將藥物分子嵌入醫用導管或管的系統、器械和方法

將藥物分子嵌入醫用導管或管的系統、器械和方法
【專利摘要】本公開涉及一種將藥物分子嵌入醫用導管、管和其它醫療器械的方法。所述導管、管、或其它醫療器械能夠釋放藥物持續延長的時期。通過從裝載溶液擴散可將藥物裝載進其壁中。在一些實施方式中，采用使用裝載溶液中的不溶解的藥物顆粒的違反直覺的方法。在器械的壁中和在裝載溶液中的藥物可處于動態平衡，產生穩定的和容易制造的產品。加熱可用于顯著加速藥物裝載。
【專利說明】將藥物分子嵌入醫用導管或管的系統、器械和方法

【背景技術】
[0001]醫用導管、引流管如導尿管(Foley)和其它管如氣管導管和中央靜脈導管經常用于敏感的粘膜或傷口表面并可可引起疼痛、不適和/或感染。例如，福利導管，其為柔軟的、薄的橡膠管，在一端具有使其保持在膀胱中合適的位置的球囊，經常用于從膀胱排尿。它可以在短時期或長時期里保持在合適的位置，和插入通過排尿管道(尿道)并進入膀胱。當正常排尿被感染、前列腺腫脹、膀胱結石、損傷、術后期等等中斷時，通常使用福利導管，在已經敏感的區域使用該器械可以是不舒適的或疼痛的，或變成生物膜或其它微生物可在其上生長的異物表面(foreign surface)。生物膜,尤其是其中可隱藏細菌的生物膜,可在與哺乳動物粘膜、傷口、或其它組織接觸大于若干天的導管或管的表面上形成。因此，福利導管的長期使用經常與泌尿道感染相關。而且，中央靜脈導管的使用有時導致危險的感染。由于這種和其它缺陷，需要提供具有減輕不適度和/或減少感染可能性的醫療器械和使用其的方法。
[0002]附圖簡述
[0003]圖1是導尿管(福利)的示意圖，其可根據本公開的實施方式使用；和
[0004]圖2是本公開的實施方式的示意圖，其包括導管、封閉容器、裝載溶液和密封機構；和
[0005]圖3是本公開的另一種實施方式的示意圖，其包括導管、容器、裝載溶液、以及當導管在合適的位置時輔助封閉該容器的流體保留環。

【具體實施方式】
[0006]現在將參考示例性實施方式，并且本文將使用特定語言對其進行描述。然而應該理解，本公開的范圍不旨在因此受到限制。相關領域和掌握本公開的技術人員將想到，本文闡釋的發明特征的改變和進一步修改，以及如本文闡釋的本公開的原理的另外應用將被認為在本公開的范圍內。還應當理解，本公開不限于本文公開的特定結構、工藝步驟和材料，因為這些可在一定程度上改變。進一步，應該理解，本文使用的術語僅用于描述特定實施方式的目的，并且不旨在限制本公開的范圍。
[0007]應該指出，如該說明書和所附權利要求所用，單數形式“一 (a) ”、“一 (an) ”、“所述(the) ”包括復數指代，除非該內容另外清楚地指出。
[0008]“醫用導管(medical catheter) ”、“醫用管(medical tube) ”、“導管”和“管”可互換使用，并被定義為在人類或其它哺乳動物中用于醫學目的的任何導管或管。這些導管和管包括——沒有限制——泌尿道導管(福利導管)、引流管、飼管、氣管導管、靜脈內導管、中央靜脈導管、動脈導管、臍(動脈和靜脈)導管、胃管、輸卵管、胸管、腹膜導管、腎導管、透析導管、組織引流管或具有當使用時與哺乳動物粘膜、傷口或未被皮膚保護的其它組織接觸的表面的任何醫用導管或管。該術語還包括用于微創醫療手術的其它醫療器械，比如腹腔鏡檢查的和內窺鏡檢查的器械。通常，本公開的范圍內的醫用導管或管包括具有與不被有完整角質層的正常皮膚保護的人體組織接觸的表面的任何醫療器械。這些組織可包括粘膜、傷口組織和內臟器官組織。
[0009]“福利導管”和“導尿管”可互換使用。
[0010]當用于描述醫用導管或管的壁材料時，“橡膠”指通常用于制備醫用導管或管的壁或壁的部分的任何有彈性的或柔軟的材料，包括——沒有限制——硅氧烷、乳膠、聚氨酯、具有氨基甲酸酯單體單元的共聚物和其組合。在本公開中，“橡膠”可與“聚合物”互換地使用。
[0011]“藥物”或“多種藥物”是可用于例如在人類或其它哺乳動物中治療或預防疾病、疼痛、感染或不適的物質。實例包括可減輕或消除疼痛或降低感染的可能性或嚴重性的物質，例如，局部麻醉劑、抗感染劑——包括抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗生物膜形成劑等、阿片樣物質、抗炎藥和類似物。
[0012]“局部麻醉劑(一種或多種)”包括酰胺類局部麻醉劑，比如利多卡因、丙胺卡因、阿替卡因、布比卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、哌羅卡因、羅哌卡因、三甲卡因，以及酯類局部麻醉劑如苯佐卡因、氯普魯卡因、可卡因、環美卡因、二甲卡因、丙氧卡因、普魯卡因、丙對卡因和丁卡因。在一種實施方式中，使用的局部麻醉劑可以是其堿形式。
[0013]“抗感染劑(一種或多種)”包括能夠防止病毒、真菌或細菌感染或降低這種感染的嚴重性的所有物質，比如，不限于抗生素、金屬抗感染劑比如銀化合物和類似物。“抗感染劑(一種或多種)”還包括防止或抑制生物膜在醫用導管、管和器械的表面上形成的物質。因此，抗感染劑包括，不限于氯己定(其通過本文定義包括其鹽比如醋酸氯己定(chlorhexidine diacatea)或葡糖糖酸氯己定)、磺胺嘧唳銀、三氯生、呋喃西林、米諾環素、利福平、環丙沙星 、磷霉素、萬古霉素、妥布霉素、頭孢孟多、先鋒霉素、羧芐西林、阿莫西林、慶大霉素、氟氯西林、ceragenins、氟康唑(flucanazole)、呋喃酮(furanone)、棘球白素(echinocandins)、兩性霉素、gendine、殼聚糖、IgG、頭孢菌素、乙二胺四乙酸(EDTA)、金屬結合螯合劑、和/或生物膜抑制肽。
[0014]“銀化合物”是包含元素銀的物質，并且可包括在包括水的溶液中產生銀離子的物質。銀化合物包括，不限于硝酸銀、磺胺嘧啶銀、氧化銀、以及包括銀和其合金的元素膠體的膠體銀。抗炎藥包括，不限于非留體抗炎藥物(NSAIDS)比如酮洛芬、雙氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、水楊酸酯、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奧沙普秦、吡羅昔康、羅非考昔、舒林酸、伐地考昔和它們的鹽。抗炎藥還包括某些留體比如氫化可的松、醋酸氫化可的松、醋酸可的松、替可的松匹伐酯、潑尼松龍、甲潑尼松龍、潑尼松、曲安奈德、曲安西龍醇、莫米松、安西奈德、布地奈德、地奈德、醋酸氟輕松、氟輕松、哈西奈德、倍他米松磷酸鈉、地塞米松、地塞米松磷酸鈉、氟可龍、氫化可的松-17-戊酸酯、雙丙酸阿氯米松、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、潑尼卡酯、氯倍他松-17- 丁酸酯、氯倍他索-17-丙酸酯、己酸氟考龍、特戊酸氟考龍、醋酸氟甲叉龍、h, 17-醋丙酸酯(h, 17-ac印onate)、17_ 丁丙酸酯和潑尼卡酯。
[0015]阿片樣物質包括，不限于可卡因、嗎啡、芬太尼、miperidine、羥考酮、二氫可待因酮、可待因、氫嗎啡酮、丁丙諾啡、美沙酮、舒芬太尼、瑞芬太尼和曲馬多。同時一些阿片樣物質，比如可卡因，可產生局部麻醉效果，阿片樣物質的主要作用位置在腦中。因此，從在患者的傷口或粘膜表面上的導管或管表面控制延長釋放阿片藥物以控制的和延長的方式將藥物釋放進患者的體循環，并且藥物最終進入腦。
[0016]“裝載溶液”是用于將藥物裝載進導管或管的壁的溶液。在典型的使用中，藥物可被放置(但是不必須完全地溶解)在裝載溶液中。導管或管(或其表面的至少部分期望用于藥物釋放)可被浸沒在裝載溶液中一段時期，以便裝載溶液中的藥物可被導管或管的壁吸收。在一種實施方式中，由于藥物被導管或管的壁吸收，所以裝載溶液中另外的未溶解的藥物可溶解在裝載溶液中，從而在導管或管的壁中提供用于進一步吸收的另外的溶解藥物。
[0017]“治療上有效的”，被定義為對哺乳動物(典型地是人類)對象的效應，當在12個或更多個對象中測試時，其是統計學上顯著的(P〈0.05)。
[0018]短語“緩解疼痛”，和“臨床上地相關的疼痛減少”或減少“不適”或“敏感性”具有相同的意思，并且可以互換地使用，并且可被定義為當使用至少12對象測試時，與安慰劑相比，在11-點(0-10)數字疼痛評定表上從基線起平均減少3點或更多。
[0019]單位“meg/小時/cm2”意思是每平方厘米每小時的微克數。
[0020]“延長的時期”被定義為至少24小時的時期。
[0021]短語“能夠釋放藥物延長的時期”(或相似的短語)意思是能夠以治療上地有效的速度釋放藥物延長的時期。對于局部麻醉劑，這被定義為能夠以足以使靶向的哺乳動物組織失去知覺的速度釋放局部麻醉劑該時期。對于利多卡因，這意思是大于Imcg/小時/cm2，典型地至少3mcg/小時/cm2,至少5mcg/小時/cm2和經常至少1mcg/小時/cm2的速度。例如，對于丁卡因，這可以是至少Imcg/小時/cm2的速度。可使用提供相似的組織失去知覺的其它局部麻醉劑，考慮本公開之后對本領域技術人員是顯而易見的。對于抗感染或抗炎物質，該短語意思是以有效的速度釋放抗病毒、抗細菌、抗真菌、抗生物膜、抗炎藥、或阿片樣物質至少2天、至少3 天、和經常至少5天或至少7天。
[0022]詞“溶液”包括包含部分或完全溶解的固體(溶質)的液體(一種或多種溶劑)。
[0023]術語“吸收”、“裝載”或“嵌入”包括通過使藥物擴散入壁材料將藥物裝載進入導管或管的壁材料(這與僅僅將含有藥物的材料層涂布到導管或管的表面上相反)。
[0024]“壁”描述當導管浸沒在裝載溶液中時可暴露于裝載溶液中的導管或管的主體。“外壁表面”指當管或導管插入時典型地接觸身體的表面，和“內壁表面”指流體典型地流入或流出的功能表面。
[0025]“壁濃度”或“表面濃度”，可互換使用，意思是吸收入導管或管的壁的每個單位表面積(壁表面面積從與裝載溶液接觸的表面測量)的物質(例如藥物)的量。例如，如果5mg利多卡因通過福利導管的外壁表面的I平方厘米面積吸收，那么壁的面積具有5mg/cm2的利多卡因的壁濃度，不論利多卡因在壁材料中分布多深。例如，如果福利導管具有0.6cm的外徑，并且236mg利多卡因已通過導管外壁表面的25cm長度部分被吸收入壁中，那么在壁的25cm長度部分中利多卡因的平均壁濃度是236mg/ (0.6cm x n x25cm) = 5mg/cm2。如本公開中所使用的，藥物的壁濃度僅包括實際吸收入壁材料的藥物，并且不包括僅僅停留在壁表面上的藥物(例如，其可通過簡單的擦拭去除)。
[0026]術語“浸潰”或“浸沒”，當用于描述將導管或管的壁保持在裝載溶液中時，不僅包括將導管或管浸入裝載溶液中，而且還包括將導管或管的外壁的部分、大部分或全部保持在裝載溶液中足夠的時期，以允許將藥物裝載入導管或管的壁中。
[0027]術語，“動態平衡”當用于描述藥物在溶液中和導管壁中分布時，包括該情況，其中在導管壁材料中的藥物分布和在裝載溶液和壁材料之間的分布都已達到平衡(以便沒有藥物凈流入或流出壁)。它也可包括該情況，其中幾乎達到在溶液和壁表面之間的動態平衡，除了由于已經在壁材料中的藥物更深地擴散入壁材料中仍有藥物少量流入壁中。因此，“動態平衡”可指其中溶液和壁中的藥物處于“完全”平衡的情況，或其中存在僅最少或少量擴散入壁中的“基本上完全”平衡。在“基本上完全”平衡中，少量藥物流入定義為導管首次浸沒在裝載溶液中之后，陽性藥物以小于峰值流入速度的10wt%的速度流入導管或管的壁中。根據本公開的實施方式，在這兩種情況中，其壁中裝載藥物的管將被有效使用。
[0028]當提及“粘膜”、“粘膜組織”或“粘膜表面”時，這包括哺乳動物粘膜、下粘膜、腹膜或任何其它種類的傷口或相似類型的組織。
[0029]術語“患者”或“對象”指人類和其它哺乳動物。
[0030]如本文所用，為了方便，多種藥物和/或物質可呈現在共同的列表中。然而，這些列表應該被解釋為好像列表中的每個成員被單獨識別為分開的和獨特的成員。因此，如果沒有相反的指示，這樣的列表的單個成員將不僅僅基于它們呈現在共同的組中而被解釋為相同列表的任何其它成員事實上的等同物。
[0031]濃度、量和其它數值數據在本文可以以范圍形式表示或呈現。應當理解，這樣的范圍形式僅僅出于方便和簡潔的目的被使用，而且因此應當被靈活地解釋為不僅包括作為范圍的界限明確列出的數值，而且包括所有單個數值或者包括在所述范圍內包括的下屬范圍。
[0032]應該指出，所有的百分比都是按重量計，除非另外說明。
[0033]本公開涉及將藥物分子嵌入醫用導管和管的壁材料的方法，以便當導管或管用于患者中時，可在延長的時期釋放藥物分子，以降低不適和/或感染的可能性。本公開也涉及用于儲存嵌入藥物的醫用導管和管的方法。
[0034]記住該背景，提供了用于降低疼痛和/或感染的能夠在延長的時期釋放藥物的醫用導管或管，以及制造其的方法。在一種實施方式中，公開了當用于患者時，將足夠量的局部麻醉劑裝載至醫用導管或管以釋放局部麻醉劑至少7天的方法。醫用導管或管可包括外壁表面和內壁表面，至少一部分外壁表面的壁面積具有至少lmg/cm2的局部麻醉劑的壁濃度。局部麻醉劑可經過裝載溶液擴散入壁材料中。擴散過程隨著溫度的增加可顯著地加速。
[0035]在另一種實施方式中，將藥物裝載至醫用導管或管的壁中，當用于患者時能夠釋放局部麻醉劑至少24小時或至少七天的系統，可包括醫用導管或管一其包括具有外壁表面和內壁表面的壁材料，以及包括局部麻醉劑的裝載溶液，其中至少一部分外壁表面被浸沒在加熱的裝載溶液中。更具體地，第一部分局部麻醉劑可在裝載溶液中和第二部分局部麻醉劑可被吸收入醫用導管或管的壁材料中。在一個特定的實施方式中，至少一部分壁材料可具有從裝載溶液吸收至其中的足夠量的局部麻醉劑，以具有至少lmg/cm2或至少4mg/cm2的局部麻醉劑的壁濃度。在另一種特定的實施方式中，在導管或管壁中和在裝載溶液中的局部麻醉劑處于動態平衡。在另一種特定的實施方式中，在醫用導管或管的壁材料中和在裝載溶液中的局部麻醉劑處于動態平衡。
[0036]在另一種實施方式中，用于將藥物裝載至醫用導管或管的壁中，當用于患者時能夠釋放局部麻醉劑至少24小時或至少七天的系統，可包括醫用導管或管一其包括具有外壁表面和內壁表面的壁材料，以及包括局部麻醉劑的裝載溶液，其中至少一部分外壁表面被浸沒在裝載溶液中，并且裝載溶液的溫度是至少35°C，至少40°C，或至少50°C，至少80°C，至少100°C，和/或在用于高壓滅菌的足夠高的溫度下。在一個特定的實例中，當裝載溶液的溫度為約100°C或105°C時，可將外壁表面浸沒在所述裝載溶液中約20分鐘或更長，或當裝載溶液的溫度至少約50°C時，浸沒至少24小時。更具體地，第一部分局部麻醉劑可處于裝載溶液中并且第二部分局部麻醉劑可被吸收入醫用導管或管的壁材料中。在一個特定的實施方式中，至少一部分壁材料可具有從裝載溶液吸收至其中的足夠量的局部麻醉劑，以具有至少lmg/cm2的局部麻醉劑的壁濃度。在另一種特定的實施方式中，在導管或管壁中和在裝載溶液中的局部麻醉劑處于動態平衡。在另一種特定的實施方式中，在醫用導管或管的壁材料中和在裝載溶液中的局部麻醉劑處于動態平衡。
[0037]在另一種實施方式中，當用于患者時能夠釋放局部麻醉劑至少24小時或至少7天的醫用導管或管，可包括具有至少lm g/cm2的局部麻醉劑的壁濃度的壁面積。局部麻醉劑可選自:利多卡因、丙胺卡因、阿替卡因、布比卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、哌羅卡因、羅哌卡因、三甲卡因、苯佐卡因、氯普魯卡因、可卡因、環美卡因、二甲卡因、丙氧卡因、普魯卡因、丙對卡因、丁卡因、和其混合物。
[0038]在另一種實施方式中，當用于患者時能夠釋放局部麻醉劑至少24小時或至少7天的裝載溶液和醫用導管或管的系統，可包括醫用導管或管——其包括具有外壁表面和內壁表面的壁材料，以及裝載溶液，至少一部分外壁表面被浸沒其中并且被加熱至如本文描述的溫度。裝載溶液可包括局部麻醉劑，其選自:利多卡因、丙胺卡因、阿替卡因、布比卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、哌羅卡因、羅哌卡因、三甲卡因、苯佐卡因、氯普魯卡因、可卡因、環美卡因、二甲卡因、丙氧卡因、普魯卡因、丙對卡因、丁卡因、和其混合物。在該實施方式中，第一部分局部麻醉劑保留在溶液中并且第二部分局部麻醉劑被吸收進入壁材料。至少一部分壁材料可具有至少lmg/cm2的局部麻醉劑的壁濃度。
[0039]在仍另一種實施方式中，制造能夠釋放藥物至少24小時的醫用導管或管的方法可包括將至少一部分醫用導管或管放入裝載溶液中以便外壁表面與裝載溶液接觸，例如，裝載溶液具有初始PH使得其中大于50%的藥物以未電離的形式存在，例如，該分子沒有攜帶凈電荷，一部分局部麻醉劑可以不溶解在溶液中。這種方法可以認為是反直覺的，因為藥物典型地在這樣的pH的溶液中具有低溶解度，并且大部分藥物可以作為未溶解的顆粒存在，其不能直接擴散進壁中(僅在溶液中溶解的分子可擴散進壁中)。
[0040]在另一種實施方式中，制造能夠釋放局部麻醉劑至少24小時或至少七天的醫用導管或管的方法可包括將至少一部分醫用導管或管放入裝載溶液中以便外壁表面與裝載溶液接觸，裝載溶液具有高于約7.0的pH，并且包括局部麻醉劑和按重量計大于50%的水；并且在使用醫用導管或管用于醫用目的之前，如本文描述的加熱與裝載溶液接觸的外壁表面。
[0041]在另一種實施方式中，將藥物裝載至醫療器械的表面壁中的方法可包括將醫療器械的表面保持在加熱的包括藥物的裝載溶液中，其中當裝載過程開始時，大于50%的藥物分子最初以未電離的形式存在于裝載溶液中。藥物可包括，不限于利多卡因和/或氯己定。例如，在溶液中未電離的藥物可以作為未溶解的顆粒存在。
[0042]在另一種實施方式中，將藥物裝載至醫療器械的表面壁的方法可包括將醫療器械的表面保持在包括藥物的裝載溶液中至少24小時，并且維持溶液的溫度至少50°C至少24小時，其中當裝載過程開始時，大于50%的藥物分子最初以未電離的形式存在于裝載溶液中。
[0043]在另一種實施方式中，當用于患者時能夠釋放藥物至少24小時的醫療器械包括的外壁表面的壁面積可具有至少lmg/cm2的藥物的壁濃度。藥物經過裝載溶液擴散進壁材料。
[0044]在另一種實施方式中，當用于患者時能夠釋放氯己定至少24小時的醫療器械包括的壁的壁面積可具有至少20mcg/cm2或至少100mcg/cm2的氯己定的壁濃度。藥物經過裝載溶液擴散進壁材料。
[0045]在本公開中氯己定的重量以醋酸氯己定的當量表示，除非另外表示。例如“ Img氯己定”意思是在Img醋酸氯己定中氯己定的量，不論氯己定是為鹽、離子還是游離堿形式。
[0046]在每個這些實施方式中，涉及醫用導管或管、或醫療器械。為了示例性目的，通過在圖1中的圖解顯示了導尿管(福利)。然而，可同樣相似地制備其它醫用導管和管，并且指出顯示福利導管僅是圖解根據本公開的實施例的一個可能性。
[0047]在圖1中特定地顯示了導尿管10，其包括患者端12和排出端14。接近患者端是患者端開口 16和球囊18。一旦將患者端插入進患者的膀胱，通過通道20用空氣使球囊膨脹或用液體填充球囊，其保持器械以免被不注意地去除。當在合適的位置時，尿可通過患者端開口 16、尿通道22和排出端開口從膀胱排出。導尿管具有壁24、外壁表面26和內壁表面28。根據本公開的實施方式也可使用這種類型的導管的其它修改。例如，有具有三個通道而不是兩個的導管系統，有不同構造的球囊，以及不同構造的開口和通道等。由于本公開的藥物可用于許多不同構造的醫用導管和管，以及甚至器械中，在每一種實施方式中特定導管的機械構造不是本發明必需的部分。因此，指出根據本公開的實施方式可使用許多不同類型的管。
[0048]在每個以下的實施方式中，其涉及上述和本文別處描述的實施方式，涉及醫用導管或管、或醫療器械。為了示例性目的，通過在圖1中圖解顯示了導尿管(福利)，并且在圖2和3中顯示了根據本公開的實施方式的系統。然而，可同樣相似地制備其它醫用導管和管，并且指出顯示福利導管僅僅是圖解根據本公開的實施例的一個可能性。
[0049]在圖1中特定地顯示了導尿管10，其包括患者端12和排出端14。接近患者端是患者端開口 16和球囊18。一旦將患者端插入進患者的膀胱，通過通道20用空氣使球囊膨脹或用液體填充球囊，其保持器械以免被不注意地去除。當在合適的位置時，尿可通過患者端開口 16、尿通道22和排出端開口從膀胱排出。導尿管具有壁24、外壁表面26和內壁表面28。根據本公開的實施方式也可使用這種類型的導管的其它修改。例如，有具有三個通道而不是兩個的導管系統，有不同構造的球囊，以及不同構造的開口和通道等。由于本公開的藥物可用于許多不同構造的醫用導管和管，以及甚至器械中，在每一種實施方式中特定導管的機械構造不是本發明必需的部分。因此，指出根據本公開的實施方式可使用許多不同類型的管。
[0050]圖2顯示了卷曲構造并且包含在密封容器30內的導尿管10。本文詳細描述的裝載溶液32在密封容器內。還顯示了密封機構34的示意圖，特別是其定位和目的是保護尿通道不被填充裝載溶液(指出在一些實施方式中，為了更快和/或更均勻的將藥物裝載到壁中，尿通道可用裝載溶液填充。在那些實施方式中，在導管用于患者之前，裝載溶液可從尿通道排出)。在該特定實施方式中，將患者端12插入到在排出端14的尿通道22，覆蓋患者端開口(未顯示)。密封機構可用于密封兩端之間的插入點以便當導管浸沒到溶液中時，很少到沒有溶液可進入到導管內部。還可利用其它系統，主要目的是防止裝載溶液大量進入尿通道，從而在使用之前變阻塞。
[0051]現在參考圖3，導尿管10顯示為卷曲的構造，并且部分包含在密封容器30中。密封容器中的是裝載溶液32。還顯示了密封導管末端處的開口的密封機構34的示意圖。除密封機構之外，該實施方式還包括流體保留環36。特定地，可將裝載溶液裝載在容器中，并且導管可通過流體保留環放置并部分位于容器中。在該構造中，由于導管結合流體保留環提供暫時的密封，流體被保留在密封容器內。為了使用而移動導管，使用者可簡單地從密封容器拉動導管的暴露端(通過流體保留環)并且導管備用，需要很少或無需進一步準備。
[0052]轉至另外的實施方式，根據以下方法制備本公開的系統:將福利導管(其全部或部分壁材料是橡膠，例如，硅氧烷或乳膠或其組合)浸沒到包含大部分未電離的利多卡因(該利多卡因的主要部分最初可以作為未溶解的顆粒存在)的基于水的溶液中。溶液的PH大于6.5，并且典型地大于約7.0，并且最典型地大于約7.5。對于水溶液中的利多卡因，例如，隨著pH增加，電離的分子的溶解度和百分數降低。由于導管壁吸收溶解在溶液中的未電離的利多卡因，未溶解形式的利多卡因(固體)繼續溶解在溶液中。因此，由于溶解的藥物被吸收進導管壁中，另外的未溶解的藥物可溶解在溶液中以保持溶解藥物的濃度處于或接近溶解度所允許的最大值，從而在溶液中提供更多藥物以使它繼續被驅動到導管壁中。溶液的溫度可升高(例如，大于或等于40°C，大于或等于50°C，大于或等于60°C，或甚至大于或等于100°C) —定時期(例如15分鐘至100小時，這取決于溫度)，以增加利多卡因吸收到導管壁的速度。該方法是高度違反直覺的，因為僅溶解的藥物可被壁材料吸收，并且本領域的一般技術人員不會故意配置其中大部分藥物未溶解的溶液。另外，指出在相同的原理下，可使用以上方法用于裝載利多卡因以外的藥物。
[0053]在期望量的利多卡因被吸收進導管壁中之后，將導管從溶液中取回、干燥并儲存。當到了使用它的時間時，將其以與普通的福利導管相同的方式插入到患者的泌尿道中(通常在沒有藥物釋放功能的普通潤滑劑的幫助下)。一旦導管位于泌尿道中，橡膠壁中的利多卡因緩慢地從壁擴散出并擴散進與導管壁接觸的粘膜表面。利多卡因的連續存在使粘膜表面失去知覺，直到導管壁中的利多卡因耗盡到利多卡因釋放速度降低到治療上有效的速度以下的點。
[0054]在另一個更具體的實施方式中，根據以下方法制備本公開的系統:將福利導管浸沒在包含利多卡因堿固體(所以溶液中的利多卡因堿量大于溶液可溶解的量)的基于水的溶液(任選地，粘性的)中。具有利多卡因的該溶液的PH典型地大于約7.0，或甚至大于
7.5，以便溶液中的大部分利多卡因以未電離的形式并且最初作為溶液中未溶解的顆粒存在。然后將其中具有導管的溶液密封在封閉容器中，然后將其置于儲存中，或比標準室溫增加溫度的位置。導管的橡膠壁開始吸收溶解在溶液中的利多卡因。隨著溶解的利多卡因吸收進導管壁中，溶液中未溶解形式的利多卡因繼續溶解在溶液中。在足夠的時間之后(典型地在室溫下幾天或幾周，但是在升高的溫度下可以是短至少于一小時)，為了利多卡因延長釋放的目的，福利導管的壁已吸收足夠的利多卡因。然而，在使用之前，導管繼續保持在溶液中(其處于密封容器中)全部或大部分儲存持續時間。有時，在導管置于裝載溶液之后，溶液中的利多卡因和導管壁中的利多卡因達到動態平衡(意味著利多卡因從溶液擴散進導管壁的速度等于利多卡因從導管壁擴散出進入溶液的速度)。因此，在達到動態平衡之后沒有凈利多卡因滲透進或滲透出導管壁。當然，當已經被吸收進導管壁的利多卡因更深地擴散進壁材料時，溶液和導管壁之間的該動態平衡可被改變。然而，最終地，壁材料內部的利多卡因分布也將達到平衡。在該點，壁材料和溶液中的利多卡因分布將不再變化。最初在溶液中利多卡因固體的量可以是這樣的，當達到動態平衡時，溶液中不再有固體利多卡因。任選地，最初在溶液中利多卡因固體的量可以是這樣的，當達到動態平衡時，溶液中不再有固體利多卡因和溶液中溶解的利多卡因的濃度處于飽和點或非常接近飽和點(如在25°C下所測量的)。當溶解在溶液中的未電離的利多卡因的濃度接近未電離的利多卡因的飽和點時(即大于飽和濃度的90% )，達到動態平衡，裝載進導管壁的利多卡因的量接近用該方法可裝載的最大量，并且因此當導管用于患者時，導管可提供最長或接近最長有效藥物釋放的持續時間。
[0055]任選地，裝載溶液也可具有適當的粘度和其它特性，以便它能用作促進導管插入到患者的泌尿道中的潤滑劑。例如，溶液的粘度可以是300至600，000厘泊的范圍，并且經常是3，000至150，000厘泊的范圍。當到了使用這樣的系統的時間時，在將導管插入到患者的泌尿道之前，開放開口(如果它們被阻塞)并且可以無需將另外的潤滑劑涂抹到導管上，因為當它從裝載溶液取回時已經在導管壁表面的粘性溶液可執行潤滑劑的功能。一旦導管位于泌尿道中，壁中的利多卡因緩慢地從壁擴散出和進入與導管壁接觸或與導管壁緊密接近的粘膜表面。利多卡因的連續存在使粘膜表面失去知覺，直到利多卡因從壁的釋放速度減少到臨床上有效的釋放速度以下的點，例如，當器械停止提供其降低疼痛的益處時。在該實施方式中的導管可降低部分或全部泌尿道的敏感性至少24小時、至少72小時或至少7天。如以上所述將藥物裝載至導管壁的該方法可被稱作動態平衡裝載方法(或技術)。
[0056]達到動態平衡所花費的時間取決于幾個因素，包括裝載溶液中最初的藥物濃度、裝載溶液溫度、導管壁材料等。其典型地是在室溫或稍微較高的溫度下例如大于或等于40°C或更高下幾天或幾周，但是如果溫度足夠高，可以是短至幾個小時或甚至一小時的一部分。在一些實施例中高溫可以是有效的，條件是該溫度不會損壞醫用導管或管的壁的完整性。
[0057]本公開的動態平衡裝載方法的一個優勢是達到動態平衡的過程可自動地發生，而不需要制造人員進行重要工作。為了縮短達到動態平衡的時間，該系統可放置在較高的溫度環境中一定的時期。在更通常的實施方式中，該較高的溫度范圍可以是從35°C至125°C，從40°C至115°C，并且經常從50°C至70°C。在特定的實施方式中，通過增加溶液和導管的溫度至足夠高的使導管和溶液滅菌的點，可在兩小時或甚至少于一小時內嵌入足夠量的藥物。使用這種方法，可作為該相同過程的一部分進行藥物的裝載和產物的滅菌。在加熱步驟期間可達到動態平衡，或可選地在加熱完成之后儲存期間可達到動態平衡。
[0058]與以上福利導管的制備相似，在一個特定的實施方式中，可根據以下方法來制備引流系統:將引流管浸沒到基于水的溶液，該溶液具有這樣的PH以使其中的大部分利多卡因是未電離的形式。然后將管和溶液密封到封閉容器中。該容器具有開口以容納密封環，其大小和形狀與管的橫截面匹配。引流管的一端通過密封環在容器外部(此后稱作流體保留環)，所以通過流體保留環在容器的外部的管的部分沒有暴露于溶液。指出如本公開中所使用的“流體保留環”不必指圓形的物體。它可以是一些其它形狀，但是必須能夠沒有縫隙地容納管的橫截面。將裝載溶液(在密封容器中)中的導管的系統置于儲存(例如，倉庫)中。隨著管的橡膠壁吸收溶解在溶液中的利多卡因，溶液中固體形式的利多卡因繼續溶解到溶液中。在足夠的時間之后(典型地幾天或幾周)，為利多卡因的延長釋放的目的，引流管的壁已吸收足夠的利多卡因。然而，在一種實施方式中，管繼續保持在溶液中。最終，溶液中的利多卡因和管壁中的利多卡因達到動態平衡。最初在溶液中利多卡因固體的量可以是這樣的，當達到動態平衡時，溶液中不再有固體利多卡因。任選地，最初在溶液中利多卡因固體的量是這樣的，當達到動態平衡時，溶液中不再有固體利多卡因，并且溶液中溶解的未電離的利多卡因的濃度處于飽和點或非常接近飽和點，例如，大于溶液中未電離的利多卡因的溶解度的90% (如在20°C下所測量的)。當到了使用引流管的時間時，通過流體保留環將管從容器拉出，流體保留環“擦拭”管表面的溶液以便從容器拉出的管是干燥的或在其壁上僅具有少量溶液(少于Imm層)并且可用作普通的“干燥”管。在使用之前打開管的開口。一旦引流管用于患者，其壁與傷口表面接觸。橡膠壁中的利多卡因緩慢地從壁擴散出并擴散到傷口表面。利多卡因的連續存在使傷口表面失去知覺持續延長的時期。可以減少全身疼痛控制藥物的使用。也可使用相同或相似的方法，將其它藥物比如抗感染劑、抗炎藥、阿片樣物質等嵌入到引流管中。
[0059]根據本公開的實例可使用許多不同的藥物類型。例如，如所提及的，可使用局部麻醉劑。可選地或另外地，抗感染劑比如銀化合物或堿比如氯己定也可或可選地使用該方法嵌入到醫用導管或管，比如引流管的壁中。根據上述方法和概念，抗感染和抗生物膜形成劑可嵌入到醫用導管或管的壁中。例如，在一個實例中，可根據以下方法制備醫療器械或系統:可將一個或兩個開口阻塞的福利導管置于包含氯己定固體的基于水的裝載溶液中(通過首先溶解醋酸氯己定，并且然后添加適當量的氫氧化鈉以提高PH，其引起氯己定固體顆粒的沉淀，可產生氯己定固體)。可選地，醋酸氯己定和預計算量的NaOH都可以置于溶液中。NaOH增加溶液pH， 其可將電離的氯己定轉化成未電離的形式。使用NaOH或其它材料，其它電離的藥物可類似地被改性成未電離的形式，如本領域技術人員在考慮本公開之后所知道的。然而，在該特定的實施例中，由于導管的橡膠壁吸收溶解在溶液中的氯己定，固體形式的氯己定繼續溶解在溶液中。任選地，溶液的溫度可增加以將氯己定加速裝載至導管壁中。在期望量的氯己定吸收進導管壁中后，可將導管從溶液中取回、干燥和儲存。當到了使用的時間時，可以以與普通的福利導管相同的方式將導管插入到患者的泌尿道中(例如，在沒有藥物釋放功能的普通潤滑劑的幫助下)。一旦導管位于泌尿道中，橡膠壁中的氯己定緩慢地從壁擴散出并且與導管壁位置處的對象的粘膜表面接觸。在粘膜表面上存在氯己定降低感染和生物膜形成的可能。可選地或另外地，在儲存期間導管可保存在裝載溶液中，并且溶液的粘度和其它特性(例如pH)可以是這樣的，使得溶液也可作為潤滑膠凍。在一個實例中，在儲存期間導管和裝載溶液/潤滑膠凍可保存在小袋中。在使用時，打開該小袋，并且已經潤滑的導管可插入到患者的尿道管中。
[0060]雖然某些系統允許將導管或管保存在裝載溶液小袋中直到使用，但是這不是必需的。在一些實例中，一旦已經發生裝載，在進行儲存之前可將器械干燥。在這些情況中，在儲存期間有時橡膠或硅氧烷壁中的藥物，例如，利多卡因可以擴散出材料并且在壁表面上其本身呈現為粉末(利多卡因晶體)。這不是有害的，但是它可以減少和改變實際儲存在壁中的藥物的量，導致縮短的和改變的有效藥物釋放持續時間。因此，比較各個實施方式中本公開的系統，利用導管或管在全部或大部分儲存期間浸沒其中的裝載溶液，并且任選地，利用也可起潤滑劑作用的裝載溶液的實施方式具有以下的優勢:(I)它更容易制造，由于吸收過程(將藥物裝載進導管壁中的過程)大部分自動發生(在升高的溫度下可需要儲存)，而不是利用主動的制造操作。(2)在制造過程期間裝載的導管不需要干燥。(3)導管可以在導管壁中容納越來越多穩定量的藥物——系統的動態平衡特征提供的優勢。(4)導管系統更容易使用，由于裝載溶液也可充當潤滑劑，以便醫師可節省在將導管插入到患者的泌尿道之前施用潤滑劑的步驟。
[0061]在另一種實施方式中，系統與上述的實施方式-導管壁內利多卡因或其它局部麻醉劑壁濃度至少為lmg/cm2—中的系統相似。任選地，利多卡因壁濃度可以是至少3mg/cm2、至少5mg/cm2或甚至至少8mg/cm2。
[0062]在另一種實施方式中，系統與先前描述的氯己定壁濃度至少0.0 lmg/cm2的系統相似。任選地，氯己定壁濃度可以是至少0.05mg/cm2、至少0.lmg/cm2或甚至至少0.2mg/cm2。
[0063]在仍另一種實施方式中，系統可與上述實施方式中的系統相似，并且當浸沒在pH為7.4的磷酸鹽緩沖液或0.9%氯化鈉水溶液中時，至少一部分導管壁(在達到動態平衡后)能夠以至少Imcg/小時/cm2、至少3mcg/小時/cm2或甚至至少5mcg/小時/cm2的速度持續釋放利多卡因或其它局部麻醉劑至少24小時。
[0064]在另一種實施方式中，當浸沒在pH為7.4的磷酸鹽緩沖液或0.9%氯化鈉的水溶液中時，至少一部分導管壁(在達到動態平衡后)能夠以大于Imcg/小時/cm2、大于3mcg/小時/cm2或甚至大于5mc g/小時/cm2的速度持續釋放利多卡因或其它局部麻醉劑至少72小時。
[0065]在另一種實施方式中，當與泌尿道粘膜，例如，人類泌尿道粘膜接觸時，至少一部分導管壁(在達到動態平衡后)能夠以大于Imcg/小時/cm2的速度持續釋放利多卡因或其它局部麻醉劑至少72小時，并且經常至少240小時。
[0066]在仍另一種實施方式中，系統可與上述實施方式中描述的系統相似，并且當浸沒在pH為7.4的磷酸鹽緩沖液或0.9%的氯化鈉水溶液中時，至少一部分導管壁(在達到動態平衡后)能夠以大于0.02mcg/小時/cm2的速度持續釋放氯己定至少24小時。
[0067]在另一種實施方式中，當浸沒在pH為7.4的磷酸鹽緩沖液或0.9%氯化鈉的水溶液中時，至少一部分導管壁(在達到動態平衡后)能夠以大于0.02mcg/小時/cm2或大于
0.04mcg/小時/cm2的速度持續釋放氯己定至少72小時。
[0068]在另一種實施方式中，當浸沒在pH為7.4的磷酸鹽緩沖液，或0.9%的氯化鈉水溶液，或在人類的泌尿道中時，至少一部分導管壁(在達到動態平衡后)能夠以大于0.1mcg/小時/cm2的速度持續釋放氯己定至少7天。
[0069]在另一種實施方式中，當與泌尿道粘膜，例如，人類泌尿道粘膜接觸時，至少一部分導管壁(在達到動態平衡后)能夠以大于0.1mcg/小時/cm2的速度持續釋放氯己定至少7天并且經常至少10天。
[0070]指出根據本公開使用的局部麻醉劑典型地是堿。它們在低pH的基于水的(水性)溶液中具有高溶解度，并且在高PH的溶液中具有低溶解度。例如，當水的pH低于5時利多卡因在水中的溶解度大于20%，但是當pH大于8時溶解度降低至0.5%以下。另外，未電離形式的利多卡因部分一其在水中較電離的分子更不可溶，隨著PH的增加而增加。在本公開中，用于將局部麻醉劑裝載到導管或管壁中的裝載溶液具有這樣的PH，以至于溶液中的大部分局部麻醉劑以未電離的形式存在(大部分未溶解的)。該方法是違反直覺的，因為僅溶解在裝載溶液中的局部麻醉劑可以被橡膠壁吸收，本領域普通技術人員將自然地設法使實際上溶解在裝載溶液中的藥物的濃度最大化以使裝載速度和量最大化。對于堿性藥物比如利多卡因，該方法將意味著使用局部麻醉劑的鹽形式(即利多卡因HCl)或其它方法來使溶液的pH顯著地低于藥物的pKa。事實上,幾乎所有商業上可用的利多卡因溶液具有低于約5.5的pH。(利多卡因的pKa是約7.9)。通過使用低pH (例如5.5或更低)，人們可在水溶液中容易地溶解大于20%的利多卡因。然而，根據本文公開的，得到相反的結論。特定地，已經發現使用高的溶液pH(低溶解度)更有效的將局部麻醉劑裝載進導管或管壁。一些原因可以包括以下原因:硅氧烷和乳膠橡膠是疏水材料。電離的藥物分子，比如具有比利多卡因的PKa低的多的pH的溶液中的大部分利多卡因分子是親水的。典型的商業上可用的利多卡因凝膠或溶液具有5.5或更低的pH，所以實際上在典型的凝膠或溶液中的所有利多卡因分子是電離的、溶解的和親水的。然而，親水物質不會滲透進疏水材料中。因此，即使溶液中有高濃度的溶解的藥物(即電離的利多卡因)，橡膠壁將不會吸收非常多。另一方面，未電離的藥物分子比電離的藥物分子通常更不親水和因此與橡膠具有更好的親和性，雖然它們通常具有低的多的(但不是零)水溶解度。例如，溶解在裝載溶液中的未電離的利多卡因分子，雖然少于0.5%，但比電離的利多卡因分子與硅氧烷或乳膠橡膠具有好得多的親和性。該較好親和性的因素超過抵消較低濃度的因素，使得高PH裝載溶液成為比更低PH裝載溶液更好的選擇。
[0071]將相似的原理應用至局部麻醉劑以外的藥物。例如，在實施例中可見pH對氯己定裝載的影響。因此，本文描述的方法和系統可使用除了局部麻醉劑或局部麻醉劑以外的藥物。例如，可使用銀化合物，或也可使用抗感染藥(或其它相似的化合物)，比如氯己定、磺胺嘧啶銀、三氯生、 呋喃西林、米諾環素、利福平、環丙沙星、磷霉素、萬古霉素、妥布霉素、頭孢孟多、先鋒霉素、羧節西林、阿莫西林、慶大霉素、氟氯西林、ceragenins、氟康唑、呋喃酮、棘球白素、兩性霉素、gendine、殼聚糖、IgG、頭孢菌素、乙二胺四乙酸(EDTA)、金屬結合螯合劑、生物膜抑制肽和其組合。
[0072]在本公開的一些實施方式中的藥物也可包括抗炎藥和阿片樣物質。抗炎藥包括，不限于非留體抗炎藥物(NSAIDS)比如酮洛芬、雙氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、水楊酸酯、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奧沙普秦、吡羅昔康、羅非考昔、舒林酸、伐地考昔和其鹽。抗炎藥也可包括某些留體比如氫化可的松、醋酸氫化可的松、醋酸可的松、替可的松匹伐酯、潑尼松龍、甲潑尼松龍、潑尼松、曲安奈德、曲安西龍醇、莫米松、安西奈德、布地奈德、地奈德、醋酸氟輕松、氟輕松、哈西奈德、倍他米松磷酸鈉、地塞米松、地塞米松磷酸鈉、氟可龍、氫化可的松-17-戊酸酯、雙丙酸阿氯米松、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、潑尼卡酯、氯倍他松-17- 丁酸酯、氯倍他索-17-丙酸酯、己酸氟考龍、特戊酸氟考龍、醋酸氟甲叉龍、h，17-醋丙酸酯、17-丁丙酸酯和潑尼卡酯。
[0073]在本公開的一些實施方式中的阿片樣物質可包括，不限于可卡因、嗎啡、芬太尼、miperidine、羥考酮、二氫可待因酮、可待因、氫嗎啡酮、丁丙諾啡、美沙酮、舒芬太尼、瑞芬太尼和曲馬多。而一些阿片樣物質，比如可卡因，可產生局部麻醉效果，阿片樣物質的主要作用位置在腦。因此，阿片藥物從患者的傷口或粘膜表面上的導管或管表面的控制的延長釋放將藥物釋放到患者的體循環內，并且藥物以控制的和延長的方式最終進入腦。
[0074]當醫用導管或管的橡膠壁浸沒在pH足夠高以至于大部分利多卡因分子未電離的裝載溶液中時，橡膠壁以高速度吸收溶解的未電離的利多卡因，盡管未電離的利多卡因的濃度非常低(受未電離的種類的低溶解度的限制)。隨著溶解的未電離的利多卡因離開溶液并進入橡膠壁，未溶解的利多卡因繼續溶解在溶液中并且維持溶解的未電離的利多卡因的濃度處于飽和。如果允許該過程繼續，則橡膠壁中的利多卡因和溶液中的利多卡因將最終達到動態平衡。在該點，如果裝載溶液最初包含足夠量的利多卡因(即使其大部分處于未溶解的形式)，那么橡膠壁將包含比較低PH溶液可裝載的多得多的藥物。
[0075]以上說明也適用于利多卡因以外的藥物。考慮與其它藥物的因素是使用裝載溶液pH,以便裝載溶液中的大部分藥物最初是未電離的。例如，氯己定是堿，并且作為有效成分，經常以醋酸氯己定和葡糖糖酸氯己定的形式提供。醋酸氯己定可溶解在濃度大于1.5wt%的水中以產生pH約7.4的溶液。如果通過添加堿比如NaOH增加pH，則未電離的分子的數目也應該增加。因此，更多的氯己定可裝載進導管壁中。事實上，這在下文中隨后的實施例(實施例10)中觀察到。可將其改性為更多電離的形式至更多未電離的形式的其它藥物，可觀察到相似的原理。
[0076]在另一種實施方式中，嵌入藥物的醫用導管或管可被如下儲存(在存放期期間)。已經嵌入藥物的至少一部分醫用導管或管可保存在包含相同藥物的溶液中從最初制備和儲存直到產物被使用的大部分或全部時期。經常地，儲存溶液也將是裝載溶液。如果嵌入藥物的醫用導管或管被單獨地儲存在小袋中，則該嵌入藥物可以或可以不遷移出導管或管的壁材料，這取決于因素比如嵌入藥物的表面濃度，或溫度和濕度暴露水平。將嵌入藥物的導管或管儲存在包含相同藥物的溶液中可最小化或消除藥物向外遷移的可能，其部分地由導管或管的壁的內部和外部之間的藥物濃度差驅動。溶液中藥物的濃度降低或消除該濃度差，和因此降低或消除向外遷移的可能。
[0077]在本公開的實施方式中，為了將藥物附著在導管或管的目的，可將藥物吸收或裝載進導管或管的壁材料中而不是在涂覆在壁表面上的另外的材料層中。這是本公開的實施方式和其它方法之間的特定的區別，其它方法僅僅將包含藥物的材料層涂覆在這些類型器械的壁的表面上。
[0078]上述的實施方式提供本公開的更普通的方法和系統的應用:其用于將一種藥物或多種藥物裝載至醫療器械內。這可以通過將醫療器械的表面浸沒在包括一種藥物或多種藥物的溶液中一段時期，使溶液中的藥物被吸收進導管壁中具體地進行。
[0079]簡言之，該裝載過程時間的最短長度可取決于溶液和導管的溫度。在某些溫度下，例如，大于或等于約100°c它可以短至少于I小時，并且在其它溫度下，例如，50°C至70V可以是許多小時或許多天。如果溫度更低，例如，室溫、35°C、40°C，它甚至可以是大于15天或30天。在將藥物裝載進導管壁之后，任選地，導管可保持在溶液中直到其被使用。
[0080]實施例
[0081]以下的實施例說明本公開的實施方式。然而，應理解以下只是示例性或例證性的本公開的原理的應用。本領域的普通技術人員可想到許多的修改和可選的組分、方法和系統，而不背離本公開的精神和范圍。所附權利要求意圖覆蓋這樣的修改和排列。因此，雖然本公開已在上面被特定的描述，但是以下的實施例結合目前認為的本公開的實際實施方式提供進一步細節。
[0082]實施例1-利多卡因裝載方法(福利導管)
[0083]表1-使用的福利導管
[0084]

【權利要求】
1.一種將藥物嵌入醫用導管或管的壁用于緩釋遞送的方法，其包括 將醫用導管或管浸入包括藥物的裝載溶液，和 將所述醫用導管或管和所述裝載溶液放入具有至少35°c溫度的環境中，其中所述藥物經從所述裝載溶液擴散進入所述壁嵌入所述醫用導管或管的壁中。
2.權利要求1所述的方法，其中所述溫度是至少40°C。
3.權利要求2所述的方法，其中所述醫用導管或管暴露于所述溫度至少7天。
4.權利要求1所述的方法，其中所述溫度是至少50°C。
5.權利要求4所述的方法，其中所述醫用導管或管暴露于所述溫度至少12小時。
6.權利要求5所述的方法，其中所述醫用導管或管暴露于所述溫度96小時或更少。
7.權利要求1所述的方法，其中所述溫度是至少100°C。
8.權利要求7所述的方法，其中所述醫用導管或管暴露于所述溫度12小時或更少。
9.權利要求7所述的方法，其中所述醫用導管或管暴露于所述溫度2小時或更少。
10.權利要求1所述的方法，其中將整個醫用導管或管浸入所述裝載溶液，并且所述醫用導管或管和所述裝載溶液一起放置在所述溫度下的環境中。
11.權利要求1所述的方法，其中所述醫用導管或管的僅僅部分浸入所述裝載溶液。
12.權利要求11所述的方法，其中僅僅所述部分放置在所述溫度下的環境中。
13.權利要求1所述的方法，其中所述醫用導管或管浸入所述裝載溶液并且放置在所述環境中適于制備當患者使用時具有控制藥物釋放特性的醫用導管或管的預定時間。
14.權利要求1所述的方法，其中所述藥物是局部麻醉劑。
15.權利要求14所述的方法，其中所述藥物包括利多卡因。
16.權利要求15所述的方法，其中至少2mg/cm2的利多卡因嵌入至少部分所述導管壁或管。
17.權利要求16所述的方法，其中嵌入的利多卡因的量是至少3mg/cm2。
18.權利要求15所述的方法，其中將一定量的利多卡因嵌入至少部分所述導管壁或管，以便當所述部分在37°C下浸入0.15M pH7.4的磷酸鹽緩沖液時，以至少Imcg/小時/cm2的速度持續釋放利多卡因至少72小時。
19.權利要求1所述的方法，其中所述藥物是抗感染劑。
20.權利要求1所述的方法，其中所述藥物包括氯己定。
21.權利要求20所述的方法，其中所述氯己定至少以20mcg/cm2嵌入至少部分壁。
22.權利要求20所述的方法，其中所述氯己定至少以SOmcg/cm2嵌入至少部分壁。
23.權利要求20所述的方法，其中一定量所述氯己定嵌入至少部分導管壁或管，以便當所述部分在37°C下浸入0.15M pH7.4的磷酸鹽緩沖液時，以至少0.1mcg/小時/cm2的速度持續釋放氯己定至少72小時。
24.權利要求1所述的方法，其中所述藥物包括利多卡因和氯己定二者。
25.權利要求1所述的方法，其中所述藥物是抗炎藥。
26.權利要求25所述的方法，其中所述抗炎藥是非留體抗炎藥。
27.權利要求25所述的方法，其中所述抗炎藥是留體抗炎藥。
28.權利要求1所述的方法，其中所述藥物是阿片樣物質。
29.權利要求1所述的方法，其中當所述導管第一次浸入所述裝載溶液時，所述裝載溶液中大于50wt%的所述藥物以未電離的種類存在。
30.權利要求1所述的方法，其中當所述導管第一次浸入所述裝載溶液時，所述裝載溶液中大于50Wt%的所述藥物以未溶解的顆粒存在。
31.權利要求1所述的方法，其中所述醫用導管或管包括乳膠。
32.權利要求1所述的方法，其中所述醫用導管或管包括硅氧烷。
33.權利要求1所述的方法，其中所述醫用導管或管包括聚氨酯。
34.權利要求1所述的方法，其中所述醫用導管或管是福利導管。
35.權利要求1所述的方法，其中所述醫用導管或管是血管通路導管。
36.權利要求1所述的方法，其中所述醫用導管或管是外周插入的中央導管(PICC)。
37.權利要求1所述的方法，其中所述醫用導管或管是醫用引流管。
38.權利要求1所述的方法，其中所述裝載溶液包括至少90wt%的水，并且具有至少約7 的 pH。
39.權利要求1所述的方法，其中所述藥物包括銀化合物，或除所述藥物以外，所述裝載溶液還包括銀化合物。
40.權利要求39所述的方法，其 中所述銀化合物選自:硝酸銀、磺胺嘧啶銀、氧化銀、膠體銀和其組合。
41.權利要求1所述的方法，其中所述醫用導管或管和所述裝載溶液被密封在包括流體保留部件的容器中。
42.權利要求1所述的方法，其中嵌入所述醫用導管或所述管的壁中的藥物和所述裝載溶液中的藥物動態平衡。
43.權利要求42所述的方法，其中所述藥物是局部麻醉劑。
44.權利要求43所述的方法，其中所述藥物是利多卡因。
45.權利要求42所述的方法，其中所述藥物是抗感染劑。
46.權利要求45所述的方法，其中所述藥物是氯己定。
47.權利要求42所述的方法，其中所述藥物是抗炎藥。
48.權利要求47所述的方法，其中所述抗炎藥是非留體抗炎藥。
49.權利要求47所述的方法，其中所述抗炎藥是留體抗炎藥。
50.權利要求42所述的方法，其中所述藥物是阿片樣物質。
51.權利要求1所述的方法，其中所述裝載溶液的粘度是從300至600，000厘泊。
52.一種用于儲存具有嵌入藥物的醫用導管或管的方法，其包括保持至少部分嵌入所述藥物的醫用導管或管在包括所述藥物的溶液中至少30天。
53.權利要求52所述的方法，其中所述藥物是局部麻醉劑。
54.權利要求53所述的方法，其中所述藥物包括利多卡因。
55.權利要求52所述的方法，其中所述藥物包括抗感染劑。
56.權利要求55所述的方法，其中所述藥物包括氯己定。
57.權利要求52所述的方法，其中所述藥物包括抗炎藥。
58.權利要求52所述的方法，其中所述藥物包括阿片樣物質。
59.權利要求52所述的方法，其中所述醫用導管或管是導尿管、醫用引流管、飼管、氣管導管、靜脈內導管、中央靜脈導管、動脈導管、外周插入的中央導管、臍(動脈或靜脈)導管、胃管、輸卵管、胸管、腹膜導管、腎導管、透析導管或組織引流管。
60.權利要求52所述的方法，其中在儲存期之前，加熱所述醫用導管或管以加速藥物裝載，并且準備儲存。
61.一種儲存具有嵌入藥物的醫用導管或管的系統，其包括: 用藥物嵌入的醫用導管或管；和 包括相同藥物的溶液，其中在儲存期間將至少部分所述醫用導管或管浸入所述溶液。
62.權利要求61所述的系統，其中所述藥物是局部麻醉劑。
63.權利要求62所述的系統，其中所述藥物包括利多卡因。
64.權利要求61所述的系統，其中所述藥物包括抗感染劑。
65.權利要求64所述的系統，其中所述藥物包括氯己定。
66.權利要求61所述的系統，其中所述藥物包括抗炎藥。
67.權利要求61所述的系統，其中所述藥物包括阿片樣物質。
68.權利要求61所述的系統，其中所述醫用導管或管是導尿管、醫用引流管、飼管、氣管導管、靜脈內導管、 中央靜脈導管、動脈導管、外周插入的中央導管、臍(動脈或靜脈)導管、胃管、輸卵管、胸管、腹膜導管、腎導管、透析導管或組織引流管。
69.權利要求61所述的系統，進一步包括在儲存之前或期間用于加熱所述醫用導管和溶液的加熱器械。
70.權利要求61所述的系統，其中所述溶液的粘度是從300至600，000厘泊。
71.當用于患者時能夠釋放藥物至少24小時的醫用導管或管，其包括壁材料，所述壁材料的壁面積具有至少lmg/cm2的藥物壁濃度，其中在至少35°C的溫度下經裝載溶液將所述藥物擴散進入所述壁材料。
72.權利要求71所述的醫用導管或管，其中所述溫度是至少40°C。
73.權利要求71所述的醫用導管或管，其中所述溫度是至少50°C。
74.權利要求71所述的醫用導管或管，其中所述溫度是至少100°C。
75.權利要求71所述的醫用導管或管，其中所述藥物是局部麻醉劑。
76.權利要求75所述的醫用導管或管，其中所述局部麻醉劑選自:利多卡因、丙胺卡因、阿替卡因、布比卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、哌羅卡因、羅哌卡因、三甲卡因、苯佐卡因、氯普魯卡因、可卡因、環美卡因、二甲卡因、丙氧卡因、普魯卡因、丙對卡因、丁卡因和其組合。
77.權利要求71所述的醫用導管或管，其中所述藥物是抗感染劑。
78.權利要求78所述的醫用導管或管，其中所述抗感染劑選自:氯己定、磺胺嘧啶銀、硝酸銀、氧化銀、膠體銀、三氯生、呋喃西林、米諾環素、利福平、環丙沙星、磷霉素、萬古霉素、妥布霉素、頭孢孟多、先鋒霉素、羧芐西林、阿莫西林、慶大霉素、氟氯西林、ceragenins,氟康唑、呋喃酮、棘球白素、兩性霉素、gendine、殼聚糖、IgG、頭孢菌素、乙二胺四乙酸(EDTA)、金屬結合螯合劑、生物膜抑制肽和其組合。
79.權利要求71所述的醫用導管或管，其中所述藥物是抗炎藥。
80.權利要求71所述的醫用導管或管，其中所述藥物是阿片樣物質。
81.權利要求71所述的醫用導管或管，其中所述醫用導管或管是導尿管、醫用引流管、飼管、氣管導管、靜脈內導管、中央靜脈導管、動脈導管、外周插入的中央導管、臍(動脈或靜脈)導管、胃管、輸卵管、胸管、腹膜導管、腎導管、透析導管或組織引流管。
82.—種當用于患者時，能夠釋放藥物至少24小時的裝載溶液和醫用導管或管的無菌系統，其包括: 醫用導管或管，其包括具有壁表面的壁材料， 包括藥物的裝載溶液，其中至少部分所述壁表面浸入所述裝載溶液， 其中所述藥物的第一部分在所述裝載溶液中和所述藥物的第二部分以至少lmg/cm2的壁濃度被吸收進入至少部分所述壁材料，并且其中所述醫用導管或管和所述裝載溶液已經被一起高壓滅菌以提供無菌的醫用導管或管。
83.權利要求82所述的系統，其中所述藥物是局部麻醉劑。
84.權利要求83所述的系統，其中所述局部麻醉劑選自:利多卡因、丙胺卡因、阿替卡因、布比卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、哌羅卡因、羅哌卡因、三甲卡因、苯佐卡因、氯普魯卡因、可卡因、環美卡因、二甲卡因、丙氧卡因、普魯卡因、丙對卡因、丁卡因和其組合。
85.權利要求82所述的系統，其中所述藥物是抗感染劑。
86.權利要求85所述的系統，其中所述抗感染劑選自:氯己定、磺胺嘧啶銀、硝酸銀、氧化銀、膠體銀、三氯生、呋喃西林、米諾環素、利福平、環丙沙星、磷霉素、萬古霉素、妥布霉素、頭孢孟多、先鋒霉素、羧節西林、阿莫西林、慶大霉素、氟氯西林、ceragenins、氟康唑、呋喃酮、棘球白素、兩性霉素、gendine、殼聚糖、IgG、頭孢菌素、乙二胺四乙酸(EDTA)、金屬結合螯合劑、生物膜抑制肽和其組合。
87.權利要求82所述的系統，其中所述藥物是抗炎藥。
88.權利要求82所述的系統，其中所述藥物是阿片樣物質。
89.權利要求82所述的系統，其中所述醫用導管或管是導尿管、醫用引流管、飼管、氣管導管、靜脈內導管、中央靜脈導管、動脈導管、外周插入的中央導管、臍(動脈或靜脈)導管、胃管、輸卵管、胸管、腹膜導管、腎導管、透析導管、或組織引流管。
90.權利要求82所述的系統，其中嵌入所述醫用導管或管的壁材料的藥物和所述裝載溶液中的藥物處于完全動態平衡。
91.權利要求82所述的系統，其中嵌入所述醫用導管或管的壁材料的藥物和所述裝載溶液中的藥物基本上完全動態平衡，如由在所述導管第一次浸入所述裝載溶液之后，進入所述壁材料的藥物流入具有小于10%的峰值流入速度的速度所定義。
92.權利要求82所述的系統，其中第一部分局部麻醉劑保留在所述溶液中和第二部分局部麻醉劑被吸收進入所述壁材料，并且其中至少部分所述壁具有至少lmg/cm2的局部麻醉劑的壁濃度。
93.一種制造能夠釋放藥物至少24小時的醫用導管或管的方法，包括: 將至少部分醫用導管或管放入裝載溶液，以便所述醫用導管或管的壁接觸所述裝載溶液，所述裝載溶液包括藥物和按重量計大于50%的水；和 使所述藥物在至少40°C的溫度下在所述裝載溶液中擴散進入所述壁直到達到動態平衡。
94.權利要求93所述的方法，其中所述溫度是至少50°C。
95.權利要求93所述的方法，其中所述溫度是至少100°C。
96.權利要求95所述的方法，其中所述裝載溶液和所述醫用導管或管維持在所述溫度下，直到所述醫用導管或管被滅菌。
97.權利要求93所述的方法，其中所述藥物是局部麻醉劑。
98.權利要求93所述的方法，其中所述藥物是抗感染劑。
99.權利要求93所述的方法，其中所述藥物是抗炎藥。
100.權利要求93所述的方法，其中所述藥物是阿片樣物質。
101.權利要求93所述的方法，其中所述醫用導管或管是導尿管、醫用引流管、飼管、氣管導管、靜脈內導管、中央靜脈導管、動脈導管、外周插入的中央導管、臍(動脈或靜脈)導管、胃管、輸卵管、胸管、腹膜導管、腎導管、透析導管或組織引流管。
102.權利要求93所述的方法，其中所述裝載溶液的pH大于約7.0，所述裝載溶液的粘度大于約300厘泊，并 且至少一部分導尿管具有至少lmg/cm2的局部麻醉劑的壁濃度。
【文檔編號】A61M25/16GK104080505SQ201280059121
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2012年9月28日 優先權日:2011年9月30日
【發明者】J·張 申請人:火花醫學研究有限公司