作為mtor抑制劑的嗎啉代取代的雙環嘧啶脲或氨基甲酸衍生物的制作方法

作為mtor抑制劑的嗎啉代取代的雙環嘧啶脲或氨基甲酸衍生物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及式(I)的化合物，其中m、o、Ra、Rb、R1和T1具有如說明書和權利要求中提及的含義。所述化合物用作mTOR抑制劑，用于治療或預防mTOR相關的疾病和病況。本發明還涉及包括所述化合物的藥物組合物、這些化合物的制備以及作為藥物的用途。
【專利說明】作為MTOR抑制劑的嗎啉代取代的雙環嘧啶脲或氨基甲酸衍生物
[0001]本發明涉及一類新的激酶抑制劑，包括其藥學上可接受的鹽、藥物前體和代謝物，其為調節細胞活性如信號轉導、增殖和細胞因子分泌而有用于調節蛋白激酶活性。更具體地，本發明提供化合物，其抑制、調控和/或調節激酶活性，特別是mTOR活性，和如上述細胞活性有關的信號轉導途徑。此外，本發明涉及包含所述化合物的藥物組合物，例如用于治療疾病如免疫、炎癥、自身免疫、變應性病癥、或增殖性疾病如癌癥。
[0002]激酶催化蛋白質、脂質、糖、核苷和其它細胞代謝產物的磷酸化，并在真核細胞生理學的所有方面起關鍵作用。尤其地，蛋白激酶和脂質激酶參與信號事件，其控制細胞對細胞外介質或刺激物如生長因子、細胞因子或趨化因子響應中的激活、生長、分化和生存。通常，蛋白激酶分為兩類，優先磷酸化酪氨酸殘基的那一類和優選磷酸化絲氨酸和/或蘇氨酸殘基的那一類。
[0003]不適當高的蛋白激酶活性涉及許多疾病，包括癌癥、代謝疾病、和自身免疫/炎性病癥。這可以由于酶的突變、過表達或不適當激活的控制機制失敗而直接或間接引起。在所有這些情況下，激酶的選擇性抑制預期具有有益效果。
[0004]mT0R( “雷帕霉素的哺乳動物靶標”，也被稱為FRAP或RAFT1)已成為近來藥物發現努力的焦點(Tsang 等，2007, Drug Discovery Today 12, 112-124) ? 據發現，mTOR 蛋白質是雷帕霉素免疫抑制效果的藥物靶標，雷帕霉素用于防止移植排斥。雷帕霉素通過結合細胞內的蛋白質“12 kDA的FK-506-結合蛋白”(FKBP12)經功能的獲得機制起作用，產生藥物-受體復合物，然后結合并抑制mTOR。因此，雷帕霉素誘導由雷帕霉素和兩種蛋白FKBP12和mTOR組成的三元 復合物的形成。
[0005]mTOR蛋白是一種289kDA的大激酶，其出現在迄今測序的所有真核生物中(Schmelzle 和 Hall, 2000, Cell 103, 253-262)。羧基末端“磷脂酰肌醇 3-激酶(PI3K)-相關激酶”(PIKK)區域的序列在物種之間是高度保守的，并顯示出絲氨酸和蘇氨酸激酶活性，但沒有檢測到脂質激酶活性。完整的PIKK域是mTOR所有已知功能所必需的。FKBP12-雷帕霉素-結合(FRB)域靠近于PIKK域，并形成疏水口袋，其結合已結合FKBP12的雷帕霉素。FRB域似乎并不直接抑制激酶域的酶活性。一種解釋是FKBP12-雷帕霉素由于空間位阻防止mTOR與其底物相互作用。mTOR的N-末端包含約20個串聯重復的37至43個氨基酸，稱為HEAT重復。HEAT重復與蛋白結合配偶體如Raptor相互作用。
[0006]mTOR可形成至少兩種不同的蛋白復合物，mTORCl和mT0RC2。在mTORCl蛋白復合物中，mTOR與蛋白質Raptor和mLST8/G0 L相互作用，并通過磷酸化效應物如p70S6K和4E-BP1促進mRNA翻譯和蛋白質合成而調節細胞生長。mTORCl蛋白復合物負責在與胰島素信號結合中的傳感養分信號(例如氨基酸的可用性)。mTOR在mTORCl中的活性可被雷帕霉素抑制。
[0007]第二種蛋白復合物，mT0RC2，包括蛋白質mT0R、Rictor、mLST8/GPL和Sinl，并參與肌動蛋白的組織。mT0RC2最初被描述為雷帕霉素不敏感的。最近的出版物表明，雷帕霉素通過干擾mT0RC2蛋白復合物的組裝在延長的治療后經間接機制影響mT0RC2的功能(Sarbassov 等，2006，Molecular Cell 22, 159-168)。
[0008]mTOR的生物學功能是多種胞外和胞內信號包括生長因子、營養素能量和壓力的中心調節劑。生長因子和激素(例如胰島素)誘導的mTOR激活是通過PI3激酶、Akt、和結節性硬化癥蛋白復合物(TSC)介導的。例如，mTOR充當細胞增殖、血管生成、和細胞代謝的中心調節劑(Tsang 等，2007，Drug Discovery Today 12, 112-124)。除了其免疫抑制效應，雷帕霉素(西羅莫司)是血管平滑肌細胞增殖的有效抑制劑，并已被FDA批準作為抗再狹窄藥物用于冠狀支架。此外，據觀察，雷帕霉素在幾種體外和動物模型中顯示抗腫瘤活性(Faivre 等，2006.Nat.Rev.Drug.Discov.5(8):671-688)。
[0009]因為雷帕霉素的治療潛力，一些制藥公司開始研制雷帕霉素類似物，以改善該分子的藥代動力學性質(Tsang 等，2007，Drug Discovery Today 12, 112-124)。例如，CCl-779(坦西莫司)代表雷帕霉素水溶性更大的酯衍生物，用于靜脈注射和口服制劑。CC1-779在細胞系中無論是單獨使用或與細胞毒性劑組合均具有抗腫瘤活性。RAD-001 (依維莫司)是雷帕霉素的羥乙基醚衍生物，其被開發用于口服施用。AP23573(42-( 二甲基亞膦酰)雷帕霉素(defe rolimus))被開發用于口服或靜脈施用。
[0010]在一般情況下，雷帕霉素衍生物通過相同的分子機制作用，引起三元雷帕霉素-FKBP12-mT0R復合物。可以想象，mTOR的功能通過激酶功能的抑制劑可以同樣或更有效地抑制。例如，這可以通過識別與mTOR激酶域的ATP結合口袋的相互作用的化合物來實現。例如Torinl是一種有效的和選擇性的ATP-競爭性mTOR抑制劑，其直接結合兩者mTOR復合物，比雷帕霉素更有效地損害細胞生長和增殖(Thoreen等，2009.J Biol.Chem.284(12):8023-32 ;Feldman 等，2009.PLOSBiology 7(2):e38)。
[0011]mTOR相關的疾病和病癥進一步描述于例如WO-A 2008/116129、WO-A2008/115974、WO-A 2008/023159, WO-A 2009/007748, WO-A 2009/007749, WO-A2009/007750、WO-A 2009/007751、W0-A 2011/011716 中。
[0012]已據文獻報道，幾種mTOR抑制劑可用于醫學領域例如作為抗癌藥物(Faivre等，2006.Nat.Rev.Drug.Discov.5 (8):671-688)。在 TO-A 2008/116129 中，咪唑并嘧啶類似物被描述為混合型mTOR和PI3K激酶抑制劑。吡唑并嘧啶類似物在WO-A 2008/115974中被描述為混合型mTOR和PI3K激酶抑制劑。作為mTOR激酶和/或PI3K酶活性化合物進一步的嘧啶衍生物揭露于 WO-A 2008/023159、WO-A 2009/007748、W0-A 2009/007749、WO-A 2009/007750、WO-A 2009/007751、W0-A 2010/103094、W0-A 2010/120994 和 W0-A2010/120998。
[0013]作為PI3K激酶和MTOR抑制劑的三嗪類化合物描述于WO 2009/143313 AU WO2009/143317 Al 和 WO 2010/096619 Al 中。
[0014]此外mTOR抑制劑描述在國際專利申請的申請號PCT/EP2012/055953和PCT/EP2012/068590 以及 W02011/107585 Al 中。
[0015]在Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22 (15)， 5114-5117中，未取代的構象限制的環狀砜已被描述為有效的和選擇性的mTOR激酶抑制劑。
[0016]抑制mTOR比其他激酶有更大效力的選擇性mTOR抑制劑，預期可有有益的治療特性，因為抑制其他激酶可導致不必要的副作用(Richard等，2011.Current Opinion DrugDiscovery and Development 13(4):428-440)。尤其是對磷脂酰肌醇 3 激酶(PI3K)家族(例如 PI3K α、ΡΙ3Κ β、ΡΙ3Κ Y 和 ΡΙ3Κ δ )和 PBK 相關激酶(例如 DMA-PK, ATM 和 ATR)的選擇性可能是重要的。
[0017]即使mTOR抑制劑是本領域已知的，依然需要提供其他的mTOR抑制劑，其至少具有部分更有效的藥學上相關的性質，如活性、選擇性、和ADME的性質。
[0018]因此，本發明提供式⑴的化合物
【權利要求】
1.式⑴的化合物
2.權利要求1的化合物，其中選擇式⑴中的Ra和Rb以得到式(Ia)至(Ij)中之一:
3.權利要求1的化合物，其中選擇式⑴中的Ra和Rb以得到式(Ik)至(Ip)中之一:
4.權利要求1至3中任何一項的化合物，其中T1是苯基，且其中T1被N(R5a)C(O)N(R5bRs)或N(R5a)C(O)OR5取代，并任選進一步被一個或多個相同或不同的R6取代。
5.權利要求1至4中任何一項的化合物，其中T1被N(R5a)C(O)N(R5bR5)取代，并任選進一步被一個或多個相同或不同的R6取代。
6.權利要求1至5中任何一項的化合物，其中T1未被一個或多個R6進一步取代。
7.權利要求1至6中任何一項的化合物，其中限定式(I)中的T1以得到式(Ik)

8.權利要求1至7中任何一項的化合物，其中R5a、R5b是H。
9.權利要求1至8中任何一項的化合物，其中R5是T2，其中T2是未取代的或被一個或多個相同或不同的Rici取代，且其中T2是苯基；吡啶基；環丙基；環丁基；環戊基；環己基；氧雜環丁烷基；或四氫呋喃基。
10.權利要求1至8中任何一項的化合物，其中R5是未取代的Cp6烷基。
11.權利要求1至8中任何一項的化合物，其中R5是被一個或多個相同或不同的R8取代的Cu烷基，且所述R8選自F ;0R9 ;和N(R9R9a)。
12.權利要求1至11中任何一項的化合物,其中r是O;或2。
13.權利要求1至11中任何一項的化合物,其中r是I;或2。
14.權利要求1至13中任何一項的化合物，其中p、q是I;2 ;或3。
15.權利要求1至14中任何一項的化合物，其中P+ q是2 ;或3。
16.權利要求1至15中任何一項的化合物，其中P和q都是I。
17.權利要求1至16中任何一項的化合物，其中P和q都是I且r是2。
18.權利要求1至17中任何一項的化合物，其中R14、R14a、R14b、R14c；中至多兩個不是H。
19.權利要求1至18中任何一項的化合物，其中R14、R14a、R14b和R14e中至少一個不是H0
20.權利要求1至19中任何一項的化合物，其中R14、R14a、R14b和R14e中兩個不是H。
21.權利要求1至19中任何一項的化合物，其中R14、R14a、R14b和R14。中三個不是H。
22.權利要求1至21中任何一項的化合物，其中R14、R14a、R14b、R14e獨立地選自H;F ;乙基；和甲基。
23.權利要求1至19或22中任何一項的化合物，其中R14是甲基、R14a是氫、R14b是氫和R14e是氫。
24.權利要求1至20或22中任何一項的化合物，其中R14是甲基、R14a是甲基、R14b是氫和R14e是氫。
25.權利要求1至19、21或22中任何一項的化合物，其中R14是甲基、R14a是甲基、R14b是甲基和R14ti是氫。
26.權利要求1至20或22中任何一項的化合物，其中R14是甲基、R14a是F、R14b是氫和R14ti是氫。
27.權利要求1至19、21或22中任何一項的化合物，其中R14是甲基、R14a是F、R14b是甲基和R14e是氫。
28.權利要求1至19、21、或22中任何一項的化合物，其中R14是甲基、R14a是甲基、R14b是F和R14e是氧。
29.權利要求1至20或22中任何一項的化合物，其中R14是F、R14a是F、R14b是氫和R14c是氫。
30.權利要求1至29中任何一項的化合物，其中m是I。
31.權利要求1至30中任何一項的化合物，其中ο是I或2。
32.權利要求1至31中任何一項的化合物，其中每個R1獨立地選自H;鹵素；CN ;氧代(=0)和CV6烷基，其中CV6烷基任選被一個或多個相同或不同的R3取代。
33.權利要求1至32中任何一項的化合物，其中R1是未取代的CV6烷基；或被一個R3取代的Cu烷基。
34.權利要求1至33中任何一項的化合物，其中兩個R1與它們連接的環一起結合以形成8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]羊燒-3-基或3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]羊燒-8-基環。
35.權利要求1至34中任何一項的化合物，其中限定式⑴中的Ra、Rb、T1以得到式(Iq):
36.權利要求1至35中任何一項的化合物，其中R5b和R5a是H和R5是C^6烷基、或C3_7環烷基，其中CV6烷基任選被一個或多個相同或不同的R8取代和C3_7環烷基任選被一個或多個相同或不同的Rki取代。
37.權利要求1至36中任何一項的化合物，其中R5b和R5a是H和R5是C^6烷基(例如甲基、乙基、丙基、或異丙基)，其任選被一個或多個相同或不同的鹵素(例如氟)或R8(例如OR9)取代，或R5是C3_7環烷基(例如環丙基)，其任選被一個或多個相同或不同的鹵素(例如氟)或R10 (例如OR11)取代。
38.權利要求1至37中任何一項的化合物，其中R5b和R5a是H和R5是C^6烷基(例如甲基、乙基、丙基、或異丙基)，其任選被一個或多個相同或不同的鹵素(例如氟)或R8(例如OR9)取代，或R5是C3_7環烷基(例如環丙基)，其任選被一個或多個相同或不同的鹵素(例如氟)或Rici (例如OR11)取代，且其中R8和R10是H。
39.權利要求1至38中任何一項的化合物，其中R5b和R5a是H和R5是C^6烷基(例如甲基、乙基或丙基)，且被一個或多個氟或羥基取代。
40.權利要求1至39中任何一項的化合物，其中R5是環丙基、甲基、乙基、氟乙基、羥基乙基、二氣乙基、異丙基、氣丙基、吡淀基和氧雜環丁烷基。
41.權利要求1至40中任何一項的化合物，其中R1是CV6烷基(例如甲基、或乙基)和ο是I。
42.權利要求1至41中任何一項的化合物，其中(R1)。連接在3位。
43.權利要求1至42中任何一項的化合物，其中R14、R14a>R14b和R14e選自C^6烷基；F或H。
44.權利要求1至22,25或30至34中任何一項的化合物，其中R14、R14a、R14b和R14c中3個選自CV6烷基(例如甲基、乙基或丙基)或F。
45.權利要求1至22,25或30至34中任何一項的化合物，其中R14、R14a、R14b和R14c中3個選自甲基或F。
46.權利要求1至45中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物選自 1-環丙基-3- (4- (4-嗎啉代-6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4_d]嘧啶-2-基)苯基)服； 1-環丙基-3- (4- (4- ((2S, 6R) -2，6- 二甲基嗎啉代)_6，6- 二氧代_5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (S)-1-環丙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-5，7-二氫噻吩并[3，4_d]嘧啶_2_基)苯基)服； (S)-1-環丙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-6,6-二氧代-5，7-二氫噻吩并[3，4_d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)_6，6- 二氧代_5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (S)-1-甲基-3-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)_6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (S) -1- (2-羥基乙基)-3- (4- (4- (3-甲基嗎啉代)-6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；
(S)-1-(2-氟乙基)-3- (4- (4- (3-甲基嗎啉代)-6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1- (4- (4- (8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲； 1- (4- (4- (8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3- (2-羥基乙基)脲； (R)-1-環丙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-6,6-二氧代-5，7-二氫噻吩并[3，4_d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1- (4- (4- (8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-環丙基脲； 1- (4- (4- (8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲基脲； 1- (4- (4- (8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧唳-2-基)苯基)-3-(2-氟乙基)脲； (S) -1-環丙基-3- (4- (4- (3-甲基嗎啉代)-6，6- 二氧代-7，8- 二氫-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (S)-1-環丙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)_7，8- 二氫-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；
(S)-1-(2，2- 二氟乙基)-3- (4- (4- (3-甲基嗎啉代)_6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1- (4- (4- (8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3, 4-d]嘧唳-2-基)苯基)-3-(2，2-二氟乙基)脲； (S)-1-異丙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-6，6-二氧代-5，7-二氫噻吩并[3，4_d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1- (4- (4- (3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-環丙基脲； 1-環丙基-3-(4-(4-(3-乙基嗎啉代)-6,6-二氧代-5，7-二氫噻吩并[3，4_d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (S)-1-(3-氟丙基)-3- (4- (4- (3-甲基嗎啉代)-6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1- (4- (4- (8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d] B密卩定-2-基)苯基)-3- (3-氟丙基)脲； 1-環丙基-3- (4- (7-甲基-4- ((S) -3-甲基嗎啉代)-6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (S)-1-環丙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-5，5-二氧代-6，7-二氫噻吩并[3，2_d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (S)-1-環丙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)_7，8- 二氫-6H-噻喃并[3，2_d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-環丙基-3-(4-(5-甲基-4-((S)-3-甲基嗎啉代)_6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (S)-1-環丙基-3- (4- (7，7- 二甲基-4- (3-甲基嗎啉代)_6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-環丙基-3-(4-(5-甲基-4-嗎啉代-6，6-二氧代-5，7-二氫噻吩并[3，4_d]嘧啶-2-基)苯基)脲；1-環丙基-3- (4- (4- (3-乙基嗎啉代)-5-甲基-6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1- (4- (4- (3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-5-甲基-6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-環丙基脲； 1- (4- (4- (8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-5-甲基-6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-環丙基脲； (S)-1-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-6,6-二氧代-5，7-二氫噻吩并[3，4_d]嘧啶_2_基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲； (S)-1-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-6,6-二氧代-5，7-二氫噻吩并[3，4_d]嘧啶_2_基)苯基)_3_ (吡啶-3-基)脲； 1-環丙基-3- (4- ((R) -5-甲基-4- ((S) -3-甲基嗎啉代)_6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-環丙基-3- (4- ((S) -5-甲基-4- ((S) -3-甲基嗎啉代)-6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (S)-1-環丙基-3- (4- (6，6- 二甲基-4- (3-甲基嗎啉代)_5，5- 二氧代-6，7- 二氫噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-乙基-3-(4-(5-甲基-4-((S)-3-甲基嗎啉代)-6,6-二氧代-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-乙基-3- (4- ((R) -5-甲基-4- ((S) -3-甲基嗎啉代)_6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-乙基-3- (4- ((S) -5-甲基-4- ((S) -3-甲基嗎啉代)-6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-乙基嗎啉代)-7-甲基_6，6-二氧代-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-乙基-3- (4- (5，7，7-三甲基-4- ((S) -3-甲基嗎啉代)_6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-環丙基-3- (4- (7-氟-7-甲基-4- ((S) -3-甲基嗎啉代)_6，6- 二氧代_5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-環丙基-3- (4- (5，7- 二甲基-4- ((S) -3-甲基嗎啉代)_6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-(4-(5-甲基-4-((S)-3-甲基嗎啉代)-6,6-二氧代-5，7-二氫噻吩并[3，4_d]嘧唳-2-基)苯基)-3-丙基脲； 1-(環丙基甲基)-3- (4- (5-甲基-4- ((S) -3-甲基嗎啉代)-6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-環丙基-3- (4- (4- ((S) -3-乙基嗎啉代)-5-甲基-6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯 基)脲； 1-環丙基-3-(4-(5-甲基-4-((R)-3-甲基嗎啉代)_6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-環丙基-3-(4-(5-乙基-4-((S)-3-甲基嗎啉代)_6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-乙基-3- (2-氟-4- (5-甲基-4- ((S) -3-甲基嗎啉代)_6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (S)-1-環丙基-3- (4- (4- (3-乙基嗎啉代)-7，7- 二甲基_6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-乙基-3- (4- ((R) -4- ((S) -3-乙基嗎啉代)-5-甲基-6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-乙基-3- (4- ((S) -4- ((S) -3-乙基嗎啉代)-5-甲基-6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (R)-1-環丙基-3- (4- (7，7- 二甲基-4- (3-甲基嗎啉代)_6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (R)-1-(4- (7，7- 二甲基-4- (3-甲基嗎啉代)-6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基) -3-乙基脲； (S)-1-乙基-3- (4- (4- (3-乙基嗎啉代)-7，7- 二甲基_6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (S)-1-(4- (7，7- 二甲基-4- (3-甲基嗎啉代)-6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲基脲； 1-甲基-3-(4-(5-甲基-4-((S)-3-甲基嗎啉代)-6,6-二氧代-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷 _8_ 基)-7，7-二甲基-6，6-二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-環丙基脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷 _8_ 基)-7，7-二甲基-6，6-二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲； (S)-1-(4- (7，7- 二甲基-4- (3-甲基嗎啉代)-6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]喃唳-2-基)苯基)-3-(2-氟乙基)脲； (S)-1-(4- (7，7- 二甲基-4- (3-甲基嗎啉代)-6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲； 1-環丙基-3- (4- ((S) -5-甲基-4- ((R) -3-甲基嗎啉代)_6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (S)-1-(4- (4- (3-乙基嗎啉代)_7，7- 二甲基-6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)-2-氟苯基)-3-甲基脲； (S)-1-(4- (7，7- 二甲基-4- (3-甲基嗎啉代)-6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)-2-氟苯基)-3-甲基脲； (S)-1-(4- (7，7- 二甲基-4- (3-甲基嗎啉代)-6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)-3-甲基脲； 1-乙基-3-(4-(5-乙基-4-((S)-3-甲基嗎啉代)-6,6-二氧代-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (S)-1-(4- (7，7- 二甲基-4- (3-甲基嗎啉代)-6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]B密唳~2~基)苯基)-3-(氧雜環丁燒-3-基)服；(S)-1-(4- (7，7- 二甲基-4- (3-甲基嗎啉代)-6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]喃唳-2-基)-3-氟苯基)-3-乙基脲； (S) -1-環丙基-3- (4- (7，7- 二甲基-4- (3-甲基嗎啉代)-6，6- 二氧代-7，8- 二氫-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-環丙基-3- (4- (7-甲基-4- ((S) -3-甲基嗎啉代)-6，6- 二氧代_7，8- 二氫-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-環丙基-3- (4- (5，7- 二甲基-4-(⑶-3-甲基嗎啉代)-6，6- 二氧代-7，8- 二氫-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (S)-1-(4-(7，7- 二甲基-4-(3-甲基嗎啉代)_6，6- 二氧代-7，8_ 二氫-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲；
1-環丙基-3- (4- (5-甲基-4- ((S) -3-甲基嗎啉代)-6，6- 二氧代_7，8- 二氫-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-(2-氟乙基)-3- (4- (5，7，7-三甲基-4- ((S) -3-甲基嗎啉代)_6，6- 二氧代 _5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-(4-(7, 7- 二甲基-4-嗎啉代-6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)_3_乙基脲； 1-甲基-3- (4- (5，7，7-三甲基-4- ((S) -3-甲基嗎啉代)_6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-(3-氟-4- (5，7，7-三甲基-4- ((S) -3-甲基嗎啉代)_6，6- 二氧代_5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲基脲； 1-(4- (4-(⑶-3-乙基嗎啉代)-5，7，7-三甲基-6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)-3-甲基脲； 1-(4- (4-(⑶-3-乙基嗎啉代)-5，7，7-三甲基-6，6- 二氧代-5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲基脲； 1-(2-氟乙基)-3-(4-(5, 7，7-三甲基-4-嗎啉代_6，6- 二氧代_5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；和 1-環丙基-3- (4- ((R) -5，7，7-三甲基-4- ((S) -3-甲基嗎啉代)_6，6- 二氧代 _5，7- 二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲。
47.藥物組合物，其包含權利要求1至46中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體，其任選地與一種或多種其他藥物組合物組合。
48.權利要求1至46中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用作藥物。
49.在需要其的哺乳動物患者中治療、控制、延遲或預防一種或多種選自與mTOR相關的疾病和病癥的病況的方法，其中所述方法包括給所述患者施用治療有效量的根據權利要求I至46中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
50.權利要求1至46中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療或預防與mTOR相關的疾病或病癥的方法。
51.權利要求1至46中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備治療或預防與mTOR相關的疾病或病癥的的藥物中的用途。
52.權利要求1至46中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療或預防免疫、炎性、自身免疫、或變應性病癥或疾病或移植排斥或移植物抗宿主病的方法。
53.權利要求1至46中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療或預防增殖性疾病特別是癌癥的方法。
54.權利要求1至46中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療或預防心血管疾病、代謝性疾病或神經變性疾病的方法。
55.權利要求1至46中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療或預防自噬相關的疾病的方法。
56.權利要求1至46中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療或預防病毒感染的方法。
57.制備權利要求1至46中任何一項的化合物的方法，其包括以下步驟: 將式(II)的化合物

【文檔編號】A61K31/519GK103946222SQ201280057967
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2012年10月5日 優先權日:2011年10月7日
【發明者】R.林克, A.D.坎斯菲爾德, D.P.哈迪, J.T.福伊特里爾, R.阿德雷戈, K.埃拉爾德, T.拉杜瓦赫蒂 申請人:塞爾佐姆有限公司