紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生促進(jìn)劑的制作方法

紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生促進(jìn)劑的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了腎性貧血的治療劑及/或預(yù)防劑。而且，本發(fā)明提供了紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生促進(jìn)劑。本發(fā)明提供了包含ALA類(lèi)的腎性貧血的治療劑及/或預(yù)防劑。進(jìn)一步，本發(fā)明提供了包含ALA類(lèi)的紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生促進(jìn)劑。
【專(zhuān)利說(shuō)明】紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生促進(jìn)劑

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生促進(jìn)劑。更具體而言，本發(fā)明涉及包含ALA類(lèi)的紅 細(xì)胞生成素產(chǎn)生促進(jìn)劑。
[0002] 本發(fā)明還涉及針對(duì)紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生能力降低所引起的貧血、典型地為腎性貧血 的治療劑及/或預(yù)防劑。更具體而言，本發(fā)明涉及包含ALA類(lèi)的貧血的治療劑及/或預(yù)防 劑。

【背景技術(shù)】
[0003] 腎臟為產(chǎn)生紅細(xì)胞生成素的主要器官，而紅細(xì)胞生成素主要在腎臟的腎小管間質(zhì) 細(xì)胞中產(chǎn)生。
[0004] 紅細(xì)胞生成素為由165個(gè)氨基酸組成的激素（荷爾蒙）之一。紅細(xì)胞生成素于造 血組織中與紅細(xì)胞前體細(xì)胞上的受體結(jié)合，而促進(jìn)紅細(xì)胞前體細(xì)胞的增殖與分化。如此一 來(lái)，紅細(xì)胞生成素便可調(diào)節(jié)紅細(xì)胞的產(chǎn)生。
[0005] 平時(shí)，通過(guò)血液中的氧氣分壓來(lái)調(diào)整紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生，由此亦可調(diào)整紅細(xì)胞 的產(chǎn)生。而且，如發(fā)生貧血時(shí)，腎臟為了進(jìn)行造血而增加紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)量，結(jié)果使血液 中的紅細(xì)胞生成素上升。
[0006] 然而，因腎臟疾病等導(dǎo)致腎臟中的紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)量下降時(shí)，盡管發(fā)生貧血，血 液中的紅細(xì)胞生成素也不會(huì)上升，仍會(huì)引發(fā)紅細(xì)胞的產(chǎn)生受抑制的病狀；此種病狀即為腎 性貧血。亦即，腎性貧血是主要由"因腎臟疾病等導(dǎo)致腎臟中的紅細(xì)胞生成素（ΕΡ0)的產(chǎn)量 下降"所引起而產(chǎn)生的貧血。在腎臟病當(dāng)中，尤其為慢性腎臟病時(shí)，由于腎功能緩慢下降，所 以未必會(huì)引起腎性貧血。然而，在腎臟病當(dāng)中，若為腎衰竭等急性腎疾病時(shí)，已知發(fā)生腎性 貧血的機(jī)率很高。此外，亦可看到許多由與腎臟病的發(fā)病完全無(wú)關(guān)的紅細(xì)胞生成素產(chǎn)量的 下降所引發(fā)的貧血。因此，腎疾病，尤其為慢性腎臟病與包含腎性貧血的紅細(xì)胞生成素下降 所引起的貧血并非為相同的發(fā)病機(jī)制。
[0007] 作為腎性貧血的癥狀的特征，可例舉如氣喘、心悸、眩暈、食欲不振、疲勞感。
[0008] 此外，對(duì)于腎衰竭持續(xù)惡化的患者，已知會(huì)并發(fā)尿毒癥。尿毒癥是一種因腎功能下 降導(dǎo)致尿素等廢物殘留于血液中的病狀。尿毒癥患者會(huì)并發(fā)各種癥狀，而腎性貧血的癥狀 亦為其中之一。
[0009] 作為治療此種腎性貧血的方法，已經(jīng)開(kāi)發(fā)有ESA(紅細(xì)胞造血刺激因子制 劑，erythrocyte hematopoietic stimulating factor preparation),并已實(shí)用化。作為 ESA的實(shí)例，可例舉（1)紅細(xì)胞生成素、（2)紅細(xì)胞生成素的衍生物、（3)其他可刺激紅細(xì)胞 生成素受體的化合物等。
[0010] 此外，日本的腎性貧血的治療方針基于以下準(zhǔn)則（非專(zhuān)利文獻(xiàn)1)來(lái)進(jìn)行：
[0011] 1)當(dāng)診斷確定腎性貧血、并滿(mǎn)足施用基準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)開(kāi)始進(jìn)行ESA(紅細(xì)胞造血刺激因 子制劑）療法（積極推薦）。
[0012] 2)應(yīng)并用造血所需的鐵劑的施用（積極推薦）。
[0013] 3)對(duì)于維持血液透析（hemodialysis :HD)患者，致力于透析液的凈化，并進(jìn)行充 分的透析（積極推薦）。
[0014] 4)對(duì)于伴有營(yíng)養(yǎng)失調(diào)、炎癥的患者，應(yīng)對(duì)這些進(jìn)行積極治療（積極推薦）。
[0015] 如上述準(zhǔn)則所示，在日本國(guó)內(nèi)，ESA被推薦作為腎性貧血治療劑的第一選擇藥。
[0016] 然而，已知腎性貧血患者的一部分對(duì)ESA療法顯示出抗性。關(guān)于對(duì)ESA療法產(chǎn)生 低反應(yīng)性的機(jī)制，迄今仍有許多有不清楚的點(diǎn)。作為此種對(duì)ESA療法呈低反應(yīng)性的原因之 一，認(rèn)為主要原因在于TNF-α、IL-6等炎癥性細(xì)胞因子的血中濃度增加。炎癥性細(xì)胞因子 是指，引起活體內(nèi)的各種炎癥癥狀的病因因子（causative factor)。還已知炎癥性細(xì)胞因 子會(huì)縮短紅細(xì)胞壽命。還已知炎癥性細(xì)胞因子會(huì)降低紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生細(xì)胞所產(chǎn)生的紅細(xì) 胞生成素的產(chǎn)量。因此，炎癥性細(xì)胞因子被認(rèn)為是引起貧血的原因物質(zhì)。
[0017] 另外，就ESA療法其副作用而言，有發(fā)生血栓癥或心肌梗塞等的風(fēng)險(xiǎn)。近來(lái)，亦有 惡性腫瘤的不良預(yù)后的報(bào)道。
[0018] 此外，ESA療法如上述，僅為一種對(duì)癥療法，并沒(méi)有使紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生細(xì)胞所產(chǎn) 生的紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)量下降恢復(fù)等作用。
[0019] 而且，ESA通常難以進(jìn)行經(jīng)口施用，從用藥依從性（compliance)觀點(diǎn)來(lái)說(shuō)亦存有 問(wèn)題。
[0020] 【現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)】
[0021] 【非專(zhuān)利文獻(xiàn)1】慢性腎臟病患者的腎性貧血治療的準(zhǔn)則


【發(fā)明內(nèi)容】

[0022] 【發(fā)明所要解決的問(wèn)題】
[0023] 本發(fā)明提供了細(xì)胞的紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生促進(jìn)劑，并提供了通過(guò)與ESA(紅細(xì)胞造 血刺激因子制劑）等對(duì)癥療法藥劑不同的新穎途徑，來(lái)治療及/或預(yù)防貧血，尤其是腎性貧 血的方法。
[0024]【用以解決問(wèn)題的手段】
[0025] 本發(fā)明的發(fā)明人等深入研究的結(jié)果，出乎意料地發(fā)現(xiàn)ALA類(lèi)可抑制紅細(xì)胞生成素 產(chǎn)生細(xì)胞所產(chǎn)生的紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)量下降。
[0026] 這表示ALA類(lèi)對(duì)于紅細(xì)胞生成素產(chǎn)量下降所引起的貧血的根本治療及預(yù)防是有 效的。
[0027] 如上所述，腎性貧血是典型的紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)量下降所引起的貧血，即由腎臟 內(nèi)的紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生細(xì)胞所產(chǎn)生的紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)量下降所生成的病狀。因此，以下 將紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)量下降所引起的貧血作為代表性的貧血，對(duì)"腎性貧血"進(jìn)行敘述，但 作為本發(fā)明對(duì)象的貧血并不限于腎性貧血。
[0028] 本發(fā)明可針對(duì)腎性貧血的更根本原因進(jìn)行治療。
[0029] 更具體而言，本發(fā)明的發(fā)明人等深入研究的結(jié)果，出乎意料地發(fā)現(xiàn)ALA類(lèi)可抑制 由炎癥性細(xì)胞因子或尿毒癥毒素引起的紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生細(xì)胞所產(chǎn)生的紅細(xì)胞生成素的 產(chǎn)量的下降。
[0030] 關(guān)于貧血與ALA的關(guān)系，已知ALA對(duì)于防止仔豬的貧血是有效的（參照日本專(zhuān)利 第4754731號(hào)公報(bào)）。已報(bào)道仔豬的貧血是因造血無(wú)法趕上急速的生長(zhǎng)所引起，且作為造血 所需的化合物之一，添加ALA是有效的。該作用機(jī)制是"ALA為活體內(nèi)的內(nèi)在物質(zhì)，且ALA 轉(zhuǎn)化為血紅素以增強(qiáng)血紅蛋白"。然而，這與"ALA類(lèi)可抑制紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生細(xì)胞所產(chǎn)生 的紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)量下降"的本發(fā)明的機(jī)制完全無(wú)關(guān)。
[0031] 此外，本發(fā)明的發(fā)明人等獲得了以下見(jiàn)解，如已經(jīng)提交但未公開(kāi)的申請(qǐng)中所公開(kāi) 的。此外，對(duì)于這些（申請(qǐng)）中的幾個(gè)，將其作為本申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)的基礎(chǔ)申請(qǐng)。
[0032] S卩，本發(fā)明的發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)ALA類(lèi)的癌性貧血的改善效果。然而，這被認(rèn)為是癌特 異性溶血反應(yīng)的抑制所致。此外，本發(fā)明人等亦發(fā)現(xiàn)ALA類(lèi)的慢性腎臟病的改善、預(yù)防效 果。然而，其直接改善腎臟的過(guò)濾能力，與"可抑制紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生細(xì)胞所產(chǎn)生的紅細(xì)胞 生成素的產(chǎn)量的下降"的本發(fā)明的機(jī)制完全無(wú)關(guān)。且，本發(fā)明的發(fā)明人等還發(fā)現(xiàn)ALA類(lèi)的敗 血癥的治療、預(yù)防效果。然而，其是基于抑制炎癥性細(xì)胞因子的產(chǎn)生自身的效果，與"可抑制 紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生細(xì)胞所產(chǎn)生的紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)量的下降"的本發(fā)明的機(jī)制完全無(wú)關(guān)。
[0033] 如此，"可抑制紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生細(xì)胞所產(chǎn)生的紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)量下降"的本發(fā) 明的特征，由常規(guī)的現(xiàn)有技術(shù)或作為發(fā)明人等的先前申請(qǐng)的未公開(kāi)的申請(qǐng)是無(wú)法想到的。 而且，有關(guān)"ALA類(lèi)為何對(duì)紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生能力的改善有效"的準(zhǔn)確的機(jī)制的闡明是今后 的課題。
[0034] 亦即，本發(fā)明有關(guān)紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生促進(jìn)劑，其含有以下式（I)表示的化合物或 其鹽，
[0035] [化學(xué)式1]
[0036] R^NHCH^OCH^H^OOR2 (I)
[0037] (式中，R1表示氫原子或?；?，R2表示氫原子、直鏈或支化烷基、環(huán)烷基、芳基或芳 燒基）。
[0038] 本發(fā)明還有關(guān)促進(jìn)紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生的方法，其特征在于：
[0039] 將治療上有效量的以下式（I)所示的化合物或其鹽針對(duì)對(duì)象進(jìn)行施用，
[0040] [化學(xué)式2]
[0041] R^NHCH^OCH^H^OOR2 (I)
[0042] (式中，R1表示氫原子或酰基，R2表示氫原子、直鏈或支化烷基、環(huán)烷基、芳基或芳 燒基）。
[0043] 本發(fā)明還有關(guān)紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)量下降所引起的貧血的治療劑及/或預(yù)防劑，其 含有以下式（I)表示的化合物或其鹽，
[0044] [化學(xué)式3]
[0045] R1 NHCH2C0CH2CH2C00R2 (1)(式中，R 1表不氫原子或?；琑2表不氫原子、直鏈或 支化烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基）。
[0046] 于此，紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生的下降可能由炎癥性細(xì)胞因子或尿毒癥毒素所引起。
[0047] 各上式⑴中，
[0048] R1可選自由氫原子、碳數(shù)1?8的烷?；?、及碳數(shù)7?14的芳?；M成的組，且
[0049] R2可選自由氫原子、直鏈或支化的碳數(shù)1?8的烷基、碳數(shù)3?8的環(huán)烷基、碳數(shù) 6?14的芳基、及碳數(shù)7?15的芳烷基組成的組。
[0050] 本發(fā)明的紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生的下降所引起的貧血的治療劑及/或預(yù)防劑可進(jìn) 一步含有一種或二種以上的含金屬的化合物。該含金屬的化合物可為含有選自由鐵、鎂、及 鋅組成的組的金屬的化合物。
[0051] 本發(fā)明的紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生的下降所引起的貧血的治療劑及/或預(yù)防劑中，該 貧血可為腎性貧血。
[0052] 【發(fā)明的效果】
[0053] 通過(guò)使用本發(fā)明的紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生促進(jìn)劑，可促進(jìn)紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生細(xì)胞所進(jìn) 行的紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生。由此的結(jié)果，其對(duì)于紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生的下降所引起的貧血， 典型地為腎性貧血的根本治療及預(yù)防是有效的。
[0054] 亦即，本發(fā)明提供了腎性貧血的治療劑及/或預(yù)防劑。
[0055] 此外，本發(fā)明中，"治療"不僅包括完全治愈腎性貧血，還包括改善腎性貧血的癥 狀。對(duì)于"預(yù)防"，亦同樣不僅包括完全不產(chǎn)生腎性貧血的癥狀，還包括使未施用本發(fā)明的預(yù) 防劑可能產(chǎn)生的腎性貧血的癥狀緩解。
[0056] 通過(guò)使用本發(fā)明的紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生促進(jìn)劑，可抑制紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生細(xì)胞所產(chǎn) 生的紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)量的下降，并可治療及/或預(yù)防貧血，尤其是腎性貧血。
[0057] 如此，本發(fā)明提供了通過(guò)與ESA (紅細(xì)胞造血刺激因子制劑）等對(duì)癥療法藥劑不同 的新穎途徑，來(lái)治療及/或預(yù)防腎性貧血的方法。
[0058] 而且，本發(fā)明的腎性貧血的治療劑及/或預(yù)防劑可代替ESA療法、或與ESA療法并 用來(lái)使用，從而可減少單獨(dú)使用ESA療法時(shí)所產(chǎn)生的副作用。
[0059] 此外，本發(fā)明提供了紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生促進(jìn)劑。
[0060] 通過(guò)使用本發(fā)明的紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生促進(jìn)劑，可促進(jìn)紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生細(xì)胞所進(jìn) 行的紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生。

【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0061] 圖1表示在以6種不同的條件培養(yǎng)可產(chǎn)生紅細(xì)胞生成素的肝癌細(xì)胞（HEP3B細(xì) 胞）24小時(shí)后，在培養(yǎng)上清液中所含的紅細(xì)胞生成素濃度的測(cè)定結(jié)果的圖表。

【具體實(shí)施方式】
[0062] 本發(fā)明中，腎性貧血是主要由"因腎臟疾病等導(dǎo)致腎臟中的紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)量 下降"所引起而產(chǎn)生的貧血。于此，腎臟中的紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生的下降，亦包括由炎癥性 細(xì)胞因子或尿毒癥毒素所引起的紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生的下降。此處尿毒癥毒素包括硫酸吲 哚酌' (indoxyl sulfate)等。
[0063] 作為本發(fā)明的腎性貧血的治療劑及/或預(yù)防劑，只要其是含有ALA類(lèi)的腎性貧血 的治療劑及/或預(yù)防劑則沒(méi)有特別限制。
[0064] 此外，作為本發(fā)明的紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生促進(jìn)劑，只要其是含有ALA類(lèi)的紅細(xì)胞生 成素產(chǎn)生促進(jìn)劑則沒(méi)有特別限制。
[0065] 本說(shuō)明書(shū)中，ALA類(lèi)是指ALA或者其衍生物或它們的鹽。
[0066] 本說(shuō)明書(shū)中，ALA意指5-氨基乙酰丙酸。ALA亦稱(chēng)為δ-氨基乙酰丙酸，為氨基酸 的1種。
[0067] 作為ALA衍生物，可例示以下式（I)表示的化合物。式（I)中，R1表示氫原子或酰 基，R2表示氫原子、直鏈或支化烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基。此外，式（I)中，ALA相當(dāng)于R1 及R2為氫原子的情況。
[0068] [化學(xué)式4]
[0069] R1-NHCH2C0CH2CH2C00R 2 (1)
[0070] ALA類(lèi)只要在活體內(nèi)，以式（I)的ALA或其衍生物的狀態(tài)作為有效成分而發(fā)揮作用 即可，亦能以由活體內(nèi)的酶分解的前體藥物（前體）的形式進(jìn)行施用。
[0071] 作為式（I)的R1的?；?，可例舉甲?；?、乙?；⒈；?、丁?；惗□；⑽祯?基、異戊?；?、三甲基乙?；⒓乎；?、辛?；?、節(jié)基羰基（benzylcarbonyl)等直鏈或支化 的碳數(shù)1?8的烷?；?、或苯甲酰基、1-萘甲?；?、2-萘甲?；忍紨?shù)7?14的芳?；?br> [0072] 作為式（I)的R2的燒基，可例舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、 叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等直鏈或支化的碳數(shù)1?8的烷基。
[0073] 作為式（I)的R2的環(huán)烷基，可例舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛 基、環(huán)十二烷基、1-環(huán)己烯基等可存在飽和、或一部分不飽和鍵的碳數(shù)3?8的環(huán)烷基。
[0074] 作為式（I)的R2的芳基，可例舉苯基、萘基、蒽基、菲基等碳數(shù)6?14的芳基。
[0075] 作為式（I)的R2的芳烷基，芳基部分可例示與上述芳基相同的基團(tuán)，烷基部分亦 可例示與上述烷基相同的基團(tuán)，具體可例舉芐基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、二苯甲基、三苯 甲基、萘甲基、萘乙基等碳數(shù)7?15的芳烷基。
[0076] 作為優(yōu)選的ALA衍生物，可例舉其中R1為甲?；?、乙?；⒈；⒍□；鹊幕?合物。此外，作為優(yōu)選的ALA衍生物，可例舉其中上述R 2為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等 的化合物。此外，作為優(yōu)選的ALA衍生物，可例舉上述R1與R 2的組合為（甲?；c甲基）、 (乙?；c甲基）、（丙?；c甲基）、（丁?；c甲基）、（甲?；c乙基）、（乙?；c乙 基）、（丙?；c乙基）、（丁酰基與乙基）各組合的化合物。
[0077] ALA類(lèi)當(dāng)中，作為ALA或其衍生物的鹽，可例舉藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、金屬 鹽、銨鹽、有機(jī)胺加成鹽等。作為酸加成鹽，可例示如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、 硝酸鹽、硫酸鹽等各無(wú)機(jī)酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、甲苯磺酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、乳 酸鹽、酒石酸鹽、乙醇酸鹽、甲磺酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、馬來(lái)酸鹽、蘋(píng) 果酸鹽等各有機(jī)酸加成鹽。作為金屬鹽，可例示鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等各堿金屬鹽、鎂鹽、鈣鹽 等各堿土金屬鹽、鋁、鋅等各金屬鹽。作為銨鹽，可例示銨鹽、四甲基銨鹽等烷基銨鹽等。作 為有機(jī)胺鹽，則可例示三乙胺鹽、哌啶鹽、嗎啉鹽、甲苯胺鹽等各鹽。此外，這些鹽在使用時(shí) 亦能以溶液形式使用。
[0078] 以上的ALA類(lèi)當(dāng)中，最優(yōu)選地為ALA、及ALA甲基酯、ALA乙基酯、ALA丙基酯、ALA 丁基酯、ALA戊基酯等各種酯類(lèi)、以及它們的鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽。其中，作為特別優(yōu)選 的，可例示ALA鹽酸鹽、ALA磷酸鹽。
[0079] 上述ALA類(lèi)可通過(guò)例如化學(xué)合成、利用微生物生產(chǎn)、利用酶生產(chǎn)等公知方法來(lái)制 造。此外，上述ALA類(lèi)可形成水合物（hydrate)或溶劑合物，亦可單獨(dú)或適當(dāng)組合2種以上 來(lái)使用ALA類(lèi)。
[0080] 本發(fā)明的紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生促進(jìn)劑、或本發(fā)明的腎性貧血的治療劑及/或預(yù)防劑 優(yōu)選以在不發(fā)生過(guò)多癥的范圍，進(jìn)一步含有含金屬的化合物；作為所述含金屬的化合物，只 要未對(duì)本發(fā)明的效果造成損害，則可有利地使用金屬化合物。作為本發(fā)明的含金屬的化合 物的金屬部分，可例舉鐵、鎂、鋅、鎳、釩、鈷、銅、鉻、鑰，但優(yōu)選為鐵、鎂、鋅，其中作為更優(yōu)選 的可例示鐵。
[0081] 作為鐵化合物，可例舉檸檬酸亞鐵、檸檬酸亞鐵鈉、檸檬酸鐵鈉、檸檬酸鐵銨、焦 磷酸鐵、血紅素鐵（(heme iron)、右旋糖酐鐵、乳酸鐵、葡萄糖酸亞鐵、二乙三胺五乙酸鐵 鈉、二乙三胺五乙酸鐵銨、乙二胺四乙酸鐵鈉、乙二胺五乙酸鐵銨、三亞乙基四胺鐵、二羧甲 基谷氨酸鐵鈉、二羧甲基谷氨酸鐵銨、乳鐵蛋白鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白鐵、氯化鐵、三氧化二鐵、鐵葉 綠酸鈉 （sodium iron chlorophyllin)、鐵蛋白鐵、富馬酸亞鐵、焦磷酸亞鐵、含糖氧化鐵 (saccharated iron oxide)、乙酸鐵、草酸鐵、琥拍酸亞鐵、琥拍酸朽1檬酸鐵鈉、硫酸鐵、硫 酸甘氨酸鐵（iron glycine sulfate)等，其中優(yōu)選為檸檬酸亞鐵、檸檬酸亞鐵鈉。
[0082] 作為鋅化合物，可例舉氯化鋅、氧化鋅、硝酸鋅、碳酸鋅、硫酸鋅、二乙三胺五乙酸 鋅二銨、乙二胺四乙酸鋅二鈉、鋅原卟啉、含鋅的酵母。
[0083] 上述含金屬的化合物可分別使用1種或2種以上，作為含金屬的化合物的施用量， 相對(duì)于ALA類(lèi)的施用量，以摩爾比計(jì)，可例舉0. 01?10倍量，優(yōu)選為0. 1?5倍量，更優(yōu)選 為0. 2?2倍量。
[0084] 本發(fā)明的紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生促進(jìn)劑、或本發(fā)明的腎性貧血的治療劑及/或預(yù)防劑 所含有的ALA類(lèi)及含金屬的化合物，可作成包含ALA類(lèi)及含金屬的化合物的組合物來(lái)施用、 或各自單獨(dú)施用，但在各自單獨(dú)施用時(shí)，優(yōu)選的是同時(shí)施用它們。然而，嚴(yán)格說(shuō)來(lái)，即便為非 同時(shí)，為使ALA類(lèi)及含金屬的化合物的施用能夠發(fā)揮相加效果或協(xié)同效果，亦可于兩者間 未隔開(kāi)相當(dāng)間隔之下來(lái)進(jìn)行。
[0085] 作為本發(fā)明的紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生促進(jìn)劑、或本發(fā)明的腎性貧血的治療劑及/或預(yù) 防劑的施用路徑，可例舉亦包含舌下施用的經(jīng)口施用、或者吸入施用、包含靜脈滴注的靜 脈內(nèi)施用、使用泥罨劑（poultice)等的經(jīng)皮施用、坐藥、或利用鼻胃管、鼻腸管、胃造口管 (gastrostomy tube)或是腸造口管的強(qiáng)制性腸道營(yíng)養(yǎng)法（enteral nutrition)所進(jìn)行的施 用等非經(jīng)口施用等，但一般為經(jīng)口施用。
[0086] 于此，施用的對(duì)象典型地為人類(lèi)，但寵物、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、家畜等非人類(lèi)動(dòng)物的情況亦 包含在內(nèi)。
[0087] 作為本發(fā)明的紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生促進(jìn)劑、或本發(fā)明的腎性貧血的治療劑及/或預(yù) 防劑的劑型，可根據(jù)上述施用路徑來(lái)適當(dāng)決定，可例舉注射劑、點(diǎn)滴劑（infusions)、片劑、 膠囊劑、細(xì)粒劑、散劑、液劑、溶于糖漿等的水劑、泥罨劑、坐藥劑等。
[0088] 為制備本發(fā)明的紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生促進(jìn)劑、或本發(fā)明的腎性貧血的治療劑及/或 預(yù)防劑，可視需求添加藥理學(xué)上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、添加劑、崩解劑、結(jié)合劑、被 覆劑、潤(rùn)滑劑、光滑劑（gliding agent)、光澤劑（glossing agent)、增味劑、甜味劑、增溶 齊?、溶劑、凝膠劑、營(yíng)養(yǎng)劑等，具體可例示水、生理食鹽水、動(dòng)物性脂肪及油、植物油、乳糖、淀 粉、明膠、結(jié)晶性纖維素、樹(shù)膠（gum)、滑石、硬脂酸鎂、羥丙基纖維素、聚烷撐二醇、聚乙烯 醇、甘油。此外，以水溶液形式制備本發(fā)明的腎性貧血的治療劑及/或預(yù)防劑、或本發(fā)明的 紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生促進(jìn)劑時(shí)，為防止ALA類(lèi)的分解，需留意勿使水溶液呈堿性，若其呈堿性 時(shí)，亦可通過(guò)去除氧氣來(lái)防止分解。
[0089] 作為本發(fā)明的紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生促進(jìn)劑、或本發(fā)明的腎性貧血的治療劑及/或預(yù) 防劑的量、頻率、時(shí)間，將因腎性貧血患者的年齡、體重、癥狀等而異，但作為優(yōu)選施用量的 實(shí)例，以ALA磷酸鹽換算，可例舉成人每人lmg?3000mg/日，優(yōu)選為2mg?lOOOmg/日，更 優(yōu)選為3mg?700mg/日。使用其他ALA類(lèi)時(shí)，亦可通過(guò)進(jìn)行摩爾換算來(lái)計(jì)算優(yōu)選施用量。 而且，上述優(yōu)選施用量的范圍僅為例示，并非予以限定。
[0090] 作為施用頻率，可例示一日一次?多次的施用或通過(guò)靜脈滴注等所進(jìn)行的連續(xù)施 用。施用時(shí)間亦可基于能診斷出血液中的Hb(血紅蛋白）值、或紅細(xì)胞生成素濃度等的腎 性貧血的指標(biāo)，根據(jù)該【技術(shù)領(lǐng)域】的藥理學(xué)者或臨床醫(yī)師已知的方法來(lái)確定。
[0091] 將本發(fā)明的紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生促進(jìn)劑作為腎性貧血的治療劑及/或預(yù)防劑使用 時(shí)，可與其他現(xiàn)有的腎性貧血的治療劑及/或預(yù)防劑組合來(lái)使用。作為現(xiàn)有的腎性貧血的 治療劑及/或預(yù)防劑的實(shí)例，可例舉ESA療法中所使用的ESA(紅細(xì)胞造血刺激因子制劑） 等。作為此種ESA(紅細(xì)胞造血刺激因子制劑）的非限定實(shí)例，可舉出Epoetina (商標(biāo)）、 EpoetinP (商標(biāo)）、Darbepoetina (商標(biāo)）等重組人體紅細(xì)胞生成素制劑（rHu紅細(xì)胞生 成素）。認(rèn)為這些藥劑與ALA的腎性貧血治療劑及/或預(yù)防劑相關(guān)的機(jī)制于根本上各自不 同，因而有相加效果，且依情況，有協(xié)同效果。
[0092] 本說(shuō)明書(shū)中所使用的用語(yǔ)，除非特別定義，否則是用以說(shuō)明特定的實(shí)施方案，并非 用來(lái)限定本發(fā)明。
[0093] 此外，本說(shuō)明書(shū)中所使用的用語(yǔ)"包含（含有）"，除根據(jù)文中前后邏輯應(yīng)做明顯不 同的理解的情況以外，均意指"記述的事項(xiàng)（構(gòu)件、步驟、要素、數(shù)字等）存在"，且不排除"除 此之外的事項(xiàng)（構(gòu)件、步驟、要素、數(shù)字等）存在"。
[0094] 只要沒(méi)有不同的定義，此處所使用的所有用語(yǔ)（含技術(shù)用語(yǔ)及科學(xué)用語(yǔ)）與本發(fā) 明所屬的領(lǐng)域的技術(shù)人員所廣泛理解的意思是相同的。此處所使用的用語(yǔ)，只要沒(méi)有明示 不同的定義，否則應(yīng)解釋為具有與本說(shuō)明書(shū)及相關(guān)【技術(shù)領(lǐng)域】中的含義一致的含義，不應(yīng)就 理想化或過(guò)度形式化的意義來(lái)解釋。
[0095] 以下將參照實(shí)施例對(duì)本發(fā)明更詳細(xì)進(jìn)行說(shuō)明。然而，本發(fā)明可通過(guò)各種方面而具 體化，不應(yīng)以限定于此處所記載的實(shí)施例來(lái)解釋。
[0096]【實(shí)施例】
[0097]〈實(shí)施例1 :針對(duì)紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生能力降低的細(xì)胞施用ALA類(lèi)后的紅細(xì)胞生成素 產(chǎn)生能力的改善效果的測(cè)定〉
[0098] 通過(guò)在低氧條件下培養(yǎng)紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生細(xì)胞，在人為產(chǎn)生紅細(xì)胞生成素的狀態(tài) 下添加炎癥性細(xì)胞因子、或尿毒癥毒素，而使紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生細(xì)胞的紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生 能力降低。
[0099] 作為炎癥性細(xì)胞因子，采用TNF-a。此外，作為尿毒癥毒素，則采用硫酸吲哚酚。 硫酸吲哚酚一般被認(rèn)為是尿毒癥毒素的病因物質(zhì)（causative substance)，亦是尿毒癥相 關(guān)標(biāo)記當(dāng)中最常使用的。此外，硫酸吲哚酚在體內(nèi)是衍生自色氨酸的吲哚在肝臟經(jīng)硫酸化 所合成的物質(zhì)。如此，通過(guò)添加炎癥性細(xì)胞因子、或尿毒癥毒素，紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)量下降 的狀態(tài)便為模擬的腎性貧血的狀態(tài)。而且，本發(fā)明的發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)，通過(guò)在所述狀態(tài)下施用 ALA類(lèi)，可抑制紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生的下降。
[0100] 本實(shí)施例中，使用為在不同的培養(yǎng)條件下可產(chǎn)生I?VI組的紅細(xì)胞生成素的肝 癌細(xì)胞的HEP3B細(xì)胞（ATCC公司）。首先，作為全部6組所共同的培養(yǎng)步驟，對(duì)12孔板的 每孔（well)約30萬(wàn)個(gè)HEP3B細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)。作為培養(yǎng)條件，使用添加有10% FCS/PC-SM 的RPMI1640培養(yǎng)基，于37°C、20%氧氣條件下進(jìn)行培養(yǎng)。培養(yǎng)24小時(shí)后，分作以下I? VI的培養(yǎng)條件，進(jìn)一步培養(yǎng)24小時(shí)。此外，以下作為T(mén)NF-α，使用人重組TNF-a(human recombinant TNF_a)(rhTNF-a ;Rochc)〇
[0101] 【表1】
[0102]

【權(quán)利要求】
1. 紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生促進(jìn)劑，所述紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生促進(jìn)劑含有以下式（I)表示的化 合物或其鹽， [化學(xué)式1] R'-NHCH^OCH^^COOR2 (1)式中，R1表示氫原子或?；?，R2表示氫原子、直鏈或支化 烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基。
2. 促進(jìn)紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生的方法，其特征在于： 將治療上有效量的以下式（I)所示的化合物或其鹽針對(duì)對(duì)象進(jìn)行施用， [化學(xué)式2] R'-NHCH^OCH^^COOR2 (1)式中，R1表示氫原子或?；?，R2表示氫原子、直鏈或支化 烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基。
3. 由紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生的下降所引起的貧血的治療劑及/或預(yù)防劑，所述治療劑及 /或預(yù)防劑含有以下式（I)表示的化合物或其鹽， R'-NHCH^OCH^^COOR2 (1)式中，R1表示氫原子或?；?，R2表示氫原子、直鏈或支化 烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基。
4. 如權(quán)利要求3所述的貧血的治療劑及/或預(yù)防劑，其中， R1選自由氫原子、碳數(shù)1?8的烷?；?、及碳數(shù)7?14的芳?；M成的組， R2選自由氫原子、直鏈或支化的碳數(shù)1?8的烷基、碳數(shù)3?8的環(huán)烷基、碳數(shù)6?14 的芳基、及碳數(shù)7?15的芳烷基組成的組。
5. 如權(quán)利要求3或4所述的貧血的治療劑及/或預(yù)防劑，其中，所述治療劑及/或預(yù)防 劑進(jìn)一步含有一種或二種以上的含金屬的化合物。
6. 如權(quán)利要求5所述的貧血的治療劑及/或預(yù)防劑，其中，所述含金屬的化合物為含有 選自由鐵、鎂、及鋅組成的組的金屬的化合物。
7. 如權(quán)利要求5所述的貧血的治療劑及/或預(yù)防劑，其中，所述金屬化合物為含有鐵的 化合物。
8. 如權(quán)利要求3所述的貧血的治療劑及/或預(yù)防劑，其中，所述紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生的 下降是由炎癥性細(xì)胞因子或尿毒癥毒素所引起。
9. 如權(quán)利要求3至8中任一項(xiàng)所述的貧血的治療劑及/或預(yù)防劑，其中，所述貧血為腎 性貧血。
10. 如權(quán)利要求9所述的腎性貧血的治療劑及/或預(yù)防劑，其中，所述化合物或其鹽通 過(guò)促進(jìn)紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生來(lái)治療及/或預(yù)防所述腎性貧血。
【文檔編號(hào)】A61K31/197GK104105482SQ201280060344
【公開(kāi)日】2014年10月15日 申請(qǐng)日期:2012年10月5日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月12日
【發(fā)明者】田中徹, 中島元夫, 高橋究, 阿部高明 申請(qǐng)人:思佰益藥業(yè)股份有限公司, 國(guó)立大學(xué)法人東北大學(xué)