疏水藥物遞送材料、其制造方法和遞送藥物遞送組合物的方法

疏水藥物遞送材料、其制造方法和遞送藥物遞送組合物的方法
【專利摘要】制造藥物遞送組合物的方法包括提供至少藥學活性組合物；提供疏水基質；和混合疏水基質與藥學活性組合物以形狀糊狀或半固態藥物遞送組合物。
【專利說明】疏水藥物遞送材料、其制造方法和遞送藥物遞送組合物的 方法 發明領域
[0001] 本發明屬于控制藥物釋放領域，特別涉及制造包含藥學活性物質或化合物的藥物 遞送組合物的方法和其為了治療目的控制遞送到活生物體和組織。
[0002] 發明背景 大多數治療劑型包含一或多種活性藥物成分（API)與稱為賦形劑的其它組分的混合 物。API為對活組織或生物體發揮藥理學作用的物質，不管是用于預防、治療疾病，還是用于 治愈疾病。API可為天然存在或合成的物質，或可通過重組方法或這些方法的任何組合來生 成。
[0003] 已經設計了許多方法來遞送API到活生物體，其各自具有或多或少的成功。傳統 的口服治療劑型包括固體（片劑、膠囊、丸劑等）和液體（溶液、混懸劑、乳劑等）。腸胃外 劑型包括固體和液體以及氣溶膠（通過吸入器等給予）、注射劑（用注射器、顯微針陣列等 給予）、局部藥劑（泡沫、軟膏等）和栓劑，以及其它劑型。雖然這些劑型可能有效遞送低分 子量API,但這些各種方法各自都遭受一個或多個缺點，這些缺點包括當涉及高分子量API 時缺乏生物利用度以及不能完全控制API分配的空間分量或時間分量。這些缺點對于給予 生物治療劑，即藥學活性肽（例如，生長因子）、蛋白質（例如，酶、抗體）、低聚核苷酸和核 酸（例如，1?隱、0嫩、？嫩、適體、鏡像配體（8?16〖6111161'))、激素及其它天然物質或模擬它們 的合成物質特別具有挑戰性，因為許多類型的藥理活性生物分子在消化道中或者在血液系 統中至少部分地分解并次優選地遞送到目標部位。
[0004] 因此，在包括但不限于人類醫學和獸醫學的生命科學中存在改善藥物遞送方法的 持續需要。任何新藥物遞送方法的一個重要目標在于經特定且可控制的時間遞送所要的治 療劑到體內的特定位置，即以空間和時間方式控制一種或多種物質向體內的特定器官和組 織的遞送。完成該時間和空間控制遞送的方法稱為控制釋放藥物遞送方法。遞送API到體 內的特定器官和組織提供多個潛在的優點，包括增加患者順應性、延長活性、降低所需要的 劑量、使副作用減至最小和容許使用更有效的治療劑。在一些情況下，控制釋放藥物遞送方 法甚至可允許給予在其它方面毒性太大或使用無效的治療劑。
[0005] 存在五種廣泛類型的用于控制遞送口服給藥的固體劑型：貯藏庫和基質擴散溶解 劑型（matrix diffusive dissolution)、滲透劑型、離子交換樹脂和前藥。對于腸胃外給 藥，可使用大部分上述劑型以及注射劑（靜脈內、肌肉內等）、經皮系統和植入物。對于口服 給藥和腸胃外給藥，已經研發了許多產品，包括貯庫（depot)、泵、微顆粒和納米顆粒。
[0006] 將API并入充當核心貯藏庫的聚合物基質是控制其遞送的一種方法。配制所述藥 物遞送系統的現代方法取決于技術能力以及施用的特定需求。對于持續遞送系統，存在兩 種主要的結構方法：通過經諸如外殼、包衣或膜的屏障擴散而控制釋放和通過API與核心 或在核心貯藏庫中的其它成分的固有局部結合強度而控制釋放。
[0007] 控制遞送治療劑、特別是遞送生物治療劑的另一策略包括通過共價或可裂解鍵或 通過捕集或吸附在多孔網絡結構內將它們并入聚合微顆粒和納米顆粒。可得到各種顆粒構 造，例如核/殼結構。典型地，一種或多種API包含在核心中、在外殼中或在兩種組件中。為 了改進釋放模式，它們的濃度在相應組件中可不同。雖然聚合納米球在控制遞送API方面 可能有效，但它們也遭受若干缺點。例如，它們的小尺寸可能允許它們擴散到目標組織中和 從目標組織中擴散出來或被巨噬細胞成功攻擊。靜脈內納米顆粒的使用還可由于通過網狀 內皮系統的迅速清除而受到限制。盡管如此，聚合微球仍然是重要的遞送載體。
[0008] 鑒于上述，需要改善藥物遞送方法和組合物。
[0009] 發明概述 根據一個實施方案，提供制造藥物遞送組合物的方法。所述方法包括提供至少藥學活 性組合物，包括疏水基質和液體；和混合所述疏水基質與所述藥學活性組合物以形成糊狀 或半固態藥物遞送組合物。
[0010] 根據一個實施方案，提供藥物遞送組合物，其包含含有至少疏水基質和藥學活性 化合物的糊狀或半固態混合物。
[0011] 根據一個實施方案，提供遞送藥物遞送組合物的方法。所述方法包括提供藥物遞 送組合物，其包含含有至少疏水基質和藥學活性化合物的糊狀或半固態混合物；和施用所 述藥物遞送組合物到人類或動物身體。
[0012] 本領域的技術人員在閱讀以下詳述時和在參看附圖時將了解其它特征和優點。
[0013] 附圖簡述 包括附圖以進一步理解并入本說明書中并構成本說明書的一部分的實施方案。附圖圖 示各實施方案且與描述一起用來解釋各實施方案的原理。將容易地了解其它實施方案和實 施方案的許多預期優點，因為參考以下詳述將更好地理解它們。附圖的要素并不一定相對 于彼此按比例。
[0014] 圖1圖示在室溫下抗體從疏水基質中釋放。
[0015] 圖2圖示在體溫下抗體2從疏水基質中釋放。
[0016] 圖3顯示在機械處理的抗體3-釋放疏水基質和自組織的（self-organized)抗體 3_釋放疏水基質之間的比較。
[0017] 圖4顯示在體溫下抗體1從含有鯨蠟醇棕櫚酸酯和α -生育酚的疏水基質中釋 放。
[0018] 發明詳述 提供本發明的某些優選實施方案的以下語言和描述，以進一步理解本發明的原理。然 而，應理解，并非想要限制本發明，并且還包括本發明原理的其它變更、改進和應用。
[0019] 對于本說明書的目的，術語"混合"旨在描述各組分的機械過程或機械處理。例 如，混合可在進行擠壓和折疊或相當的加工步驟的重復循環以引起所提供的疏水基質的強 烈壓縮和混合的意義內。藥學活性組分在下文中稱為活性藥物成分（API) 根據一個實施方案，藥物遞送組合物如下制造：提供至少藥學活性組合物或API ;提供 疏水基質；和混合所述疏水基質與所述藥學活性組合物以形成糊狀或半固態藥物遞送組合 物。所述制造方法的一個優點在于獲得具有改善的釋放特性的用于藥學活性成分的持續釋 放制劑。特別地，所述方法允許制備用于持續釋放以特定生物活性（否則可能減小或甚至 終止）為特征的成分的藥物遞送組合物。
[0020] 根據一個實施方案，制造藥物遞送組合物，其中提供所述疏水基質包括混合至少 疏水固體組分與疏水液體組分。有利地，通過混合給定的液體疏水組分與給定的固體疏水 組分允許根據它們的定量關系制備各種稠度，即流變性質如粘度的糊狀或半固態組合物。 另一方面，通過謹慎選擇固體疏水組分和液體疏水組分，可以獲得類似稠度，即流變性質如 粘度的糊狀或半固態組合物。另外，根據所選擇的API的類型和量，可組合不同的疏水組分 以形成具有所要性質的糊狀或半固態組合物。
[0021] 根據一個實施方案，制造藥物遞送組合物，其中藥學活性組合物作為干燥的藥學 活性粉末提供。其中，將疏水基質與干燥的藥學活性組合物粉末均質混合以形成糊狀或半 固態藥物遞送組合物。這允許獲得藥學活性組合物均質地分配在疏水基質內的藥物遞送組 合物。所述藥物遞送組合物允許經延長的時間遞送API。
[0022] 根據一個實施方案，制造藥物遞送組合物，其中藥學活性組合物粉末包含尺寸為 約100nm-約50 μ m的顆粒。應用例如凍干蛋白質提供這樣的粒度。
[0023] 根據一個實施方案，制造藥物遞送組合物，其中提供以溶解狀態的藥學活性組合 物。將其與疏水基質均質地混合以形成糊狀或半固態藥物遞送組合物。有利地，將至少固 體疏水物質和液體疏水物質與溶解的API同時混合以形成糊狀或半固態藥物遞送組合物。 任選可將溶解的API加到已經預混合的疏水物質中以形成糊狀或半固態藥物遞送組合物。
[0024] 根據一個實施方案，如上所述制造藥物遞送組合物，其中藥學活性組合物至少包 含藥學活性化合物和至少一種賦形劑，所述賦形劑選自單糖；二糖；低聚糖；多糖，如透明 質酸、果膠、阿拉伯膠及其它樹膠；白蛋白；殼聚糖；膠原蛋白；膠原蛋白-η-羥基丁二酰亞 胺；纖維蛋白；血纖蛋白原；明膠；球蛋白；聚氨基酸；包含氨基酸的聚氨酯；醇溶谷蛋白； 基于蛋白質的聚合物；其共聚物和衍生物；及其混合物。其優點在于進一步改進藥物遞送 糊狀或半固態組合物的釋放特性。
[0025] 根據一個實施方案，制造藥物遞送組合物，其中溶解的藥學活性組合物包含至少 藥學活性化合物，而沒有任何賦形劑。
[0026] 根據一個實施方案，制造藥物遞送糊狀或半固態組合物，其中糊狀或半固態藥物 遞送組合物的形成包括疏水基質本身和/或與藥學活性組合物混合的疏水基質擠壓和折 疊（例如以算法方式的擠壓和折疊）的重復循環。
[0027] 根據一個實施方案，不使用加熱來將疏水固體組分轉換成液態。特別地，固體疏水 基質在機械處理中保持非熔融狀態。
[0028] 根據一個實施方案，使用主動冷卻以保持疏水基質在擠壓和折疊循環中處于非熔 融狀態。該方法防止自組織過程發生。
[0029] 根據一個實施方案，可通過冷卻將在擠壓和折疊循環期間的混合物溫度保持低于 某一溫度值。有利地，例如通過保持混合物的溫度低于37°C、低于45°C、低于50°C或特別低 于60°C允許保護諸如蛋白質的敏感生物活性物質免于變性。
[0030] 根據一個實施方案，糊狀或半固態藥物遞送組合物通過在重復擠壓和折疊疏水物 質的混合物以形成疏水基質期間逐步加入溶解的API來制造。該特定實施方案的一個優點 在于API可通過應用該方法均質地分配在疏水基質內。
[0031] 根據所述制造方法的一個實施方案，在所述擠壓和折疊循環期間應用不超過 106Ν·πΓ2的壓力。
[0032] 根據一個實施方案，使用以溶解狀態的API制造藥物遞送糊狀或半固態組合物， 其中將藥學活性組合物在與疏水基質混合之前溶解于水溶液中。
[0033] 根據一個實施方案，糊狀或半固態藥物遞送組合物由API和疏水組分制造，其中 將藥學活性組合物溶解在水溶液中，且將其與至少疏水固體組分和疏水液體組分同時混合 以形成糊狀或半固態藥物遞送組合物；或者在混合至少疏水固體組分和至少疏水液體組分 之后加入溶解于水溶液中的藥學活性組合物。
[0034] 根據一個實施方案，糊狀或半固態藥物遞送組合物由一種或多種API和疏水組分 制造，其中疏水基質包含固體組分和液體疏水組分。其中，固體組分選自石蠟；果蠟；巴西 棕櫚蠟；蜂蠟；蠟醇；植物蠟；大豆蠟；合成蠟；甘油三酯；脂質；長鏈脂肪酸及它們的鹽，如 硬脂酸鎂、棕櫚酸鎂；長鏈脂肪酸，長鏈醇的酯；如鯨蠟醇棕櫚酸酯；蠟醇；長鏈醇，如鯨蠟 醇；氧乙基化植物油；氧乙基化脂肪醇。
[0035] 根據一個實施方案，用于制備糊狀或半固態藥物遞送組合物的藥學活性組合物選 自：免疫球蛋白、免疫球蛋白的片段或部分、模擬免疫球蛋白或其片段或部分的合成物質、 蛋白質、具有等于或高于3000道爾頓的分子量的肽、核糖核酸（RNA)、脫氧核糖核酸（DNA)、 適體、鏡像配體、質粒、肽核酸（PNA)、類固醇及皮質類固醇及其組合。
[0036] 根據一個實施方案，藥學活性化合物可為以下各物中的一種或多種：免疫球蛋 白；免疫球蛋白的片段或部分；模擬免疫球蛋白或其合成、半合成或生物合成片段或部分 的合成物質；嵌合、人源化或人類單克隆抗體；Fab片段；融合蛋白或受體拮抗劑（例如，抗 TNFa、白介素-1、白介素-6等）；抗血管形成化合物（例如，抗-VEGF、抗-PDGF等）；細胞 內信號轉導抑制劑（例如，JAK1，3及SYK抑制劑）；具有等于或高于3kDa的分子量的肽； 核糖核酸（RNA);脫氧核糖核酸（DNA);質粒；肽核酸（PNA);類固醇；皮質類固醇；腎上腺 皮質激素抑制劑（adrenocorticostatic);抗生素；抗抑郁劑；抗霉菌劑；[β]_抗腎上腺 素劑；雄激素或抗雄激素；抗貧血劑；合成代謝劑；麻醉劑；回蘇藥；抗過敏劑；抗心律不齊 齊U ;抗動脈粥樣硬化劑；抗生素；抗纖維蛋白溶解劑；抗驚厥劑；消炎藥物；抗膽堿能藥；抗 組胺劑；抗高血壓劑；抗低血壓劑；抗凝血劑；抗菌劑；止血藥；抗肌無力劑；消炎劑；退熱 齊U ; β -受體拮抗劑；鈣通道拮抗劑；細胞；細胞分化因子；趨化因子；化學治療劑；輔酶；細 胞毒素劑；細胞毒素劑的前藥；細胞生長抑制劑；酶及其合成或生物合成類似物；糖皮質激 素；生長因子；止血劑；激素及其合成或生物合成類似物；免疫抑制劑；免疫刺激劑；促細 胞分裂劑；促細胞分裂劑的生理學或藥理學抑制劑；鹽皮質素；肌肉松弛劑；麻醉藥；神經 遞質；神經遞質的前體；低聚核苷酸；肽；（副）_擬交感神經藥；（副）_交感神經阻滯藥；蛋 白質；鎮靜劑；解痙劑；血管收縮劑；血管舒張劑；載體；病毒；病毒樣顆粒；抑病毒劑；傷口 愈合物質；及其組合。
[0037] 根據一個實施方案，如上所述制造藥物遞送組合物，其還包括將藥物遞送組合物 形成為適用形式。特別地，所得疏水藥物遞送體可借助于膠體形成技術及其它技術程序轉 換成最終劑型，即轉換成所要形狀、尺寸和尺寸分布的體（body)或微顆粒。膠體形成技術 例如包括研磨、冷擠出、乳化、分散、超聲處理。通過本文所述方法形成的組合物維持藥物釋 放性質歷時延長的時間，諸如數周和數月。API保持保護在糊狀或半固態混合物中，使得可 以維持它們的特定生物活性。如果需要，則可圍繞糊狀或半固態混合物形成其它屏障層。
[0038] 根據一個實施方案，由乙烯/乙酸乙烯酯共聚物或用于經眼使用的其它材料制成 的微孔膜可圍繞糊狀或半固態混合物形成。其它選擇包括使用用于皮下和肌肉內注射的可 生物降解的聚合物、可生物蝕解的多糖、水凝膠等。
[0039] 根據一個實施方案，提供藥物遞送組合物，其包含含有至少疏水基質和藥學活性 化合物的糊狀或半固態混合物。
[0040] 根據一個實施方案，提供藥物遞送組合物，其中藥學活性化合物以微粒形式分散 在疏水基質中。
[0041] 根據一個實施方案，提供藥物遞送組合物，其中藥學活性化合物以溶解狀態分散 在疏水基質中。
[0042] 根據一個實施方案，提供藥物遞送組合物，其中將藥學活性化合物溶解于包含水 和電解質的溶液中。
[0043] 根據一個實施方案，提供藥物遞送組合物，其中藥學活性化合物溶解于包含水、電 解質和以下各物中的至少一種的溶液中：單糖；二糖；低聚糖；多糖，如透明質酸、果膠、阿 拉伯膠及其它樹膠；白蛋白；殼聚糖；膠原蛋白；膠原蛋白-η-羥基丁二酰亞胺；纖維蛋白； 血纖蛋白原；明膠；球蛋白；聚氨基酸；包含氨基酸的聚氨酯；醇溶谷蛋白；基于蛋白質的 聚合物；其共聚物和衍生物及其混合物。
[0044] 根據一個實施方案，提供藥物遞送組合物，其中糊狀或半固態混合物具有至少 10_4N_mm 2的彈性模量。
[0045] 根據一個實施方案，提供藥物遞送組合物，其中糊狀或半固態混合物具有至少 100mPa_s的粘度。
[0046] 根據一個實施方案，提供藥物遞送組合物，其中藥學活性化合物選自免疫球蛋白、 免疫球蛋白的片段或部分、模擬免疫球蛋白或其片段或部分的合成物質、治療蛋白質、具有 等于或高于3kDa的分子量的肽、核糖核酸（RNA)、脫氧核糖核酸（DNA)、質粒、肽核酸（PNA)、 適體、鏡像配體、類固醇和皮質類固醇及其組合。
[0047] 根據一個實施方案，提供藥物遞送組合物，其中藥學活性化合物選自免疫球蛋白； 免疫球蛋白的片段或部分；模擬免疫球蛋白或其合成、半合成或生物合成片段或部分的 合成物質；嵌合、人源化或人類單克隆抗體；Fab片段；融合蛋白或受體拮抗劑（例如，抗 TNFa、白介素-1、白介素-6等）；抗血管形成化合物（例如，抗-VEGF、抗-PDGF等）；細胞 內信號轉導抑制劑（例如，JAK1，3和SYK抑制劑）；具有等于或高于3kDa的分子量的肽； 核糖核酸（RNA);脫氧核糖核酸（DNA);質粒；肽核酸（PNA);類固醇；皮質類固醇；腎上腺 皮質激素抑制劑；抗生素；抗抑郁劑；抗霉菌劑；[β ]_抗腎上腺素劑；雄激素或抗雄激素； 抗貧血劑；合成代謝劑；麻醉劑；回蘇藥；抗過敏劑；抗心律不齊劑；抗動脈粥樣硬化劑；抗 生素、抗纖維蛋白溶解劑；抗驚厥劑；消炎藥物；抗膽堿能藥；抗組胺劑；抗高血壓劑；抗低 血壓劑；抗凝血劑；抗菌劑；止血藥；抗肌無力劑；消炎劑；退熱劑；β -受體拮抗劑；鈣通道 拮抗劑；細胞；細胞分化因子；趨化因子；化學治療劑；輔酶；細胞毒素劑；細胞毒素劑的前 藥；細胞生長抑制劑；酶及其合成或生物合成類似物；糖皮質激素；生長因子；止血劑；激 素及其合成或生物合成類似物；免疫抑制劑；免疫刺激劑；促細胞分裂劑；促分裂素的生理 學或藥理學抑制劑；鹽皮質素；肌肉松弛劑；麻醉藥；神經遞質；神經遞質的前體；低聚核 苷酸；肽；（副）_擬交感神經藥；（副）_交感神經阻滯藥；蛋白質；鎮靜劑；解痙劑；血管收 縮劑；血管舒張劑；載體；病毒；病毒樣顆粒；抑病毒劑；傷口愈合物質；及其組合。
[0048] 根據一個實施方案，提供藥物遞送組合物，其中疏水基質包含至少疏水固體組分 和疏水液體組分。其中疏水固體組分與疏水液體組分的質量比低于100:1，特別為20:1，且 更特別為2.8:1。
[0049] 根據一個實施方案，提供藥物遞送組合物，其中藥學活性化合物的質量占糊狀或 半固態混合物總質量的高達25 % (w/w)。
[0050] 根據一個實施方案，提供藥物遞送組合物，其中藥學活性化合物的質量為糊狀或 半固態混合物總質量的至少〇. 1% (w/w)。
[0051] 根據一個實施方案，提出遞送藥物遞送組合物的方法，其包括：提供包含含有至少 疏水基質和藥學活性化合物的糊狀或半固態混合物的藥物遞送組合物；和將藥物遞送組合 物施用到人類或動物身體。
[0052] 根據一個實施方案，提出遞送藥物遞送組合物的方法，其中將混合物施用到人類 或動物身體包括以下步驟中的至少一個：將混合物植入或注射到人類或動物身體中；將混 合物眼內注射到人類或動物身體中；將混合物皮下注射到人類或動物身體中；將混合物肌 肉內注射到人類或動物身體中；和將混合物腹膜內注射到人類或動物身體中；將混合物靜 脈內注射到人類或動物身體中；將混合物吸入或鼻內給藥到人類或動物身體中。
[0053] 根據典型的實施方案，所述疏水基質的處理包括充分混合固體疏水物質和液體疏 水物質與API以獲得具有優異控制遞送性質的含有API的半固態材料。根據一個實施方案， 將API加到已經處理過的疏水基質中或在它們的處理，即它們的充分混合的后期加入API。
[0054] 意想不到的是，包括重復擠壓和折疊循環的機械處理減慢釋放動力學且使得API 的釋放更持久。
[0055] 所提出的擠壓和折疊的算法過程方法特別適合配制生物學活性化合物。生物聚 合物如蛋白質、肽、聚核苷酸和低聚核苷酸對它們環境的改變特別敏感且可能比小分子API 更易于損失它們的比活性。合成API和模擬生物大分子的賦形劑可在相關介質中攜帶陰離 子基團和陽離子基團兩者，且在分子骨架上可具有以可變密度的不同官能團。
[0056] 所提出的方法組合了初始充分混合疏水基質的益處與微顆粒的控制釋放，但不遭 受單獨應用時這些制劑中任一種的缺點。
[0057] 通過固體組分和液體組分的機械處理形成的基質通常為疏水基質，但也可包含少 量的親水賦形劑/成分。
[0058] 所提出的方法與其它方法的不同之處在于糊狀或半固態組合物通過機械處理，即 重復擠壓和折疊循環形成。特別地，根據一個實施方案，糊狀或半固態組合物通過捏合形 成，所述捏合為算法擠壓-折疊循環的一個實例。
[0059] 根據一個實施方案，藥學活性物質或API作為干燥的藥學活性化合物粉末提供。 固體疏水組分和液體疏水組分在存在或不存在干燥的藥學活性化合物的情況下彼此均質 地混合在一起以制備持續遞送體。
[0060] 所述機械程序可包括重復擠壓和折疊疏水固體材料和疏水液體材料的混合物。所 述機械程序可從擠壓開始以使團塊（mass)成為更平坦的形狀且隨后例如通過槳葉或其它 合適的設備折疊團塊。隨后將折疊的團塊再次擠壓。通過重復這些過程，可以實現藥學活 性化合物（API)在基質中的較好分配。
[0061] API可以在制備過程的所有階段期間加到所處理的系統中，且根據一個實施方案， 可以在形成所建立的賦形劑基質系統之后在后期加到所處理的系統中。API向疏水成分的 已經均質化的混合物中的后期加入使機械混合對API的影響減至最小。
[0062] 根據一個實施方案，團塊的機械加工還可包括其它過程，諸如從在軋輥之間的夾 子中或經在軋輥之間的夾子軋制、擠出。
[0063] 可限制作用在團塊上的力以避免過度機械沖擊，該過度機械沖擊可能影響API。 根據一個實施方案，將不超過1〇 6Ν·πΓ2的壓力應用到團塊。根據其它實施方案，將不超過 5Χ105Ν·πΓ 2的壓力應用到團塊。
[0064] 根據一個實施方案，疏水基質組分的機械處理產生API在基質內的均質分配。
[0065] API可作為干燥組分提供或者API可溶解于水溶液中。
[0066] 根據一個實施方案，API可以諸如微顆粒或納米顆粒的微粒形式提供。合適的粒 度為約100nm-約50 μ m，特別為約500nm-約30 μ m且更特別為約1 μ m-約10 μ m。
[0067] 在本文所述的方法中，各組分向均質團塊的控制混合將制劑轉換為糊或團 (dough)狀稠度，其適合生產緩慢釋放組合物。根據一個實施方案的方法包括在第一步驟中 混合所有固體疏水成分，接著加入液體疏水基質組分以在機械處理期間產生糊狀或半固態 稠度。API例如作為干燥粉末加到糊狀團塊中且機械處理繼續進行以實現糊狀團塊的均質 性。
[0068] 根據一個實施方案，API可為小分子、肽、蛋白質、治療蛋白質、抗體、抗原、酶、受 體配體、核苷酸或核苷酸類似物、低聚核苷酸和低聚核苷酸類似物（適體和鏡像配體）、 基因或基因類物質、病毒、病毒樣顆粒、糖或多糖或它們的類似物、或者任何其它實體組分 (physical composition)，諸如活細胞器、細胞或組織成分。
[0069] 根據一個實施方案，賦形劑可包括這些所述類別物質的幾乎任何成員。它們常充 當緩沖劑、填料、粘合劑、滲透劑、潤滑劑或實現類似功能。聚兩性電解質為帶多重電荷的聚 合物，其在相關介質中，例如在水溶液中帶有陰離子基團和陽離子基團兩者。藥物遞送領域 的技術人員熟悉各種類別和類型的API、賦形劑、聚合物和聚兩性電解質。
[0070] 根據一個實施方案，賦形劑的實例可為選自單糖、二糖、低聚糖、多糖的糖。所述賦 形劑還可包括白蛋白、殼聚糖、膠原蛋白、膠原蛋白-η-羥基丁二酰亞胺、纖維蛋白、纖維蛋 白原、明膠、球蛋白、聚氨基酸、包含氨基酸的聚氨酯、醇溶谷蛋白、基于蛋白質的聚合物、其 共聚物和衍生物及其混合物。
[0071] 根據一個實施方案，藥學活性化合物可為以下各物中的一種或多種：免疫球蛋 白；免疫球蛋白的片段或部分；模擬免疫球蛋白或其合成、半合成或生物合成片段或部分 的合成物質；嵌合、人源化或人類單克隆抗體；Fab片段；融合蛋白或受體拮抗劑（例如，抗 TNFa、白介素-1、白介素-6等）；抗血管形成化合物（例如，抗-VEGF、抗-PDGF等）；細胞 內信號轉導抑制劑（例如，JAK1，3及SYK抑制劑）；具有等于或高于3kDa的分子量的肽； 核糖核酸（RNA);脫氧核糖核酸（DNA);質粒；肽核酸（PNA);類固醇；皮質類固醇；腎上腺 皮質激素抑制劑；抗生素；抗抑郁劑；抗霉菌劑；[β ]_抗腎上腺素劑；雄激素或抗雄激素； 抗貧血劑；合成代謝劑；麻醉劑；回蘇藥；抗過敏劑；抗心律不齊劑；抗動脈粥樣硬化劑；抗 生素；抗纖維蛋白溶解劑；抗驚厥劑；消炎藥物；抗膽堿能藥；抗組胺劑；抗高血壓劑；抗低 血壓劑；抗凝血劑；抗菌劑；止血藥；抗肌無力劑；消炎劑；退熱劑；β -受體拮抗劑；鈣通道 拮抗劑；細胞；細胞分化因子；趨化因子；化學治療劑；輔酶；細胞毒素劑；細胞毒素劑的前 藥；細胞生長抑制劑；酶及其合成或生物合成類似物；糖皮質激素；生長因子；止血劑；激 素及其合成或生物合成類似物；免疫抑制劑；免疫刺激劑；促細胞分裂劑；促細胞分裂劑的 生理學或藥理學抑制劑；鹽皮質素；肌肉松弛劑；麻醉藥；神經遞質；神經遞質的前體；低 聚核苷酸；肽；（副）-擬交感神經藥；（副）-交感神經阻滯藥；蛋白質；鎮靜劑；解痙劑；血 管收縮劑；血管舒張劑；載體；病毒；病毒樣顆粒；抑病毒劑；傷口愈合物質；及其組合。
[0072] 根據一個實施方案，可使藥物遞送組合物成為可植入形式以形成具有控制釋放動 力學的可植入藥物遞送制劑。根據新提出的方法，疏水基質本身可包含天然蠟、油脂、生育 酚及其衍生物以及合成物質或化學改性的天然蠟、油脂。可將可植入藥物遞送制劑活化。
[0073] 本發明不僅涵蓋使用純疏水基質材料，還可包含少量的水溶液。本文所述的方法 和組合物可使用可發揮治療作用的任何物質，包括小分子、合成或生物大分子例如肽、蛋白 質、核酸、低聚核苷酸、碳水化合物及本領域的技術人員所熟悉的其它物質。
[0074] 本發明的疏水材料任選可用本領域技術人員已知的各種試劑中的任一種標記。例 如，染料、熒光團、化學發光劑、同位素、金屬原子或簇、放射性核素、酶、抗體或緊密結合的 配偶體例如生物素和抗生物素蛋白質均可用于標記疏水藥物遞送組合物以用于檢測、定 位、成像或任何其它分析或醫學用途。疏水遞送組合物、特別是基質的液體組分，還可任選 與各種分子綴合以改進其功能，改進其穩定性或進一步改進API的釋放速率。例如，藥物遞 送組合物可用物質的共價或非共價連接的層包被，所述物質例如小分子、激素、肽、蛋白質、 磷脂、多糖、粘蛋白或生物相容的聚合物如聚乙二醇（PEG)、葡聚糖或許多相當材料中的任 一種。本領域的技術人員熟知可以該方式使用的多種材料和完成這些過程的方法。
[0075] 各種起始組分例如疏水基質和API也可使用本領域技術人員熟悉的各種方法、過 程和設備進一步處理和加工。例如，在加入API之前，疏水基質組分可使用多種已知方法和 設備中的任一種充分混合，例如用研缽和研棒研制或在Patterson-Kelley雙殼共混機中 共混。另外，可形成各種形狀、尺寸、形態和表面組成的藥物遞送組合物。例如，具有不同縱 橫比的微顆粒或圓柱體可借助于糊狀或半固體或甚至半固態材料的機械研磨、成型和擠出 或類似過程來制備。可將所得顆粒進一步處理以將它們準備用于特定應用，例如藥物遞送 系統。作為另一實例，借助于冷擠出、冷卻的加壓均質化、成型和/或其它這樣的充分建立 的程序將混合物、糊或團塊轉換成微顆粒或體（body)可產生各種最終產物。作為另一實 例，聚合藥物遞送組合物可通過擠出過程擠過包含具有均勻孔隙幾何形狀和直徑的預定孔 或通道的篩盤（即，模具）。
[0076] 根據一個實施方案，糊狀或半固態混合物藥物遞送組合物具有至少l(T4N_mm 2的彈 性模量。根據一個實施方案，糊狀或半固態混合物藥物遞送組合物具有至少l〇_3N_mm 2且特 別為10_2N_mm 2且更特別為lOVmm 2的彈性模量。
[0077] 根據一個實施方案，糊狀或半固態混合物具有不超過500Pa_s且特別不超過 250Pa_s的粘度。根據一個實施方案，所述糊狀或半固態混合物具有不小于幾 mPa_s、例如 100mPa_s且特別不小于lPa_s的粘度。
[0078] 根據一個實施方案，藥學活性化合物作為具有在約100nm-約50 μ m、特別約 500nm_約30 μ m且更特別約1 μ m-約10 μ m范圍內的顆粒的粉末提供。
[0079] 根據一個實施方案，制造藥物遞送組合物的方法包括提供含有等于或大于3, 000 道爾頓的藥學活性大分子藥物的粉末的水性藥物懸浮液，所述大分子藥物選自生物活性蛋 白質和核酸，它們已經至少與水混合以得到水性藥物懸浮液；提供在周圍溫度下或在低于 周圍溫度但高于水冰點的溫度下含有液體疏水相或固體疏水相與選自蠟、酯和油的液體疏 水相的混合物的疏水基質，其中固體疏水相與液體疏水相的比率大于或等于0且小于或等 于20,特別大于或等于0且小于或等于10,且更特別大于或等于0且小于或等于2. 5 ;在周 圍溫度下或在低于周圍溫度但高于水冰點的溫度下捏合疏水基質與懸浮液以形成含有在 疏水基質中作為顆粒均質分配的藥學活性大分子藥物的糊狀或半固態藥物遞送組合物，其 中藥物遞送組合物包含至少90重量％的疏水組分，其中顆粒具有100nm-5 μ m的平均尺寸； 其中所述捏合包括在從組合物中部分地除去水的情況下進行疏水基質和懸浮液的以算法 方式的擠壓和折疊的重復循環。
[0080] 根據一個實施方案，制造藥物遞送組合物的方法包括提供至少含有水和選自生物 活性蛋白質和核酸的藥學活性大分子藥物的水性藥物溶液和水，其中水與藥物的重量比大 于或等于4:1且小于或等于100:1 ;提供在周圍溫度下或在低于周圍溫度但高于水冰點的 溫度下含有液體疏水相或固體疏水相與選自蠟、酯和油的液體疏水相的混合物的疏水基 質，其中固體疏水相與液體疏水相的比率大于或等于〇且小于或等于20,特別大于或等于0 且小于或等于10,且更特別大于或等于〇且小于或等于2. 5 ;在周圍溫度下或在低于周圍溫 度但高于水冰點的溫度下捏合疏水基質與藥物溶液以形成包含在疏水基質中作為顆粒均 質分配的藥學活性大分子藥物的糊狀或半固態藥物遞送組合物，其中藥物遞送組合物包含 至少90重量％的疏水組分，且其中所述捏合包括在從組合物中部分地除去水的情況下進行 疏水基質和藥物溶液的以算法方式的擠壓和折疊的重復循環。
[0081] 根據一個實施方案，水與藥物的重量比大于或等于4:1且小于或等于100:1，特別 大于或等于9:1且小于或等于100:1，更特別大于或等于19:1且小于或等于100:1。
[0082] 根據一個實施方案，制造藥物遞送組合物的方法包括提供選自生物活性蛋白質和 核酸的藥學活性大分子藥物的粉末；提供在周圍溫度下或在低于周圍溫度但高于水冰點 的溫度下含有液體疏水相或固體疏水相與選自蠟、酯和油的液體疏水相的混合物的疏水基 質，其中固體疏水相與液體疏水相的比率大于或等于〇且小于或等于20,特別大于或等于0 且小于或等于10,且更特別大于或等于〇且小于或等于2. 5 ;在周圍溫度下或在低于周圍溫 度但高于水冰點的溫度下捏合疏水基質與粉末以形成包含在疏水基質中均質分配的藥學 活性大分子藥物的糊狀或半固態藥物遞送組合物，其中藥物遞送組合物包含至少90重量％ 的疏水組分，且其中所述捏合包括進行疏水基質和粉末的以算法方式的擠壓和折疊的重復 循環。
[0083] 根據一個實施方案，劑型包含藥物遞送組合物，所述藥物遞送組合物含有在周圍 溫度下或在低于周圍溫度但高于水冰點的溫度下包含液體疏水相或固體疏水相與選自蠟、 酯和油的液體疏水相的混合物的疏水基質，其中固體疏水相與液體疏水相的比率大于或等 于0且小于或等于20,特別大于或等于0且小于或等于10,且更特別大于或等于0且小于 或等于2.5 ;選自生物活性蛋白質和核酸的藥學活性大分子藥物，其中藥學活性大分子藥 物在疏水基質中作為顆粒均質地分配，所述顆粒具有l〇〇nm-5 μ m的平均尺寸；所述藥物遞 送組合物為液態、糊狀或半固態且包含至少90重量％的由疏水基質形成的疏水組分。所述 劑型具有適合注射到人類或哺乳動物眼睛中的尺寸和形狀。
[0084] 根據一個實施方案，上述實施方案的固體疏水相和液體疏水相的比率大于或等于 〇且小于或等于100,特別大于或等于〇. 5且小于或等于50,更特別大于或等于1且小于或 等于20,且甚至更特別大于或等于1且小于或等于10。
[0085] 以下描述具體實施例。其中提到的"UV 280nm方法"包括使用UV/VIS分光光度 計和石英樣品池且對于不同API和不同濃度使用校準，通過蛋白質在生理學等滲鹽溶液 (PBS)中在280nm下相對于空白對照的吸收來檢測蛋白質。
[0086] 實施例1 將72mg的抗體2 U球蛋白型）溶液（25mg/mL)力口到170mg鯨蠟醇和50mg蓖麻油中。 該混合物使用瑪瑙研缽和研杵機械處理并混合7分鐘。最后，手動形成球形顆粒且將其加 到3. 3g含有0. 01%疊氮化鈉的等滲氯化鈉溶液中。抗體1的釋放在非漏槽條件（no-sink conditions)下通過UV 280nm方法以光譜法測定（參見圖1，樣品1)。
[0087] 實施例2 將72mg凍干的抗體3 〇球蛋白型）加到90mg鯨錯醇和50mg菌麻油中。該混合物 使用瑪瑙研缽和研杵機械處理并混合5分鐘。最后，手動形成球形顆粒且將其加到10g含 有0. 01%疊氮化鈉的等滲氯化鈉溶液中。抗體3的釋放在非漏槽條件下通過UV 280nm方 法以光譜法測定（參見圖1，樣品2)。
[0088] 實施例3 將100mg的抗體1 ( γ球蛋白型）溶液（50mg/mL)加到95mg鯨錯醇和75mg菌麻油中。 該混合物使用瑪瑙研缽和研杵機械處理并混合7分鐘。最后，手動形成球形顆粒且將其加 到6. 4g含有0. 01%疊氮化鈉的等滲氯化鈉溶液中。抗體2的釋放在非漏槽條件下通過UV 280nm方法以光譜法測定。如在括號中給出，最后測量的濃度值的生物活性通過ELISA測量 (參見圖1，樣品3)。
[0089] 實施例4 將76mg的抗體2 ( γ球蛋白型）的抗體溶液（25mg/mL)加到170mg鯨錯醇和45mg 大豆油中。該混合物使用瑪瑙研缽和研杵機械處理6分鐘。最后，手動形成球形顆粒且將 其加到3. 3g含有0. 01%疊氮化鈉的磷酸鹽緩沖溶液中。抗體1的釋放在漏槽條件（sink conditions)下通過UV 280nm方法以光譜法測定。如在括號中給出，最后測量的濃度值的 生物活性通過ELISA測量（參見圖1，樣品4)。
[0090] 實施例5 將101mg的抗體1 (γ球蛋白型）的抗體溶液（25mg/mL)力口到101mg鯨錯醇和80mg 大豆油中。該混合物使用瑪瑙研缽和研杵機械處理7分鐘。最后，手動形成球形顆粒且將 其加到5. 7g含有0. 01%疊氮化鈉的磷酸鹽緩沖溶液中。抗體2的釋放在漏槽條件下通過 UV 280nm方法以光譜法測定。如在括號中給出，最后測量的濃度值的生物活性通過ELISA 測量（參見圖1，樣品5)。
[0091] 實施例6 將116mg的抗體2 ( γ球蛋白型）的抗體溶液（25mg/mL)加到170mg硬脂酸鎂和78mg 大豆油中。該混合物使用瑪瑙研缽和研杵機械處理7分鐘。最后，手動形成球形顆粒且將 其加到5. 7g含有0. 01%疊氮化鈉的磷酸鹽緩沖溶液中。抗體1的釋放在漏槽條件下通過 UV 280nm方法以光譜法測定。如在括號中給出，最后測量的濃度值的生物活性通過ELISA 測量（參見圖1，樣品6)。
[0092] 實施例7 將98mg的抗體1 ( γ球蛋白型）的抗體溶液（50mg/mL)加到97mg硬脂酸鎂和79mg大 豆油中。該混合物使用瑪瑙研缽和研杵機械處理7分鐘。最后，手動形成球形顆粒且將其 加到4. 2g含有0. 01%疊氮化鈉的磷酸鹽緩沖溶液中。對于實驗期，將樣品儲存在37°C下。 抗體的釋放在漏槽條件下通過UV 280nm方法以光譜法測定。如在括號中指出，最后測量的 濃度值的生物活性通過ELISA測量（參見圖2)。
[0093] 在機械處理的藥物遞送基質和自組織的藥物遞送基質之間的差異在以下實施例8 中研究并在圖3中圖示。
[0094] 實施例8 (自組織） 將13mg凍干的抗體3 ( γ球蛋白型）加到93mg鯨錯醇棕櫚酸酯和48mg菌麻油中。該 混合物通過使用水浴和磁力攪拌器在攪拌下加熱均質化以形成熔融團塊（45°C)。在冷卻 之后，將所得固態團塊加到3. 0g含有0. 1%疊氮化鈉的磷酸鹽緩沖溶液中。抗體3的釋放 在漏槽條件下通過UV 280nm方法以光譜法測定（參見圖3,樣品8)。
[0095] 實施例9 (機械處理） 將1 lmg凍干的抗體3 ( γ球蛋白型）加到83mg鯨錯醇棕櫚酸酯和38mg菌麻油中。該 混合物使用瑪瑙研缽和研杵機械處理并混合7分鐘。最后，球形顆粒通過捏合1分鐘形成 并將其加到3. 0g含有0. 1%疊氮化鈉的磷酸鹽緩沖溶液中。抗體3的釋放在漏槽條件下通 過UV 280nm方法以光譜法測定（參見圖3,樣品9)。
[0096] 實施例10 將100mg的抗體1 ( γ球蛋白型）溶液（50mg/mL)力口到287mg鯨錯醇棕櫚酸酯和26mg α-生育酚中。該混合物使用瑪瑙研缽和研杵機械處理并混合7分鐘。最后，手動形成球形 顆粒且將其加到1. 5g含有0. 01%疊氮化鈉的磷酸鹽緩沖溶液中。對于實驗期，將樣品儲存 在37°C下。抗體1的釋放在漏槽條件下通過UV 280nm方法以光譜法測定（參見圖4)。
【權利要求】
1. 制造藥物遞送組合物的方法，其包括： - 提供至少藥學活性組合物； " 提供疏水基質；和 - 混合所述疏水基質與所述藥學活性組合物以形成糊狀或半固態藥物遞送組合物。
2. 權利要求1的方法，其中提供所述疏水基質包括混合至少疏水固體組分和疏水液體 組分。
3. 權利要求1或2的方法，其還包括： - 提供作為干燥的藥學活性組合物粉末的所述藥學活性組合物；和 - 均質混合所述疏水基質與所述干燥的藥學活性組合物粉末以形成糊狀或半固態 藥物遞送組合物。
4. 權利要求1-3中任一項的方法，其還包括： - 提供處于溶解狀態的所述藥學活性組合物；和 - 均質混合所述疏水基質與所述溶解的藥學活性組合物以形成糊狀或半固態藥物 遞送組合物。
5. 權利要求1-4中任一項的方法，其中所述藥學活性組合物包含至少藥學活性化合物 和至少一種賦形劑，所述賦形劑選自單糖；二糖；低聚糖；多糖，如透明質酸、果膠、阿拉伯 膠及其它樹膠；白蛋白；殼聚糖；膠原蛋白；膠原蛋白-η-羥基丁二酰亞胺；纖維蛋白；血纖 蛋白原；明膠；球蛋白；聚氨基酸；包含氨基酸的聚氨酯；醇溶谷蛋白；基于蛋白質的聚合 物；其共聚物和衍生物；及其混合物。
6. 權利要求1-5中任一項的方法，其中所述藥學活性組合物包含至少藥學活性化合 物，而沒有任何賦形劑。
7. 權利要求1-6中任一項的方法，其中所述糊狀或半固態藥物遞送組合物的形成包括 所述疏水基質與所述藥學活性組合物的混合物以算法方式擠壓和折疊的重復循環。
8. 權利要求4-7中任一項的方法，其中溶解的藥學活性組合物在包括重復擠壓和折疊 所述疏水基質與所述藥學活性組合物的混合物的混合期間逐步加入。
9. 權利要求7或8的方法，其中所述擠壓應用不超過106Ν·πΓ2的壓力。
10. 權利要求1-9中任一項的方法，其中所述藥學活性組合物在與所述疏水基質混合 之前溶解于水溶液中。
11. 權利要求1-10中任一項的方法，其還包括以下步驟中的一個： - 同時混合至少疏水固體組分、疏水液體組分和溶解于水溶液中的所述藥學活性組 合物以形成糊狀或半固態藥物遞送組合物；和 - 混合至少疏水固體組分和疏水液體組分以形成疏水基質，和將溶解于水溶液中的 所述藥學活性組合物加到所述疏水基質中以形成糊狀或半固態藥物遞送組合物。
12. 權利要求3的方法，其中所述藥學活性組合物粉末包含在約100nm-約50 μ m尺寸 范圍內的顆粒。
13. 權利要求1-12中任一項的方法，其中所述疏水基質包含固體組分和液體疏水組 分， 其中所述固體組分選自石蠟；果蠟；巴西棕櫚蠟；蜂蠟；蠟醇；植物蠟；大豆蠟；合成 蠟；甘油三酯；脂質；長鏈脂肪酸及它們的鹽，如硬脂酸鎂、棕櫚酸鎂；長鏈脂肪酸、長鏈醇 的酯，如鯨蠟醇棕櫚酸酯；蠟醇；長鏈醇，如鯨蠟醇；氧乙基化植物油；氧乙基化脂肪醇，且 其中所述液體疏水組分選自植物油、蓖麻油、霍霍巴油、大豆油、硅油、石蠟油和礦物 油、聚氧乙烯蓖麻油（cremophor)、氧乙基化植物油、氧乙基化脂肪醇、生育酚、脂質、磷脂。
14. 權利要求1-13中任一項的方法，其中所述藥學活性組合物包含藥學活性化合物， 所述藥學活性化合物選自免疫球蛋白、免疫球蛋白的片段或部分、模擬免疫球蛋白或其片 段或部分的合成物質、具有等于或高于3kDa的分子量的蛋白質肽、核糖核酸（RNA)、包括適 體和鏡像適體（spiegelmer)的脫氧核糖核酸（DNA)、質粒、肽核酸（PNA)、類固醇和皮質類 固醇。
15. 權利要求1-14中任一項的方法，其中所述藥學活性組合物包含藥學活性化合物， 所述藥學活性化合物選自：免疫球蛋白；免疫球蛋白的片段或部分；模擬免疫球蛋白或其 合成、半合成或生物合成片段或部分的合成物質；嵌合、人源化或人類單克隆抗體；Fab片 段；融合蛋白或受體拮抗劑（例如，抗TNFa、白介素-1、白介素-6等）；抗血管形成化合物 (例如，抗-VEGF、抗-PDGF等）；細胞內信號轉導抑制劑（例如，JAK1，3及SYK抑制劑）； 具有等于或高于3kDa的分子量的肽；核糖核酸（RNA);脫氧核糖核酸（DNA);質粒；肽核酸 (PNA);類固醇；皮質類固醇；腎上腺皮質激素抑制劑（adrenocorticostatic);抗生素；抗 抑郁劑；抗霉菌劑；[β ]_抗腎上腺素劑；雄激素或抗雄激素；抗貧血劑；合成代謝劑；麻醉 齊U ;回蘇藥；抗過敏劑；抗心律不齊藥；抗動脈粥樣硬化劑；抗生素；抗纖維蛋白溶解劑；抗 驚厥劑；消炎藥物；抗膽堿能藥；抗組胺劑；抗高血壓劑；抗低血壓劑；抗凝血劑；抗菌劑； 止血藥；抗肌無力劑；消炎劑；退熱劑；β -受體拮抗劑；鈣通道拮抗劑；細胞；細胞分化因 子；趨化因子；化學治療劑；輔酶；細胞毒素劑；細胞毒素劑的前藥；細胞生長抑制劑；酶及 其合成或生物合成類似物；糖皮質激素；生長因子；止血劑；激素及其合成或生物合成類似 物；免疫抑制劑；免疫刺激劑；促細胞分裂劑；促細胞分裂劑的生理學或藥理學抑制劑；鹽 皮質素；肌肉松弛劑；麻醉藥；神經遞質；神經遞質的前體；低聚核苷酸；肽；（副）_擬交感 神經藥；（副）_交感神經阻滯藥；蛋白質；鎮靜劑；解痙劑；血管收縮劑；血管舒張劑；載 體；病毒；病毒樣顆粒；抑病毒劑；傷口愈合物質；及其組合。
16. 權利要求1-15中任一項的方法，其還包括： - 將所述藥物遞送組合物形成為適用形式。
17. 藥物遞送組合物，其包含： - 包含至少疏水基質和藥學活性化合物的糊狀或半固態混合物。
18. 權利要求17的藥物遞送組合物，其中所述藥學活性化合物以微粒形式分散在所述 疏水基質中。
19. 權利要求17或18的藥物遞送組合物，其中所述藥學活性化合物以溶解狀態分散在 所述疏水基質中。
20. 權利要求19的藥物遞送組合物，其中所述藥學活性化合物溶解于包含水和電解質 的溶液中。
21. 權利要求19或20的藥物遞送組合物，其中所述藥學活性化合物溶解于包含水、電 解質和以下各物中的至少一種的溶液中：單糖；二糖；低聚糖；多糖，如透明質酸、果膠、阿 拉伯膠及其它樹膠；白蛋白；殼聚糖；膠原蛋白；膠原蛋白-η-羥基丁二酰亞胺；纖維蛋白； 血纖蛋白原；明膠；球蛋白；聚氨基酸；包含氨基酸的聚氨酯；醇溶谷蛋白；基于蛋白質的 聚合物；其共聚物和衍生物；及其混合物。
22. 權利要求17-21中任一項的藥物遞送組合物，其中所述糊狀或半固態混合物具有 至少l(T4N_mm 2的彈性模量。
23. 權利要求17-22中任一項的藥物遞送組合物，其中所述糊狀或半固態混合物具有 至少100mPa_s的粘度。
24. 權利要求17-23中任一項的藥物遞送組合物，其中所述藥學活性化合物選自免疫 球蛋白、免疫球蛋白的片段或部分、模擬免疫球蛋白或其片段或部分的合成物質、蛋白質、 具有等于或高于3kDa的分子量的肽、核糖核酸（RNA)、脫氧核糖核酸（DNA)、質粒、肽核酸 (PNA)、適體、鏡像配體、類固醇和皮質類固醇。
25. 權利要求17-24中任一項的藥物遞送組合物，其中所述藥學活性化合物選自免疫 球蛋白；免疫球蛋白的片段或部分；模擬免疫球蛋白或其合成、半合成或生物合成片段或 部分的合成物質；嵌合、人源化或人類單克隆抗體；Fab片段；融合蛋白或受體拮抗劑（例 如，抗TNFa、白介素-1、白介素-6等）；抗血管形成化合物（例如，抗-VEGF、抗-PDGF 等）；細胞內信號轉導抑制劑（例如，JAK1，3及SYK抑制劑）；具有等于或高于3kDa的分 子量的肽；核糖核酸（RNA);脫氧核糖核酸（DNA);質粒；肽核酸（PNA);類固醇；皮質類固 醇；腎上腺皮質激素抑制劑；抗生素；抗抑郁劑；抗霉菌劑；[β ]_抗腎上腺素劑；雄激素或 抗雄激素；抗貧血劑；合成代謝劑；麻醉劑；回蘇藥；抗過敏劑；抗心律不齊劑；抗動脈粥樣 硬化劑；抗生素；抗纖維蛋白溶解劑；抗驚厥劑；消炎藥物；抗膽堿能藥；抗組胺劑；抗高血 壓劑；抗低血壓劑；抗凝血劑；抗菌劑；止血藥；抗肌無力劑；消炎劑；退熱劑；β -受體拮抗 齊U ;鈣通道拮抗劑；細胞；細胞分化因子；趨化因子；化學治療劑；輔酶；細胞毒素劑；細胞 毒素劑的前藥；細胞生長抑制劑；酶及其合成或生物合成類似物；糖皮質激素；生長因子； 止血劑；激素及其合成或生物合成類似物；免疫抑制劑；免疫刺激劑；促細胞分裂劑；促細 胞分裂劑的生理學或藥理學抑制劑；鹽皮質素；肌肉松弛劑；麻醉藥；神經遞質；神經遞質 的前體；低聚核苷酸；肽；（副）_擬交感神經藥；（副）_交感神經阻滯藥；蛋白質；鎮靜劑； 解痙劑；血管收縮劑；血管舒張劑；載體；病毒；病毒樣顆粒；抑病毒劑；傷口愈合物質；及 其組合。
26. 權利要求17-25中任一項的藥物遞送組合物，其中所述疏水基質包含至少疏水固 體組分和疏水液體組分，其中所述疏水固體組分與所述疏水液體組分的質量比低于100:1， 特別低于20:1，且更特別低于2. 8:1。
27. 權利要求17-26中任一項的藥物遞送組合物，其中所述藥學活性化合物的質量占 所述糊狀或半固態混合物總質量的高達25 % (w/w)。
28. 權利要求17-27中任一項的藥物遞送組合物，其中所述藥學活性化合物的質量為 所述糊狀或半固態混合物總質量的至少〇. 01% (w/w)。
29. 遞送藥物遞送組合物的方法，其包括： - 提供包含糊狀或半固態混合物的藥物遞送組合物，所述糊狀或半固態混合物包含 至少疏水基質和藥學活性化合物；和 - 將所述藥物遞送組合物施用到人類或動物身體。
30. 權利要求29的方法，其中將所述混合物施用到人類或動物身體包括以下步驟中的 至少一個： - 將所述混合物植入或注射到人類或動物身體中； - 將所述混合物眼內注射到人類或動物身體中； - 將所述混合物皮下注射到人類或動物身體中； - 將所述混合物肌肉內注射到人類或動物身體中； - 將所述混合物腹膜內注射到人類或動物身體中； - 將所述混合物靜脈內注射到人類或動物身體中； - 將所述混合物吸入給藥到人類或動物身體中；和 - 將所述混合物鼻內給藥到人類或動物身體中。
31. 制造藥物遞送組合物的方法，其包括： - 提供包含等于或大于3, 000道爾頓的藥學活性大分子藥物的粉末的水性藥物懸 浮液，所述大分子藥物選自生物活性蛋白質和核酸，它們已經至少與水混合以得到所述水 性藥物懸浮液； -提供在周圍溫度下或在低于周圍溫度但高于水冰點的溫度下包含液體疏水相或固 體疏水相與選自蠟、酯和油的液體疏水相的混合物的疏水基質，其中所述固體疏水相與所 述液體疏水相的比率大于或等于〇且小于或等于20,特別大于或等于0且小于或等于10， 且更特別大于或等于〇且小于或等于2. 5 ; -在周圍溫度下或在低于周圍溫度但高于水冰點的溫度下捏合所述疏水基質與所述 懸浮液以形成包含在所述疏水基質中作為顆粒均質分配的藥學活性大分子藥物的糊狀或 半固態藥物遞送組合物，其中所述藥物遞送組合物包含至少90重量％的疏水組分，其中所 述顆粒具有l〇〇nm-5 μ m的平均尺寸； -其中所述捏合包括在從所述組合物中部分地除去水的情況下進行所述疏水基質和 所述懸浮液以算法方式的擠壓和折疊的重復循環。
32. 制造藥物遞送組合物的方法，其包括： -提供至少包含水和選自生物活性蛋白質和核酸的藥學活性大分子藥物的水性藥物 溶液和水，其中水與所述藥物的重量比大于或等于4:1且小于或等于100:1 ; -提供在周圍溫度下或在低于周圍溫度但高于水冰點的溫度下包含液體疏水相或固 體疏水相與選自蠟、酯和油的液體疏水相的混合物的疏水基質，其中所述固體疏水相與所 述液體疏水相的比率大于或等于〇且小于或等于20,特別大于或等于0且小于或等于10， 且更特別大于或等于〇且小于或等于2. 5 ; -在周圍溫度下或在低于周圍溫度但高于水冰點的溫度下捏合所述疏水基質與所述 藥物溶液以形成包含在所述疏水基質中作為顆粒均質分配的藥學活性大分子藥物的糊狀 或半固態藥物遞送組合物，其中所述藥物遞送組合物包含至少90重量％的疏水組分，且其 中所述捏合包括在從所述組合物中部分地除去水的情況下進行所述疏水基質和所述藥物 溶液以算法方式的擠壓和折疊的重復循環。
33. 制造藥物遞送組合物的方法，其包括： -提供選自生物活性蛋白質和核酸的藥學活性大分子藥物的粉末； -提供在周圍溫度下或在低于周圍溫度但高于水冰點的溫度下包含液體疏水相或固 體疏水相與選自蠟、酯和油的液體疏水相的混合物的疏水基質，其中所述固體疏水相與所 述液體疏水相的比率大于或等于〇且小于或等于20,特別大于或等于0且小于或等于10， 且更特別大于或等于0且小于或等于2. 5 ; -在周圍溫度下或在低于周圍溫度但高于水冰點的溫度下捏合所述疏水基質與所述 粉末以形成包含在所述疏水基質中均質分配的藥學活性大分子藥物的糊狀或半固態藥物 遞送組合物，其中所述藥物遞送組合物包含至少90重量％的疏水組分，且其中所述捏合包 括進行所述疏水基質和所述粉末以算法方式的擠壓和折疊的重復循環。
34. -種劑型，其包含： -藥物遞送組合物，所述藥物遞送組合物包含 -在周圍溫度下或在低于周圍溫度但高于水冰點的溫度下包含液體疏水相或固體疏 水相與選自蠟、酯和油的液體疏水相的混合物的疏水基質，其中所述固體疏水相與所述液 體疏水相的比率大于或等于〇且小于或等于20,特別大于或等于0且小于或等于10,且更 特別大于或等于〇且小于或等于2. 5 ; - 選自生物活性蛋白質和核酸的藥學活性大分子藥物，其中所述藥學活性大分子藥 物在所述疏水基質中作為顆粒均質地分配，所述顆粒具有l〇〇nm-5 μ m的平均尺寸； -所述藥物遞送組合物為液態、糊狀或半固態且包含至少90重量％的由所述疏水基 質形成的疏水組分； - 所述劑型具有適合注射到人類或哺乳動物眼睛中的尺寸和形狀。
【文檔編號】A61K9/00GK104105477SQ201280058782
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2012年11月29日 優先權日:2011年11月30日
【發明者】A.福伊格特, J.克里瓦內克, S.漢普頓, A.賴夫, S.萊曼 申請人:特拉基內生物遞送有限責任公司