求1或2的化合物，其中R3為下式的基團:
其中R3a的各情況為氫、鹵素、或-ORfi，其中Rfi為取代或未取代的烷基；且R3b和滬的各情況獨立地為氫、鹵素、或者取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳環基、或者取代或未取代的雜環基。
8.權利要求1或2的化合物，其中R3’為氫。
9.權利要求1或2的化合物，其中R4為氫。
10.權利要求1或2的化合物，其中R6a和R6b各自獨立地為氫、鹵素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或者取代或未取代的炔基，或者R6a和R6b結合以形成氧代(=O)基團。
11.權利要求1或2的化合物，其中R6a和R6b兩者都為氫。
12.權利要求1或2的化合物，其中R6a和R6b之一為非氫基團。
13.權利要求1或2的化合物，其中R6a為非氫α基團。
14.權利要求1或2的化合物，其中R6a為非氫β基團。
15.權利要求1或2的化合物，其中R6a為鹵素或烷基且R6b為氫。
16.權利要求1或2的化合物，其中R6a和R6b兩者都為鹵素。
17.權利要求1或2的化合物，其中R6a和R6b兩者都為烷基。
18.權利要求1或2的化合物，其中R6a和R6b結合以形成氧代基團。
19.權利要求1或2的化合物，其中Rlla和Rllb各自獨立地為氫、-OH、- OR111, -0C(=0)RD1、-NH2, -N(Rdi)2、或-NRdiC( = O) Rdi，或者 R11IP Rllb 結合以形成氧代( = 0)基團。
20.權利要求1或2的化合物，其中Rlla和Rllb兩者都為氫。
21.權利要求1或2的化合物，其中Rlla和Rllb之一為非氫基團。
22.權利要求1或2的化合物，其中Rlla和Rllb結合以形成氧代基團。
23.權利要求1的化合物，其中式(I)的化合物為式(1-al)、(1-a2)或(I_a3):
或其藥學上可接受的鹽。
24.權利要求2的化合物，其中式(III)的化合物為式(III-al)、(III_a2)或(III-a3):
或其藥學上可接受的鹽。
25.權利要求1的化合物，其中所述化合物選自:
及其藥學上可接受的鹽。
26.權利要求2的化合物，其中所述化合物選自:
及其藥學上可接受的鹽。
27.藥物組合物，其包括藥學上可接受的載體和權利要求1-26任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
28.用于治療需要其的受試者中的CNS相關障礙的方法，包括向所述受試者施用有效量的權利要求1-21任一項的化合物、或其藥學上可接受的鹽。
29.權利要求28的方法，其中疾病或病癥包括失眠癥、抑郁癥、心境障礙、驚厥性障礙、記憶障礙、注意障礙、焦慮障礙、雙相型障礙、精神分裂癥、抑郁癥、雙相型障礙、情感分裂性精神障礙、心境障礙、焦慮障礙、人格障礙、精神病、強迫性障礙、創傷后應激障礙、自閉癥譜系障礙、精神抑郁癥、社交焦慮障礙、強迫癥、疼痛、睡眠障礙、記憶障礙、癡呆、阿爾茨海默病、發作性疾病、創傷性腦損傷、中風、成癮性障礙、自閉癥、亨廷頓舞蹈癥、帕金森病、Rett綜合征、戒斷綜合征、或耳鳴。
30.權利要求28的方法，其中口服施用所述化合物。
31.權利要求28的方法，其中長期施用所述化合物。
【文檔編號】A61P25/00GK104136452SQ201280060883
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2012年10月12日 優先權日:2011年10月14日
【發明者】R.B.尤帕薩尼, B.C.艾斯丘, B.L.哈里森, P.S.迪斯特法諾, F.G.薩里特洛, A.J.羅比喬德 申請人:薩奇治療股份有限公司