用于檢測器官纖維化的特征的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了用于檢測組織器官纖維化的特征的方法。一種用于使用基于磁共振的技術(shù)以測量細(xì)密組織和骨結(jié)構(gòu)來檢測代表肝病以及其它纖維化疾病的出現(xiàn)的方法。特別地，本發(fā)明主要介紹對現(xiàn)有技術(shù)的適應(yīng)以便于通過測量跨越通過器官的區(qū)域橫截面的特定疾病過程的空間波長特征來評估肝病、肺病和其它纖維化疾病的存在和嚴(yán)重性。可以使用映射技術(shù)來表示該結(jié)果。通過這種方法，相比較于現(xiàn)有MR成像，MR的分辨率被更進(jìn)一步延展，從而能夠測量細(xì)密規(guī)模結(jié)構(gòu)和涉及這些疾病的發(fā)展的退化過程的特征的已知的組織變化。
【專利說明】用于檢測器官纖維化的特征的方法
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2011年9月26日提交的美國臨時專利申請No. 61/539,276的權(quán)益。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 本發(fā)明涉及臨床實踐以及臨床中和臨床前研究中的診斷性評估以及纖維化疾病 的監(jiān)控的領(lǐng)域，例如肝病、肺病、囊胞性纖維化、腸纖維化、胰腺纖維化、骨髓纖維化、節(jié)肢纖 維化（arthofibrosis)、肌肉萎縮癥、腎病中的腎纖維化，以及伴隨組織和器官退化包括纖維 化結(jié)構(gòu)的發(fā)展的其它疾病。
【背景技術(shù)】
[0004] 在美國有五百五十萬人被估計有CLD(慢性肝病）或者其進(jìn)一步的發(fā)展形式， 肝硬化，每年花費美國醫(yī)療保健系統(tǒng)約16億美元，并且每年有接近27, 000的死亡人數(shù)。 在英國，肝病是導(dǎo)致死亡的第五大原因（參見N.C. Henderson, S.J.Forbes，"Hepatic fibrogenesis:From within and outwith，'，Toxicology，254,130 - 135, 2008)。其被認(rèn)為 是在世界中的其它地區(qū)中的重要健康問題。雖然肝病的原因有很多，但是對于多數(shù)疾病來 說最主要的特征是可能發(fā)展了多年的纖維化。晚期纖維化會導(dǎo)致肝硬化、門靜脈血壓過高 (流經(jīng)肝的血液的減少）以及肝的功能減退或衰竭。晚期疾病中的患者治療被限制為不能 確定效果的移植，但是通常從這點來說，癌的發(fā)展或其他并發(fā)癥導(dǎo)致了悲觀的預(yù)測。由于這 種原因，在一系列治療選擇為可用的情況下，在早期診斷肺病以及響應(yīng)于治療的進(jìn)程/復(fù) 原而監(jiān)控疾病的能力是醫(yī)療保健中的重要需求。
[0005] 雖然肝病的潛在原因是多變的，但是纖維化實際上發(fā)生在這種疾病的各種變形 中。如同在其它器官中發(fā)作的其它纖維化疾病中一樣，例如肺病，這是對肝損傷的最主 要的創(chuàng)傷修復(fù)反應(yīng)（參見 N. C. Henderson，S. J. Forbes，"Hepatic fibrogenesis :From within and outwith"，Toxicology，254，13〇- 135,2008)。肝纖維化被定義為"細(xì)胞外 基質(zhì)蛋白的過多積累"（參見 R. Bataller 和 D. A. Brenner，"Liver Fibrosis"，Journal of Clinical Investigation，115, 209-218, 2005)。通常纖維化會發(fā)展很多年。對于相 當(dāng)長的時間周期，多至十年或更長，患者可能經(jīng)歷有限的癥狀，直到纖維化變得尤其晚期 (參見 S.L. Friedman，"Hepatic fibrosis-Overview"，Toxicology，254,120-129, 2008 以及 M. Pinzani, K. Rombouts, "Clinical Review ：Liver fibrosis :from the bench to clinical targets，'Digestive and Liver Disease，36,231 - 242,2004)。在晚期階段 中，患者會遭受由門靜脈血壓過高（流經(jīng)肝的血液的減少）導(dǎo)致的減退的肝功能（參見 M.Pinzani,K. Rombouts,"Clinical Review ：Liver fibrosis ：from the bench to clinical targets" Digestive and Liver Disease, 36, 231 - 242, 2004 以及 S.L. Friedman, "Liver fibrosis-from bench to bedside"，Journal of Hepatology, 38, S38-S53, 2003)。
[0006] 肝硬化是纖維化的最終階段，其中如果不做任何措施來挽回疾病的進(jìn)程，肝功 能、結(jié)構(gòu)以及外觀已經(jīng)很大程度地改變?yōu)楦嗡ソ呤遣豢杀苊獾某潭龋▍⒁奙. Pinzani， K.Rombouts，"Clinical Review ：Liver fibrosis ：from the bench to clinical targets" Digestive and Liver Disease，36,231 - 242,2004，S.L. Friedman，"Liver fibrosis-from bench to bedside"，Journal of Hepatology，38，S38-S53,2003 以及 R. G. Wells，"Mechanisms of liver fibrosis ：New insights into an old problem" Drug Discovery Today :Disease Mechanisms，3,4,489-495, 2006)。然而，即使在疾病的晚期 階段，多至40 %的患者會沒有癥狀（參見S.L. Friedman，"Liver fibrosis-from bench to bedside"，Journal of Hepatology，38，S38-S53, 2003)。肝硬化的發(fā)展同樣帶來了 增加肝癌的發(fā)展的風(fēng)險（參見 Ν· C. Henderson，S. J. Forbes，"Hepatic fibrogenesis :From within and outwith"，Toxicology，254,130 - 135, 2008，R. Bataller 以及 D. A. Brenner， "Liver Fibrosis，'The Journal of Clinical Investigation，115,209_218,2005，以及 M. Pinzani，K. Rombouts，"Clinical Review ：Liver fibrosis ：from the bench to clinical targets'Digestive and Liver Disease，36, 231 - 242, 2004)。因此，晚期的纖維化會明顯 地導(dǎo)致高發(fā)病率和死亡。
[0007] 對于多數(shù)疾病的情況，早期檢測允許了對疾病處理的最大選擇以及最佳預(yù)斷。如 果足夠早期地獲知，肝病是可以逆轉(zhuǎn)的。對于肝纖維化的主要反應(yīng)是在可能的情況下治療 或消除潛在原因（參見 R. Bataller 和 D.A. Brenner，"Liver Fibrosis" The Journal of Clinical Investigation，115,209-218,2005 以及 M.Pinzani， K.Rombouts，"Clinical Review ：Liver fibrosis ：from the bench to clinical targets"Digestive and Liver DiseaSe，36,231 - 242,2004)。在非常早期，可以是僅僅改變生活方式。使用抗纖維化治療 和抗炎藥的定向研究已經(jīng)顯示出了有希望的結(jié)果。其它正在發(fā)展中的治療目的在于抑制與 纖維化相關(guān)的各種因素；其包括肝細(xì)胞的死亡、諸如星狀細(xì)胞的肌成纖維細(xì)胞的激活/累 積、膠原蛋白產(chǎn)生或退化的升級（參見R. Bataller和D. A. Brenner，"Liver Fibrosis"The Journal of Clinical Investigation，115,209_218,2005)。除了疾病處理中的需要，疾病 的發(fā)展和復(fù)原的活體內(nèi)評估的裝置被需要用于監(jiān)控該治療發(fā)展的一部分。
[0008] 目前，可以通過肝功能測試、成像技術(shù)以及活組織檢查來執(zhí)行診斷。有多個與活 組織檢查相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)階段系統(tǒng)，一般以五個階段定義疾病進(jìn)展：為沒有纖維化存在；F1 為纖維組織延展到門脈周圍；F2為纖維組織從門脈三聯(lián)管延伸；F3為隔膜連接中央靜脈 和門脈三聯(lián)管；F4為肝硬化-再生肝細(xì)胞被纖維隔膜包圍（參見S. C. Faria，K. Ganesan， I. Mwangi, M. Shiehmorteza, B. Viamonte, S. Mazhar, M. Peterson, Y. Kono, C.Santillan, G.Casola C. B. Sirlin，"MR Imaging of Liver Fibrosis ：Current State of the Art"， RadioGraphics，29,1615 - 1635, 2009)。
[0009] CLD(慢性肝?。?dǎo)致具有介入肝組織的纖維組織形式的一部分圖案在微觀 和/或宏觀結(jié)節(jié)形態(tài)中顯現(xiàn)出了相對的肥大，并且隨著疾病的進(jìn)展變得更加明顯（參見 E Pinzani，K. Rombouts，"Clinical Review ：Liver fibrosis ：from the bench to clinical targets" Digestive and Liver Disease，36, 231 - 242, 2004)。在活躍的肝炎中，在確 定急性或慢性炎癥的急性的情況下，"活躍"元素通常與炎癥細(xì)胞的浸潤物和壞死細(xì)胞的 組織結(jié)構(gòu)測量有關(guān)。目前，活組織檢查維持用于肝病進(jìn)程的量化診斷的黃金標(biāo)準(zhǔn)。通過 活組織檢查的疾病量化的明顯限制是肝病為典型的不均勻，不僅在整個器官上，而且在厘 米的規(guī)模內(nèi)。因此，從肝邊緣中的一個位置取樣幾個立方毫米的活組織檢查會誤報肝的 總體狀態(tài)。因為臨床醫(yī)生和/或患者不愿意使用具有伴隨潛在嚴(yán)重的并發(fā)風(fēng)險（例如流 血、膽囊穿刺等）的侵入性且常常非常痛苦的測試，對肝的活組織檢查的依賴還可能限 制于對護(hù)理的使用并且通常建議患者在醫(yī)療中心花費幾個小時進(jìn)行活組織檢查之后的觀 察（參見 D. C. Rockey，S. H. Caldwell，Z. D. Goodman，R. C. Nelson 和 A. D. Smith，"Liver biopsy"，！fepatology，49,3, 1017-1044,2009)。接近2-3%的經(jīng)受活組織檢查的患者需要 為了處理不良反應(yīng)而住院治療（參見T. Pasha，S. Gabriel，T Therneau，E.R. Dickson和 K. D. Lindor，"Cost-Effectiveness of Ultrasound-Guided Liver Biopsy"，Hepatology， 27, 5,1220-1226,1998 以及CH. Janes和K.D.Lindor/'Outcome of Patients Hospitalized for Complications after Outpatient Liver Biopsy"， Annals of Internal Medicine， 118, 2,96-98,1993)。在過程中，百分之三十的患者經(jīng)歷明顯的痛苦，并且活組織檢查患者 中有0. 01-0. 3 %被報道有致命的并發(fā)癥（參見F. D. Srygley和K. Patel，"Noninvasive Assessment of Liver Fibrosis in Chronic Hepatitis C Infection"， Current Hepatitis Reports，7,164 - 172, 2008 以及 T. Gilmore，A. Burroughs，I. M. Murray-Lyon， R.Williams，D. Jenkins，A. Hopkins，"Indications，methods，and outcomes of percutaneous liver biopsy in England and Wales ：an audit by the British Society of Gastroenterology and the Royal College of Physicians of London"， Gut，36， 437-441,1995)。因此，有肝纖維化風(fēng)險的患者中只有5%的一些患者接受活組織檢查。 被提取的組織通過組織結(jié)構(gòu)來被分析，該組織結(jié)構(gòu)分析的執(zhí)行花費時間，并且更多擔(dān)心的 是分析是主觀的，會導(dǎo)致診斷中的可以高至35%的相對大的變化事實，這可能會導(dǎo)致誤 診（參見肌 Afdhal，"Biopsy or Biomarkers for Diagnosis of Liver Fibrosis?"， Clinical Chemistry50,8,1299-1300, 2004 以及D. C. Rockey，S. H. Caldwell，Z. D. Goodman， R. C. Nelson 和 A. D. Smith，"Liver biopsy"，Hepatology，49, 3, 1017-1044, 2009) ?提供可 以顯現(xiàn)肝的明顯區(qū)域的，例如基于MR的評估的用于活組織檢查的非侵入式替代的能力對 于臨床實踐和發(fā)展的治療學(xué)二者來說是重大進(jìn)步。
[0010] 在臨床實踐中，在生活方式評估之后，當(dāng)癥狀指示時肝血清測試被指示以確定是 否存在慢性感染。陽性的結(jié)果指示了肝細(xì)胞癌的風(fēng)險，從而患者需要參與具有Gd造影劑 的MR成像以突出腫瘤構(gòu)造。在該評估階段，估計纖維化發(fā)展程度的能力會提供用于確定 疾病的存在和階段的更加需要的標(biāo)記。然而，由于分辨率的限制，目前的MR成像技術(shù)還不 能夠提供用于這些目的的可靠的評估。多個基于MR的方法已經(jīng)被嘗試，但是沒有一個能 夠?qū)崿F(xiàn)用于對與CLD相關(guān)的細(xì)密結(jié)構(gòu)變化定量的非侵入式自動或半自動診斷。一種已經(jīng) 得到明顯發(fā)展成就的方法使用非強(qiáng)化的（參見Mitchell DG，Navarro VJ，Herrine SK， Bergin D，Parker L，F(xiàn)rangos A 等"Compensated hepatitis C ：unenhanced MR imaging correlated with pathologic grading and staging". Abdom Imaging2007)或?qū)匕弓雖化的 MRI(CE-MRI)(參見 Semelka RC，Chung JJ，Hussain SM，Marcos HB，Woosley JT，"Chronic Hepatitis ：Correlation of Early Patchy and Late Linear Enhancement Patterns on Gadolinium-Enhanced MR Images with Histopathology Initial Experience"， Journal Of Magnetic Resonance Imaging，13,385 - 391，2001，Aguirre DA，Behling CA，Alpert E，Hassanein TI，Sirlin CB. Liver fibrosis ：noninvasive diagnosis with double contrast material-enhanced MR imaging. Radiology2006 ;239 :425-437 以及 Martin DR, Seibert D,Yang M,Salman K,Frick MP. Reversible heterogeneous arterial phase liver perfusion associated with transient acute hepatitis ：findings on gadolinium-enhanced MRI.J Magn Reson Imaging2004;20 :838-842),其中肝形態(tài)已經(jīng)被 用作這種分析方法的一個兀素被使用（參見Martin DR, Semelka RC. Magnetic resonance imaging of the liver ：review of techniques and approach to common diseases. Semin Ultrasound CT MR2005;26 :116-131)。結(jié)合了超小順磁體鐵氧網(wǎng)狀內(nèi)皮組織的攝取 劑和基于釓的劑的使用的雙對比技術(shù)已經(jīng)被報導(dǎo)以描繪肝纖維化（HF)(參見S. C. Faria， K. Ganesan, I. Mwangi, M. Shiehmorteza, B. Viamonte, S. Mazhar, M. Peterson, Y. Kono, C. Santillan,G. Casola C. B.Sirlin,"MR Imaging of Liver Fibrosis ：Current State of the Art", RadioGraphics，29,1615 - 1635,2009)。不幸的是鐵氧劑在臨床上不再容易得到 并且形態(tài)學(xué)方法是定性的且服從自動化。
[0011] 基于MRI或超聲的彈性成像近年來被采用以通過從與纖維化的級別相關(guān)的 組織硬度的測量中的推斷來檢測和量化肝纖維化（參見Yin M，Chen J，Glaser KJ， Talwalkar JA,Ehman RL. Abdominal magnetic resonance elastography. Top Magn Reson Imaging2009 ;20 :79-87)。這些方法，尤其是基于磁共振的技術(shù)是發(fā)展性的，需要相當(dāng)多 的專業(yè)知識，需要額外的硬件和裝備或者具有熟練操作者的獨立實驗，并且對于患者來 說是麻煩的。其被用于一定范圍的肝病的階段纖維化，包括慢性HCV、原發(fā)性膽汁性肝硬 化、移植肝中的肝炎C的復(fù)發(fā)以及慢性肝炎B(參見M. Yang, D. R. Martin, N. Karabulut and Μ· P.Frick, "Comparison of MR and PET Imaging for the Evaluation of Liver Metastases，'，Journal of Magnetic Resonance Imaging, 17, 343 - 349, 2003) 〇
[0012] 計算機(jī)斷層掃描（CT)可以提供具有硬化和損傷（即肝的形態(tài)已經(jīng)很大程度 地改變的地方）的肝的極好的圖像。此外，其可以顯現(xiàn)出與發(fā)生在肝本身以外的肝病 相關(guān)的問題，例如腹水、脾腫大（增大的脾）（參見s. C. Faria, K. Ganesan, I. Mwangi, M. Shiehmorteza, Β. Viamonte, S. Mazhar, M. Peterson, Y.Kono, C. Santillan, G. Casola C. B.Sirlin, "MR Imaging of Liver Fibrosis ：Current State of the Art"， RadioGraphics，29,1615 - 1635, 2009)。然而，主要由于來自呼吸的動作和心臟循環(huán)，其 對纖維化的早期階段的敏感度相對的低并且纖維化并不清晰地可見（參見F. D. Srygley and K. Patel, "Noninvasive Assessment of Liver Fibrosis in Chronic Hepatitis C Infection"，Current Hepatitis Reports，7，164_ 172,2008)?？梢允褂迷煊皠﹣碓鰪?qiáng)顯 像，同時呼吸保持技術(shù)可以使得在血流、動脈和靜脈的不同階段用獲得的掃描來增強(qiáng)（參 見 S. Bonekamp,I. Kamel,S. Solga and J. Clark,"Can imaging modalities diagnose and stage hepatic fibrosis and cirrhosis accurately ?，'，Journal of Hepatology, 50, 17 - 35,2009)。額外的缺點是患者被暴露至電離輻射（x射線），限制了這種屏蔽或縱向監(jiān) 控的模式的使用。
[0013] 正電子放射斷層掃描（PET)和單光子放射斷層掃描（SPECT)二者均使用放射性示 蹤劑并且因此具有一些輻射照射的缺陷。此外，PET需要在附近有回旋加速器。他們提供 功能圖像而不是結(jié)構(gòu)并且可以被用于估計疾病的影響但是具有有限的空間分辨率。PET已 經(jīng)被用于使用可與MRI比較的結(jié)果檢測肝轉(zhuǎn)移，雖然Yang等（參見M. Yang, D.R. Martin, N. Karabulut and Μ· P. Frick,"Comparison of MR and PET Imaging for the Evaluation of Liver Metastases，'，Journal of Magnetic Resonance Imaging, 17, 343 - 349, 2003) 發(fā)現(xiàn)空間分辨率被限制并且此外在肝內(nèi)自動定位損傷是更加困難的。因此，他們很少被 用于監(jiān)控或診斷肝?。▍⒁?S.Bonekamp，I. Kamel，S.Solga 和 J. Clark，"Can imaging modalities diagnose and stage hepatic fibrosis and cirrhosis accurately ?，'， Journal of Hepatology,50,17 - 35,2009)。
[0014] 超聲包含很多用于診斷和監(jiān)控肝病的技術(shù)。超聲成像是針對肝病的臨床中最廣泛 使用的圖像方式。如同CT在診斷肝硬化中是成功的一樣，但是對于不那么晚期的纖維化具 有可變因素以及有限的結(jié)果。伴隨著操作者、機(jī)器以及患者的生理狀態(tài)之間的可變性，結(jié)果 的再現(xiàn)性同樣是個問題（參見 S.Bonekamp，I. Kamel，S.Solga 和 J. Clark，"Can imaging modalities diagnose and stage hepatic fibrosis and cirrhosis accurately ?，'， Journal of Hepatology,50,17 - 35,2009)。
[0015] 由于目前的評估技術(shù)的各種問題，能夠確定疾病的存在和進(jìn)展的纖維化評估的非 侵入式方法將促進(jìn)對于治療該疾病的功效。
[0016] 肺病是另一種伴隨著纖維化反應(yīng)的病理（參見圖4)。先天性肺纖維化（IPF)是 通常被歸組為間質(zhì)性肺?。↖LD)的多于200種狀況中最常見的（參見Michiel Thomeer 等，Clinical Use of Biomarkers of Survival in Pulmonary Fibrosis, Respiratory Research，11 :89,2010)。如同許多ILD-樣，IPF的原因是未知的，但是伴隨著增長的肺 動脈高血壓的發(fā)生率，與IPF諸如吸煙和暴露至粉塵的因素相關(guān)聯(lián)的IPF的關(guān)聯(lián)性（參 見 Talmadge E, King, Jr. , Clinical Advances in the Diagnosis and Therapy of the Interstitial Lung Diseases，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，172,268_279,2005)表明與 IPF相關(guān)聯(lián)的纖維化是對肺組織的物理損傷的結(jié)果（參見Brett Ley等，Clinical Course and Prediction of Survival in Idiopathic Pulmonary Fibrosis, Am. J. Respir.Crit. Care Med.，183,431-440, 2011)。IPF同樣與增長的肺癌的發(fā)生率有關(guān)。
[0017] 同樣在該病理學(xué)中，疾病的跡象越早地可以被檢測到，對其的處理有越多可用的 選擇。雖然對IPF的預(yù)測是貧乏的并且目前的治療通常是無效的，對于IPF機(jī)制的提高的 理解和對新藥品的發(fā)展的興趣為未來的治療的成功提供了希望。因此用于IPF的快速、準(zhǔn) 確、非傾入性的評估和監(jiān)控的方法將是明顯有價值的。
[0018] 多種技術(shù)被用于IPF的診斷的評估，包括血清生物標(biāo)記、高分辨率計算機(jī)斷層 掃描（HRCT)、PET、呼吸量測定法、行走測試以及活組織檢查（參見Michiel Thomeer等， Clinical Use of Biomarkers of Survival in Pulmonary Fibrosis, Respiratory Research，11 :89,2010 以及 S.Bonekamp，I. Kamel, S.Solga 和 J.Clark，"Can imaging modalities diagnose and stage hepatic fibrosis and cirrhosis accurately ?，'， Journal of H印atology，50,17 - 35,2009)。所有都具有明顯的弊端。血清生物標(biāo)記和PET 僅提供最小的診斷精確度。呼吸量測定法和行走測試為一些相關(guān)性的提供殘存物，但是不 顯示治療實驗中的統(tǒng)計差別。HRCT已經(jīng)成為用于IFP的診斷臨床標(biāo)準(zhǔn)，并且可以產(chǎn)生纖維 化的半定量測量（參見 C. Isabella S. Silva 等，Nonspecific Interstitial Pneumonia 和 Idiopathic Pulmonary Fibrosis ：Changes in Pattern and Distribution of Disease over Time，Radiology，247 (1)，251-259, 2008)，但是其具有下述的幾個明顯弊端：
[0019] 1)用于HRCT的AUC僅約為0. 6,因此敏感度和特異性的組合很差。
[0020] 2)在很多中情況中，疾病的顯現(xiàn)是非典型性的并且無法決定性地識別IPF(參 見 N. Sverzelatti 等，High Resolution Computed Tomography in the Diagnosis and Follow-up of Idiopathic Pulmonary Fibrosis，Radiol.med.，115,526-538,2010) 〇
[0021] 3)HRCT需要薄切片并且因此需要大量的輻射劑量。
[0022] 活組織檢查是決定性的，但是由于其高侵入性以及患者的健康不允許，而通常不 被選擇（參見Talmadge E，King，Jr.，Clinical Advances in the Diagnosis and Therapy of the Interstitial Lung Diseases, Am. J. Respir. Crit. Care Med. ,172,268-279,2005 以及 S.Bohla 和 J Schulz-Menger，"Cardiovascular Magnetic Resonance Imaging of Non-ischaemic Heart Disease :Established and Emerging Applications"，Heart，Lung and Circulation，19,117 - 132, 2010)。
[0023] 此外，容易理解的是，由于現(xiàn)有技術(shù)中沒有具有早期檢測的能力，IPF可能在診斷 前的持續(xù)期出現(xiàn)在"亞臨床"狀態(tài)中（參見Brett Ley等，Clinical Course and Prediction of Survival in Idiopathic Pulmonary Fibrosis, Am. J. Respir.Crit. Care Med. ,183, 431-440,2011)。明確需要在其早期階段檢測肺纖維化的非入侵式工具。
[0024] 除了肝和肺，人類身體的大部分器官和組織可能受到纖維化的影響，細(xì)胞外材料 的累積和/或通過細(xì)胞外材料的正常組織的替換，主要以膠原的形式。在心臟內(nèi)，在致心律 失常性右心室心肌病/發(fā)育不良（ARVC/D)中，在右心室的心肌可能被纖維化的脂肪組織替 換（參見 S. Bohla 和 J Schulz-Menger，"Cardiovascular Magnetic Resonance Imaging of Non-ischaemic Heart Disease ：Established and Emerging Applications"， Heart， Lung and Circulation，19,117 - 132, 2010)。由于一定范圍的失調(diào)癥（炎癥、結(jié)締組織以 及滲透），擴(kuò)張型心肌?。―CM)會發(fā)生，該失調(diào)癥導(dǎo)致心肌纖維化，其中晚期釓強(qiáng)化MRI可以 被用于識別其存在（參見F.Rieder和C.Fiocchi，"Intestinal fibrosis in inflammatory bowel disease-Current knowledge and future perspectives"，Journal of Crohn's and Colitis，2, 279 - 290,2008)。消化系統(tǒng)的大部分組成-上和下腸胃道以及附屬器官， 可能發(fā)展纖維化。類似于肝，腸中的炎癥（作為腸道發(fā)炎疾病的結(jié)果）以及潰瘍性結(jié)腸炎 導(dǎo)致了纖維化反應(yīng)（參見F.Rieder和C.Fiocchi，"Intestinal fibrosis in inflammatory bowel disease-Current knowledge and future perspectives"，Journal of Crohn's and Colitis，2,279 - 290,2008)。克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎總共影響了英國的大約 250, 000人。在脾中，薄壁組織的和囊纖維化會隨著由各種化學(xué)品導(dǎo)致的損傷而發(fā)生（參見 A.W.Suttie，"Histopathology of the spleen"，Toxicologic Pathology，34,466, 2006)， 雖然胰腺纖維化是各種原因的慢性胰腺炎的特征（參見P. S. Haber，G. W. Keogh，M. V. Apte， C. S. Moran, N. L. Stewart, D. H. G. Crawford, R. C. Pirola, G. W. McCaughan, G. A. Ramm, J. S. Wilson，"Activation of Pancreatic Stellate Cells in Human and Experimental Pancreatic Fibrosis"，American Journal of Pathology，155,4,1087-1095,1999) 〇 在 當(dāng)今臨床實踐中遇到的最普遍的問題之一，嗜酸細(xì)胞性食管炎和胃食管返流疾病的患者中 同樣觀察到了食道已經(jīng)發(fā)展纖維化（參見F.Rieder，P.Biancani，K. Harnett，L.Yerian， G. W. Falk, uInflammatory mediators in gastroesophageal reflux disease ：impact on esophageal motility,fibrosis and carcinogenesis^,American Journal of Physiology Gastrointestinal and Liver Physiology，298, G571-G581，2010)〇
[0025] 纖維化可能發(fā)生在肌肉骨系統(tǒng)-骨架、關(guān)節(jié)、肌肉等地組成部分中。在骨頭中， 主要和次級骨髓纖維化導(dǎo)致纖維化組織代替骨髓（參見N. Srinivasaiah，Μ. K. Zia和 V. Muralikrishnan,"Peritonitis in myelofibrosis ：a cautionary tale，',Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. 9, 6,651-653, 2010)。由于某些形式的創(chuàng)傷導(dǎo)致的關(guān)節(jié)內(nèi)受傷組織的構(gòu) 成，大部分關(guān)節(jié)可能經(jīng)受被描述為運動受限的關(guān)節(jié)纖維化（參見M. Martin J. Gillespie, J Friedland 矛口 Κ·Ε· Dehaven, "Arthrofibrosis :Etiology, Classification, Histopathology And Treatment"，Operative Techniques in Sports Medicine,6,2，102_110,1998)。細(xì)胞 外基質(zhì)的沉淀物逐漸地改變、損壞以及替代正常組織處的肌肉的纖維化是幾乎所有神經(jīng)變 性的肌肉疾病的特征。
[0026] 泌尿系統(tǒng)同樣遭受纖維化的發(fā)展。腎纖維化發(fā)生在幾乎每種類型的慢性腎病 中。纖維化的發(fā)展是逐漸的并且導(dǎo)致透析或腎移植的必然性。細(xì)胞外基質(zhì)在腎（腎小體） 的功能性過濾單元周圍以及圍繞管體的小間隙中沉積，扭曲了腎臟組織的細(xì)密結(jié)構(gòu)，這導(dǎo) 致了腎實質(zhì)的衰竭和腎功能的損失（參見Y Liu，"Renal fibrosis :New insights into the pathogenesis and therapeutics，'，Kidney International, 69,213-217,2006) 〇 膀 胱壁的層內(nèi)的纖維組織的非正常沉積導(dǎo)致了膀胱體積的變化，該變化會導(dǎo)致腎臟的纖維 化和衰竭。在小兒族群中，膀胱中的纖維化的發(fā)生僅次于脊柱裂并且導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)病 率（參見 P. D. Metcalfe，J. Wang，H. Jiao，Y. Huang，K. Hori，B. D. Moore，Ε· E. Tredget， "Bladder outlet obstruction ：progression from inflammation to fibrosis，'，BJU International,106,11,1686-1694, 2010)。
[0027] 由于在巨大數(shù)量的疾病狀態(tài)中伴隨著疾病的開始和發(fā)展的纖維化反應(yīng)的無處不 在的特性，用于組織纖維化的低成本、非侵入式評估技術(shù)將極大地改善患者的結(jié)果（是直 接的以及通過使能對治療反應(yīng)的縱向監(jiān)控）。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0028] 圖1. a)與冠狀位平面對齊的交叉的選擇性激勵的內(nèi)部體積。b)位于右解剖肝葉 中棱鏡的覆蓋視圖，參考圖像是其內(nèi)排列有棱鏡陣列的切片內(nèi)的參考圖像。
[0029] 圖2.演示了從階段0(無疾病）至階段4(肝硬化）的纖維化發(fā)展的進(jìn)展的組織 結(jié)構(gòu)樣本。
[0030] 圖3.顯不了最高強(qiáng)度在a) 0· 5mm和1mm之間，b) 1mm和3mm之間以及c) 3mm和5_ 之間的波長頻譜，在旁邊示出了對于相同范圍的對應(yīng)的強(qiáng)度映射。從個體頻譜生成的映射 的特定區(qū)域由箭頭指示。
[0031] 圖4.顯示了正常肺泡（A)以及來自遭受先天性肺纖維化的個體的肺泡（B)的組 織結(jié)構(gòu)樣本。
【具體實施方式】
[0032] 可以通過采用在美國專利No. 7, 932, 720中公布的方法，磁共振細(xì)密組織測量技 術(shù)，以及在美國專利No. 7, 903, 251中公布的方法，在器官內(nèi)的感興趣區(qū)域上映射細(xì)密結(jié)構(gòu) 特征的技術(shù)，以示例的方式來實踐本發(fā)明，本發(fā)明用于評估和監(jiān)控纖維化疾病，其尤其通過 測量伴隨有器官退化的組織變化的目標(biāo)波長范圍特征以及在特定疾病中的復(fù)原，以及以這 種方式顯示該測量信息以允許評估和監(jiān)控疾病的開始、進(jìn)展和嚴(yán)重程度。
[0033] 為了定義以下陳述的術(shù)語，在感興趣的解剖學(xué)中的內(nèi)部體積通過磁場梯度和 RF(射頻）脈沖的適當(dāng)排序而激發(fā)。通過應(yīng)用沿著體積內(nèi)所選擇的方向讀取梯度，使得細(xì)密 采樣的1D數(shù)據(jù)能夠獲取。數(shù)據(jù)獲取是沿著選擇性激發(fā)的內(nèi)部體積的獲取軸來獲取空間編 碼的MR回聲。
[0034] 內(nèi)部體積可以以多種形狀和大小來定義；作為一個示例，通過應(yīng)用正交的磁場梯 度和隨后應(yīng)用適當(dāng)選擇的帶寬的兩個RF脈沖，矩形棱鏡形狀的體積可以被激發(fā)。通過應(yīng)用 讀取梯度，例如沿著棱鏡的長軸，細(xì)密采樣的回聲數(shù)據(jù)可以沿著這個軸而獲取。雖然矩形棱 鏡是一種可以用以獲取數(shù)據(jù)的可能體積，但是許多其他"體積"也是可以的。
[0035] 讀取梯度定義了回聲數(shù)據(jù)獲取的方向。術(shù)語"讀取梯度方向"可以與以下的"獲取 軸"或"數(shù)據(jù)獲取的方向"或"數(shù)據(jù)獲取方向"或"獲取方向"交替使用。此外，為了指定MR 數(shù)據(jù)在其中激發(fā)的組織的體積，"選擇性激發(fā)的內(nèi)部體積"、"內(nèi)部體積"和"獲取體積"也在 以下交替使用。在現(xiàn)有技術(shù)中，為了在器官中的感興趣區(qū)域上映射細(xì)密結(jié)構(gòu)特征，通過交叉 多個獲取體積得到面積覆蓋的方式為：沿著在一個數(shù)據(jù)獲取序列內(nèi)的每個交叉體積中的獲 取軸得到數(shù)據(jù)（見圖1)。
[0036] 本發(fā)明由以下技術(shù)組成：通過測量和映射結(jié)構(gòu)性波長（也被稱為肌理波長）或其 它從MR數(shù)據(jù)中得到的指示了疾病進(jìn)展的標(biāo)記，來檢測肝病和其它纖維化疾病的發(fā)生和進(jìn) 展。尤其是，該技術(shù)便于對伴隨在肝病進(jìn)展中以及在包括上述的現(xiàn)有技術(shù)部分中列出的疾 病的一系列纖維化疾病的進(jìn)展中的細(xì)密規(guī)模的纖維化結(jié)構(gòu)進(jìn)行評估。此外，這些適應(yīng)被設(shè) 計為允許這些技術(shù)的實施為低成本、非侵入式、快速被附加至日常MR檢查，諸如可以要求 在疑似肝病中排除HCC(肝細(xì)胞癌）的風(fēng)險。
[0037] 現(xiàn)有技術(shù)中的可以被用于獲得組織中的結(jié)構(gòu)（肌理）波長的頻譜（本發(fā)明適用于 肌理波長頻譜，無論是如何得到的）的磁共振細(xì)密結(jié)構(gòu)測量技術(shù)，提供了檢測代表了肝病 (慢性或急性）和其它疾病狀態(tài)的早期階段的細(xì)密肌理的變化的分辨能力。結(jié)合了會是現(xiàn) 有技術(shù)的用于映射跨過區(qū)域橫截面的結(jié)構(gòu)性波長數(shù)據(jù)的技術(shù)，以及結(jié)合了從適于評估特定 疾病的結(jié)構(gòu)性波長中得到標(biāo)記的適當(dāng)?shù)倪m應(yīng)，組合的技術(shù)可以被應(yīng)用于疾病的早期和晚期 階段的評估。
[0038] -種適應(yīng)是基于對疾病的組織結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)、共焦顯微鏡、生物幻影的測量或其它類 似的在特定疾病的發(fā)展中得到的期望的組織變化認(rèn)知來特定結(jié)構(gòu)波長范圍以進(jìn)行監(jiān)控、得 到標(biāo)記及映射（見圖2)。
[0039] 通過各種方法從單獨或從獲得體積的交叉集合一波長范圍內(nèi)的整體強(qiáng)度、峰值強(qiáng) 度比、歸一化的強(qiáng)度、整體強(qiáng)度比、峰值位置，得到的回聲數(shù)據(jù)中得到的數(shù)量的映射，將單個 結(jié)構(gòu)性波長范圍內(nèi)的特征相互進(jìn)行比較或與一些導(dǎo)出的頻譜特征相比較，或者例如通過使 用統(tǒng)計變換方法將噪聲從數(shù)據(jù)中除去一接下來可以被用于疾病評估和分期（見圖3)。
[0040] 如在前面的現(xiàn)有技術(shù)中所描述的，肝病的進(jìn)展繼承了纖維化組織的變形一可以形 成彼此聯(lián)系的剛性間隔。這些形成在膠原纖維之間的彼此聯(lián)系形成在中央靜脈、門脈三聯(lián) 管和/或周圍肝細(xì)胞之間的橋接。隨著這些纖維形成并連接，因此在組織的結(jié)構(gòu)圖案中發(fā) 生了變化，進(jìn)展朝向代表了中央靜脈和門脈三聯(lián)管之間的間隔（即脈管與脈管間隔和最終 的小葉與小葉間隔和/或中央靜脈與中央靜脈間隔）的結(jié)構(gòu)性波長。這種向更長波長肌理 的進(jìn)展伴隨著在更短波長范圍內(nèi)的衰減。
[0041 ] 在肝中，組織結(jié)構(gòu)顯示了更大的結(jié)構(gòu)，例如，肝小葉的普通寬度或中央靜脈與中央 靜脈間隔，位于大約1mm至3mm的范圍。諸如在脈管（例如門脈三聯(lián)管與門脈三聯(lián)管）之 間的間隔的更小的特征在1mm或更小的范圍內(nèi)。除了肝小葉的正常尺寸，在肝內(nèi)有在3mm 至5mm范圍內(nèi)的在傳統(tǒng)磁共振成像中可見的血管結(jié)構(gòu)（例如，端口三聯(lián)體結(jié)構(gòu)的第三個分 支或左和右肝靜脈的較小分支）。隨著肝病和纖維化發(fā)展，該血管結(jié)構(gòu)被改變。因此，在檢 測肝纖維化中的感興趣的波長范圍從亞毫米范圍擴(kuò)大至接近5mm或6_。
[0042] 在健康的肝中，感興趣的特征肌理波長范圍由健康的脈管與脈管間隔（即在典型 的肝小葉模型中的中央靜脈與中央靜脈以及門脈三聯(lián)管與門脈三聯(lián)管）生成。重復(fù)的中 央靜脈與中央靜脈圖案具有?2_的特征波長，而門脈三聯(lián)管的網(wǎng)絡(luò)的細(xì)密組織具有小于 1mm的波長。在CLD的發(fā)展中，在門脈三聯(lián)管之間的橋接纖維被期望逐漸弱化由門脈三聯(lián) 管與門脈三聯(lián)管間隔的稍微常規(guī)的圖案引起的小于或接近1_的細(xì)密組織。此外，由于該 橋接纖維化逐漸地通過在肝小葉的外圍上的脈管之間橋接而包圍肝小葉，其用于增強(qiáng)大于 1mm的更大肌理。
[0043] 為了跟上CLD的發(fā)展，可以選擇三個疾病-患者波長范圍來監(jiān)控疾病階段。從落 在所選擇的波長范圍內(nèi)的結(jié)構(gòu)性頻譜數(shù)據(jù)中導(dǎo)出的標(biāo)記可以在接下來使用一些量化計量 的形式而被映射。例如，如在用于映射跨過區(qū)域橫截面的結(jié)構(gòu)性波長數(shù)據(jù)的現(xiàn)有技術(shù)中所 描述的，不同的顏色或單調(diào)強(qiáng)度可以被分配至范圍〇· 56-lmm、l. 00-3. 00mm以及3. 00至 5. 00mm中的每一者，并且顏色被映射在沿著每個交叉的獲取體積的連續(xù)R0I (感興趣的區(qū) 域）。一旦與疾病發(fā)展相關(guān)的波長范圍被基于疾病的認(rèn)知而被識別（例如由組織結(jié)構(gòu)或其 它形式的組織評估所提供的），從落在這些范圍的結(jié)構(gòu)性波長數(shù)據(jù)中導(dǎo)出的各個標(biāo)記在接 下來就可以被估算并單一或多樣地映射在單個輸出繪圖上。目標(biāo)波長范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)可以被 用于推導(dǎo)這些標(biāo)記，或者可以以一些方式與落在這些在結(jié)構(gòu)性波長頻譜范圍以外的數(shù)據(jù)相 比較，例如可以被實施以用于歸一化。
[0044] 在獲取數(shù)據(jù)中，交叉的獲取體積可以被定位以覆蓋器官內(nèi)的感興趣區(qū)域。在肝中， 交叉的獲取體積可以被定位于右解剖肝小葉中，并且體積的末端接近或穿過肝外圍。右解 剖肝小葉可以被選擇，因為組織結(jié)構(gòu)活體檢查從右肝小葉朝向肝外圍獲得。然而，該技術(shù)的 優(yōu)點在于其可以被應(yīng)用于左肝的肝小葉以評估在該小葉中的肝病。此外，由于在器官內(nèi)的 纖維化侵入可能在跨過器官的特定圖案（pattern)之后，映射結(jié)構(gòu)波長或其它從數(shù)據(jù)導(dǎo)出 的標(biāo)記可以被用作疾病的輔助評估。因此，通過將特定范圍的結(jié)構(gòu)波長作為目標(biāo)，疾病可以 整體跨過器官以及局部在小R0I內(nèi)被監(jiān)控。在數(shù)據(jù)獲取之后，分段算法可以被用于消除落 在被研究的器官以外的交叉獲取體積的陣列的區(qū)域。
[0045] 在實施造影劑之后的各個時間重復(fù)數(shù)據(jù)獲取測量以跟蹤藥劑的攝取和消除的過 程，其原因例如為從脈管系統(tǒng)中區(qū)別纖維化可以被用于識別最強(qiáng)烈地由這兩種類型的結(jié)構(gòu) 代表的各種波長范圍以及允許通過除去由于脈管系統(tǒng)導(dǎo)致的信號來修正數(shù)據(jù)。
[0046] 獲取體積的橫截面尺寸的選擇考慮到了感興趣的波長范圍：在如上所述的肝尺寸 的情況中，橫截面尺寸的規(guī)模在側(cè)面大約幾毫米。橫截面區(qū)域被選擇為足夠大以：1)允許 對在每個體素內(nèi)的研究中多次出現(xiàn)最大肌理的采樣，2)通過采樣更大的體素增加信噪比， 以及足夠小以致：3)允許局部化肌理信息。內(nèi)部體積的長度被選擇為接近器官或感興趣的 解剖區(qū)域的大??；對于肝，選擇性激勵的內(nèi)部體積的長度具有幾十mm的尺寸。
[0047] 在器官中，來自多個獲取體積的回聲數(shù)據(jù)被獲取以生成來自在矩陣內(nèi)的連續(xù)R0I 的結(jié)構(gòu)波長頻譜。該獲取可以在一次呼吸中保持在肝中執(zhí)行，所需的獲取時間取決于對于 其他疾病的對比和信號強(qiáng)度。在肝評估中的獲取體積可以利用與冠狀平面對齊的相反頂點 而彼此鄰接布置以最大化在一次獲取中的肝的范圍，如圖1所示。其可以位于右肝小葉的 前方或后方部分并且被放置為避免與門靜脈和右肝靜脈交叉。
[0048] 通常，獲取體積的位置和方向可以被調(diào)整為覆蓋器官中的感興趣的區(qū)域。多個交 叉的體積獲取序列可以被運行以允許在感興趣的器官內(nèi)的不同的方向被研究。穿過器官的 與不同角度對齊的獲取體積可以被用于估算纖維化發(fā)展的各向異性以用作疾病標(biāo)記。
[0049] 本發(fā)明還包括歸一化方法的使用以校正不可避免的患者與患者之間的信號中的 差別并且達(dá)到跨過器官的更小的級別。這些差別可能由在線圈對器官的接近中發(fā)生變化、 使用的線圈的類型以及肝組織中的化學(xué)差別引起。為了保證來自不同研究的測量強(qiáng)度可以 被比較，將來自不同患者的數(shù)據(jù)歸一化的三種基本方法被研發(fā)：1)從落在器官邊界內(nèi)的交 叉陣列的整個部分歸一化為平均MR信號強(qiáng)度，2)從在器官邊界內(nèi)的陣列的每個單獨的獲 取體積歸一化為平均MR信號強(qiáng)度；或者3)從落在器官邊界內(nèi)的沿著交叉陣列的獲取體積 定義的每個單獨R0I歸一化為平均MR信號強(qiáng)度。對研究之間的數(shù)據(jù)歸一化的兩個額外的 方法是：1)相對于數(shù)據(jù)中的噪聲級別歸一化，2)在接近正研究的器官中，通過使用放置在 患者旁邊的校對標(biāo)準(zhǔn)來歸一化，并且在數(shù)據(jù)獲取期間信號根據(jù)該校對標(biāo)準(zhǔn)而被記錄。
[0050] 沿著每個獲取體積的定位于R0I的結(jié)構(gòu)波長頻譜可以通過對來自每個獲取體積 的歸一化回聲信號進(jìn)行加窗和濾波來生成，并使用滑動窗口對所有分段重復(fù)該步驟。接下 來如下所述的被選擇的一個或多個波長頻帶中的平均強(qiáng)度確定在每個濾波的分段的中心 處繪制在繪圖上的顏色、色度或其他指標(biāo)的相對值。
[0051] 肝病技術(shù)的一種應(yīng)用可以用于幫助決定是否進(jìn)行活體檢查。已知疑似慢性肝病 CLD情況被例行地參考以用于MRI排除HCC，將該技術(shù)增加至掃描事實上并不會增加成本并 且提供明顯的附加價值。同樣地，并且尤其在目前沒有良好診斷的疾病的較早期階段，該技 術(shù)可以被用于完全替代活體檢查。
[0052] 除了在肝病中應(yīng)用該技術(shù)，通過指示了疾病發(fā)展的結(jié)構(gòu)波長范圍的目標(biāo)選擇，該 技術(shù)可以被應(yīng)用于纖維化疾病的范圍。如同在肝病中，獲取體積的橫截面、每個陣列的體積 的數(shù)量、目標(biāo)器官或解剖、對比機(jī)制以及所采用的特定回聲得到的標(biāo)記是疾病特定的并且 可以被選擇用于評估發(fā)展的病理，尤其用于疾病狀態(tài)。包括組織結(jié)構(gòu)的現(xiàn)有技術(shù)將告知特 定協(xié)議。這些疾病的局部列表在現(xiàn)有技術(shù)部分中被調(diào)用。
[0053] 因此本發(fā)明具有多個方面，該多個方面可以單獨實施或者根據(jù)需要進(jìn)行各種組合 或子組合。而本發(fā)明的優(yōu)選實施方式已經(jīng)出于示出的目的而不是限制的目的于此被公開和 描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是在不背離所附權(quán)利要求全部幅度（full breadth)定義 的本發(fā)明的思想和范圍的情況下可以進(jìn)行各種形式和細(xì)節(jié)的改變。
【權(quán)利要求】
1. 一種響應(yīng)于患者的疾病來評估患者的器官內(nèi)的纖維化結(jié)構(gòu)的發(fā)展的方法，包括： 在應(yīng)用磁場梯度的情況下，沿著選擇性激發(fā)的內(nèi)部體積的獲取軸獲取空間編碼的MR 回聲，該內(nèi)部體積定位在患者的目標(biāo)區(qū)域內(nèi)； 分析沿著所述選擇性激發(fā)的內(nèi)部體積中的獲取軸的所述空間編碼的MR回聲，以得到 作為疾病標(biāo)記的沿著所述內(nèi)部體積的空間編碼的軸的感興趣的區(qū)域中的肌理波長的頻譜； 以及 通過與來自相同或不同患者的器官中的感興趣的對應(yīng)區(qū)域中的肌理波長的已知頻譜 進(jìn)行比較，來根據(jù)所述器官中感興趣區(qū)域中的肌理波長的頻譜評估纖維化疾病的發(fā)展。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中評估狀況或疾病包括分析所選擇范圍的所述肌理 波長的頻譜。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，還包括使用在所選擇范圍內(nèi)的結(jié)構(gòu)波長的相對整體強(qiáng) 度來評估在所述感興趣的區(qū)域內(nèi)的纖維化發(fā)展。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，還包括使用來自單個獲取體積或獲取體積的集合的肌 理波長的頻譜以生成在所選擇的波長范圍內(nèi)的所述整體強(qiáng)度的繪圖，以數(shù)字、灰色調(diào)或顏 色來顯示所述整體強(qiáng)度，以評估疾病狀態(tài)并監(jiān)控在所述器官內(nèi)的進(jìn)展。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，還包括使用選擇的感興趣的波長范圍內(nèi)的組織結(jié)構(gòu)以 提供與特定疾病的最佳關(guān)聯(lián)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，還包括隨著沿著交叉體積的各自的獲取軸的一個或多 個感興趣的區(qū)域處的分析完成，使用交叉的獲取體積以覆蓋器官的目標(biāo)區(qū)域，來評估在所 述器官內(nèi)的纖維化疾病的發(fā)展。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或6中任意一項權(quán)利要求所述的方法，還包括在考慮到目標(biāo)疾 病中的感興趣的波長范圍的矩陣中選擇所述獲取體積的橫截面。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，還包括生成并映射至少一個來自MR回聲數(shù)據(jù)的其他標(biāo) 記作為評估所述器官內(nèi)的纖維化結(jié)構(gòu)的發(fā)展的一部分。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述其他標(biāo)記從由使用用于疾病進(jìn)展的感興趣的 結(jié)構(gòu)波長范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)導(dǎo)出的標(biāo)記組成的組中選擇；a)使用在所述肌理波長的頻譜內(nèi)的 各峰值的高度的比值以得到標(biāo)記，b)使用所述峰值的整體強(qiáng)度或這些峰值的歸一化的強(qiáng)度 的比值，c)將各自結(jié)構(gòu)性波長范圍內(nèi)的特征彼此進(jìn)行比較或與一些導(dǎo)出的頻譜特征進(jìn)行比 較，或者d)使用統(tǒng)計變換方法來從數(shù)據(jù)中除去噪聲。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、5、6或9中任意一項權(quán)利要求所述的方法，還包括重復(fù)用于感 興趣的多個區(qū)域的方法以使用特定波長范圍內(nèi)的整體強(qiáng)度的空間變化來估計穿過所述器 官內(nèi)的感興趣的區(qū)域的纖維化結(jié)構(gòu)中的變化以評估器官內(nèi)的疾病的一致性。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，還包括重復(fù)用于感興趣的多個區(qū)域的方法以映射穿 過在所述器官內(nèi)的感興趣的多個區(qū)域的纖維化結(jié)構(gòu)中的變化。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、6或11中任意一項權(quán)利要求所述的方法，還包括在疾病發(fā)展 或用于響應(yīng)于治療的評估的處理的過程中重復(fù)MR掃描。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，還包括使用分段以消除交叉的陣列中落在感興趣的 器官以外的部分。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，還包括對患者使用內(nèi)生MR造影或?qū)嵤┩馍鶰R造影 劑。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，還包括在實施外生MR造影劑之后的不同時間重復(fù)所 述方法以接著進(jìn)行攝取并消除造影劑的過程。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，還包括該方法被重復(fù)以將纖維化結(jié)構(gòu)與脈管系統(tǒng)區(qū) 分從而識別在來自脈管系統(tǒng)的纖維化結(jié)構(gòu)發(fā)展中表現(xiàn)得最強(qiáng)的波長范圍，并允許通過減去 由脈管系統(tǒng)導(dǎo)致的空間編碼的MR回聲來修正所述空間編碼的MR回聲。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，還包括使用分段以消除交叉矩陣中落在感興趣的器 官以外的部分。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，包括使用用于評估肝、肺、心肌纖維化、肌肉纖維化、 囊胞性纖維化、胰腺纖維化的纖維化結(jié)構(gòu)的發(fā)展的方法。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，包括在交叉的或單個的內(nèi)部體積的多個集合上實踐 該方法以在器官內(nèi)的多個不同平面確定纖維化結(jié)構(gòu)的變化。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、6、14、15或19中任意一項權(quán)利要求所述的方法，其中該方法 被針對穿過器官的感興趣的區(qū)域以及用于評估疾病階段類型而重復(fù)。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，還包括使用從特定用于疾病處理的所定義的結(jié)構(gòu)波 長范圍中導(dǎo)出的替換的標(biāo)記，該標(biāo)記被映射為顏色、色調(diào)、數(shù)值或其它指示了標(biāo)記的量級的 度量，例如圖標(biāo)密度。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，還包括歸一化所述回聲信號以糾正信號強(qiáng)度中的差 異，從而允許在患者之間進(jìn)行所述評估的比較。
【文檔編號】A61B5/055GK104219995SQ201280057863
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2012年9月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月26日
【發(fā)明者】T·W·詹姆斯, S·特爾弗, A·戴維斯, L·W·法爾, R·帕塔克, K·詹姆斯 申請人:精銳醫(yī)藥有限公司