在臨床上具有重要吸收特性的手術屏障的制作方法

在臨床上具有重要吸收特性的手術屏障的制作方法
【專利摘要】本發明提供可用于醫用裝置中的共聚物。例如，本發明提供包含酯嵌段、醚嵌段和二異氰酸酯聚合產物的共聚物。在某些實施方案中，本發明提供包含酯嵌段和醚嵌段的用于植入的醫用共聚物，其中：所述酯嵌段包含負自由能轉移且所述醚嵌段包含正自由能轉移，所述醚嵌段和所述酯嵌段小于所述聚合物長度的1/10，且所述嵌段分布成使得具有相同極性的自由能轉移的鄰接嵌段的域不小于所述共聚物分子量的1/3。本發明還提供制備上述聚合物的方法和包含所述聚合物的醫用裝置。
【專利說明】在臨床上具有重要吸收特性的手術屏障
[0001] 相關申請的交叉引用 本申請要求保護2011年9月23日提交的美國臨時申請61/538, 159號的優先權權益， 其內容通過引用全部結合到本文中。

【技術領域】
[0002] 概括地講，本發明涉及可植入、可吸收的醫用裝置，且更具體地涉及用于植入哺乳 動物的活組織中的包含具有用氨基甲酸酯基和/或脲基連接的醚基和/或酯基的聚合物的 醫用裝置及其制造方法。更具體地講，本發明涉及抗黏著手術屏障，其含有許多醚基和酯 基。然而，更具體地講，本發明涉及可吸收的抗黏著手術屏障，其不具有某些不利的變差特 性，諸如植入物的宏觀分離、由于植入物的pH改變引起的壞死及過度顆粒化、包囊或纖維 化。

【背景技術】
[0003] 長時間以來針對生物結構的缺點或功能性缺乏的醫用治療包括用于組織缺陷的 重建、加固和隔離的薄板結構。這些可植入的薄板結構通常被稱為抗黏著裝置。可植入的 抗黏著裝置的常見故障包括它們傾向于迅速解聚、破裂成相對較大的碎片，由于降解副產 物導致組織壞死和/或誘發慢性炎性反應。正是這些裝置的連續平面形式使得它們能夠有 效阻斷在鄰近組織表面之間形成組織黏著。因此，優選的降解途徑將是在該植入物的總質 量減小的同時維持該植入物的平面完整性。另外，期望該植入物解聚成具有適合在吸收的 最終階段中吞喔的尺寸的碎片。
[0004] 宏觀分離、壞死和炎癥與急性和慢性的不利臨床結果相關聯。由例如聚乳酸構成 的迅速吸收型植入物釋放水合氫離子，這些水合氫離子可劇烈地導致細胞死亡和聚焦性組 織壞死。植入物的慢性宏觀分離以及局部異物反應導致屏障功能性損失和炎癥。炎癥導致 纖維化，其可再次引發造成通常在植入后約1周之后繼續存在的黏著形成的趨化性和細胞 過程。聚焦到可吸收植入物的宏觀碎片上的纖維化引起包囊且形成硬的無血管中心，這妨 礙正常組織愈合。過度纖維化和通常在修復部位形成無血管組織產生易受由于缺乏血液供 應、新陳代謝組織維護和修復過程受約束引起的破損損害的修復。
[0005] 抗黏著植入物通常通過溶液澆鑄或熔體擠出來形成。在兩種情況下，植入物的聚 合組合物進入液相或流動相。在該液相中，在聚合物鏈上的疏水/親水區分別與在其他聚 合物鏈上的疏水/親水區聚集。該聚集可變得宏觀化且形成膠束。因為親水區通常比疏水 區更快地降解，所以生理吸收過程產生疏水的宏觀碎片。因此，全球生物相容的植入物可產 生生物相容性少得多且產生纖維的碎片。
[0006] 因此，需要在植入物內不形成疏水性水平顯著不同的宏觀區域的抗黏著聚合組 合物。該問題的一個解決方案是在疏水區和親水區之間形成交聯。在植入物中的交聯通 常降低吸收速率，且可能不適合抗黏著裝置。另外，與吸收過程是否產生疏水性升高的碎 片無關，植入物的溶解比植入物的破裂更優先。在大多數情況下，采用交聯結構阻止在 裝置的制造中使用溶液澆鑄或擠出。在該情況下，植入物的薄板結構必須通過聚合澆鑄 (polymerization casting)制成，其在操作上通常更加困難且其結果是多變的。
[0007] 使聚合結構交聯的供選方案是選擇親水性大致相同的組分。疏水結構通常硬、脆， 且誘發重大的異物反應。親水結構在活組織中通常不穩定，具有低拉伸強度，原位改變體積 和/或迅速降解或溶解。因此，需要采用復合的疏水/親水或兩親性結構或供選地交聯以 獲得具有臨床上需要的機械和生物相容特性的植入物。


【發明內容】

[0008] 本發明的一個目的在于提供適合在宿主動物中明顯長期植入的醫用組件，所述醫 用組件包括：手術屏障方面（surgical barrier aspect),其至少一部分由生物可降解的 聚乳酸形成；和親水方面（hydrophilic aspect),其至少一部分由聚乙二醇形成；其中所 述生物可降解方面在所述聚合物中以足夠的均勻性分布，從而防止所述植入物的宏觀分離 (macroscopic fractionation)〇
[0009] 本發明的另一目的在于提供具有醚基的醫用組件，其包含足夠量的本發明的聚合 物以通過隨時間的生物降解而降低釋放到體內的乳酸的通量。在一個實施方案中，這通過 使聚乙二醇/聚乳酸共聚物與經由氨基甲酸酯鍵連接到聚乳酸（PLA)的聚乙二醇交換來實 現。
[0010] 本發明的另一目的在于提供具有親水方面的醫用組件，其包含足夠量的本發明的 聚合物以降低纖維化潛在性且因此降低異物反應。
[0011] 本發明的另一目的在于提供適合在宿主動物中長期植入的醫用組件，所述醫用組 件包括：手術屏障方面，其至少一部分由生物可降解的聚乳酸形成；親水方面，其至少一部 分由聚乙二醇形成；和連接方面，其由一個或多個脲氨基甲酸酯基構成，其中所述生物可降 解的方面在所述聚合物中均勻地分布，從而防止所述植入物的宏觀分離。
[0012] 本發明的另一目的在于提供適合植入的醫用組件，所述組件包含通過使PLA和聚 乙二醇的共聚物與二異氰酸酯反應形成的預聚物，且使這些預聚物與包含二官能或三官能 多元醇的增鏈劑及含有一個輕基的封端物質（substance endcapping substance)聚合。所 述增鏈劑部分包含以適合在聚合之后獲得具有所期望的平均分子量而沒有懸垂異氰酸酯 基的聚合物的量的一定比率的二官能和三官能多元醇與封端物質。
[0013] 本發明的另一目的在于提供適合植入的醫用組件，其包含通過使PLA和聚乙二醇 的共聚物或分子與二異氰酸酯反應以獲得PLA-氨基甲酸酯-PEG嵌段所形成的預聚物，且 使這些預聚物與增鏈劑聚合，所述增鏈劑包含二官能或三官能多元醇和含有一個羥基的封 端物質。或者，所述增鏈劑含有PLA。
[0014] 本發明的另一目的在于提供包括第一抗黏著層、第二細胞傳導層（cell conductive layer)和第三結構層的醫用組件。
[0015] 本發明的另一目的在于提供包括第一抗黏著層、第二細胞傳導層和第三結構層的 醫用組件，其中所述第二層以快速率吸收，所述第一層以較慢的速率吸收，且所述第三層以 最慢的速率吸收。
[0016] 本發明的另一目的在于提供包括第一抗黏著層的醫用組件，其中所述第一抗黏著 層在3周-3個月之間吸收。
[0017] 本發明的另一目的在于提供包括第二細胞培養層（cell culture layer)的醫用 組件，其中所述第二細胞培養層在1周-1個月之間吸收。
[0018] 本發明的另一目的在于提供包括第三結構層的醫用組件，其中所述第三層在1個 月-1年之間吸收。
[0019] 本發明的另一目的在于提供通過溶液澆鑄或熔體退火制造手術屏障的方法。
[0020] 本發明的另一目的在于提供促進細胞在所述屏障的一側上向內生長的手術屏障。
[0021] 在某些實施方案中，本發明提供包含酯嵌段和醚嵌段的用于植入的醫用共聚物， 其中：所述酯嵌段包含負自由能轉移且所述醚嵌段包含正自由能轉移，所述醚嵌段和所述 酯嵌段小于所述聚合物長度的1/10,且所述嵌段分布成使得具有相同極性的自由能轉移的 鄰接嵌段的域不小于所述共聚物分子量的1/3。
[0022] 在其他實施方案中，本發明提供具有{{DjAn(FBpC qBpF)An]DjE}mB式的醫用共聚 物，其中A為包含脂族酯單元的聚合物，B為聚環氧乙烷基團，C為聚環氧丙烷基團，D衍生 自二異氰酸酯且F為任選的異氰酸酯，E為增鏈劑或交聯劑，r為聚酯基團的數目，q為鄰接 的環氧丙烷基團的數目，P為鄰接的聚環氧乙烷基團的數目，η為20-50的整數，且m為在所 述聚合物分子中的重復單元的數目且為等于或大于2、優選約2-約50、更優選約5-20的整 數。在其他實施方案中，本發明提供具有{{DjA n(FBpDCqDF)]DjE}mB式重復單元的醫用共 聚物，在其他實施方案中，所述醫用共聚物包含{取[A n (FBPF) An] DJ E} m形式重復單元。
[0023] 在本發明的其他方面，醫用組件由第一抗黏著層、第二細胞傳導層和第三結構層 構成，其中所述層包含經氨基甲酸酯鍵或脲鍵共聚的酯嵌段和醚嵌段。
[0024] 本發明的這些實施方案在下文中詳述。應理解，以上概述和以下詳述呈現了本發 明的實施方案且旨在提供用于理解所要求保護的本發明的性質和特性的概要或框架。該描 述用來解釋所要求保護的主題的原理和操作。本領域技術人員在閱讀以下公開內容時將顯 而易見本發明的其他和另外特點和優點。
[0025] 附圖簡述 圖1表示包括抗黏著表面、迅速降解的細胞傳導中間層和結構背表面的本發明的手術 屏障。
[0026] 圖2表示包括抗黏著表面、迅速降解的細胞傳導中間層和結構背表面的本發明的 手術屏障的組織向內生長功能性。
[0027] 實施發明的最佳方式 現將詳細提及本發明的實施方案，其一個或多個實施例在下文中陳述。各實施方案和 實施例通過解釋本發明的聚合物、組合物或裝置而提供且并非限制性的。更確切地，以下 描述提供用于實施本發明的例示性實施方案的簡便的說明。實際上，本領域技術人員將顯 而易見的是，可在不脫離本發明的范圍或精神的情況下對本發明的教導進行各種修改和改 變。例如，作為一個實施方案的一部分說明或描述的特點可與另一實施方案一起使用以產 生又一實施方案。因此，本發明意欲涵蓋落入隨附權利要求書及其等價物的范圍之內的這 類修改和改變。本發明的其他目的、特點和方面在以下詳述中公開或者自以下詳述顯而易 見。本領域普通技術人員應理解本發明的論述僅為例示性實施方案的描述，而并非想要限 制本發明的更廣泛的方面。
[0028] 抗黏著裝置可用于許多手術應用中，這些手術應用包括：眶底骨折的手術修復、鼻 中隔和穿孔耳鼓微膜的手術修復、作為保護蓋板以促進骨生成、尿道解剖學的手術修復和 尿道狹窄的修復、預防在用于顱骨融合和前臂骨折的完成矯正手術中的骨結合、減少軟組 織纖維化或骨生長、作為在階段性修復程序期間對于產前破裂臍膨出的暫時性覆蓋物、在 牙齒和齦緣之間的導向組織再生、耳膜修復、硬腦膜覆蓋和神經修復、心臟血管修復、疝修 復、肌腱聯接、暫時性接縫隔片、傷口涂劑、疤痕覆蓋和腹裂覆蓋。
[0029] 本發明的抗黏著裝置及相關聯方法在某些實施方案中可特定地適合防止組織在 手術后異常地纖維性地接合在一起，這可導致異常疤痕和/或妨礙正常生理功能。在一些 情況下，所述疤痕可強加和/或妨礙后續檢查、矯正或其他手術操作。
[0030] 因此，概括地講，本發明涉及可植入的醫用裝置，且更具體地涉及用于植入宿主的 活組織中的包含醚材料和聚乳酸（PLA)材料的醫用裝置及其制造方法。更具體地講，本發 明涉及生物相容性地降解的抗黏著手術屏障。該生物相容方面通過使在所述植入物原位 降解時的pH改變減至最小和通過降低所述植入物的降解副產物和宏觀分離（microscopic fracturing)的尺寸來實現。
[0031] 由于植入物降解引起的局部pH水平下降與炎癥、不適和外來抗體反應相關聯。植 入物的開裂、斷裂、粗糙化或剝落表面可導致在組織層之間的組織湍動，潛在地產生組織炎 癥和疤痕以及發生組織黏著形成的危險，因此使抗黏著裝置的用途失效。因此，在某些實施 方案中，本發明的植入物材料和裝置有利地能夠使在植入物降解期間該pH下降減至最小。
[0032] 本發明認識到具有疏水生物可降解組分和親水生物相容組分的嵌段共聚物結構 的獨特優點。這些結構為雙功能的，其容許選擇性結合可在抗黏著裝置中使用的表面改性 物質且同時抑制蛋白黏著集成到組織黏著形成中。在不受理論限制的情況下，在細胞和植 入物聚合物之間的相互作用決定細胞生長和細胞浸潤。細胞的天然貼壁機制引起細胞黏著 到聚合物表面。諸如整合素的蛋白質例如可吸附到疏水植入物表面且允許細胞通過結合到 特定的氨基酸序列而黏著到植入物表面。所述蛋白質對生物可降解聚合物的黏著作為來自 體液的蛋白質經疏水相互作用吸附到聚合物表面和細胞本身繼而黏著到蛋白質的相應氨 基酸序列的結果而發生。蛋白質的該非特異性吸附引起多種不同細胞黏著到所述表面。然 而，當聚合物的疏水嵌段和親水嵌段布置成使得與蛋白質的疏水相互作用被阻斷時，組織 黏著機制減輕。
[0033] 在某些實施方案中，本發明提供包含酯嵌段和醚嵌段的醫用聚合物。更具體地講， 在某些實施方案中，所述醫用聚合物包含與二異氰酸酯共聚的酯嵌段和醚嵌段，因此所述 聚合物包含脲鍵和/或氨基甲酸酯鍵。在某些實施方案中，所述醫用聚合物還包含增鏈劑。 在某些實施方案中，所述聚合物為預聚物和增鏈劑的聚合產物，其中所述預聚物由二異氰 酸酯與酯/醚共聚物的反應形成。在一些實施方案中，所述酯嵌段為PLA，且所述醚嵌段為 聚乙二醇、聚丙二醇、聚四亞甲基醚或其組合。
[0034] 本發明的預聚物和任選的增鏈劑基于α -羥基酸或二羧酸的酯二醇，其任選在骨 架中含有可自由基聚合的官能團。當這些增鏈劑單獨或與常規增鏈劑組合使用以形成聚氨 酯或聚氨酯脲時，所述聚氨酯比基于常規增塑劑的那些聚氨酯更快地降解。
[0035] 在本發明中，沒有區分氧化物和二醇。通常，氧化物為稱為單體的小分子量簡單結 構，且必須打開以形成聚合物或二醇。然而，二醇也可在共聚物合成中用作結構嵌段。因 此，如果提到氧化物作為結構嵌段，例如環氧乙烷，則應理解環氧乙烷或乙二醇的聚合物也 是合適的結構嵌段。
[0036] 聚酯且特別是聚乳酸（PLA)通常在體內降解，形成可不利地改變局部組織環境的 副產物。如果這些植入物太迅速地降解，則副產物不能充分迅速地廓清且引起組織壞死。
[0037] 例如含有乙二醇和丙二醇的聚合物的聚醚聚合物不會被身體迅速地吸收。為了使 它們可以吸收，可將諸如PLA的物質接枝到包含醚基的聚合物骨架上。
[0038] 在某些實施方案中，在本發明聚合物中的脲基或氨基甲酸酯基產生硬鏈段，且所 述硬鏈段的間隔決定降解副產物的分子量。更優選硬鏈段的降解可與軟鏈段的降解相當， 這降低在降解產物中低聚硬鏈段物質的出現。在某些實施方案中，二羧酸的酯二醇在聚合 物鏈內提供兩種可水解的官能團，由此促進硬鏈段結構的迅速分解。在其他實施方案中，基 于PEG/PLA結構的聚氨酯或聚氨酯脲可使用三官能增鏈劑交聯以形成具有較慢降解速率 和較大體內穩定性的網絡結構。
[0039] 芳族聚氨酯和聚氨酯脲具有比脂族聚氨酯好的機械性質。然而，它們的穩定性使 得芳族聚氨酯不太合乎生物醫用應用、特別是其中需要該聚合物降解的應用的需要。聚氨 酯釋放二元胺，這些二元胺來源于在該聚合物中的二異氰酸酯組分。例如，對于通常使用的 基于二苯甲烷二異氰酸酯和甲苯二異氰酸酯的聚氨酯在降解時釋放的二元胺分別為二氨 基二苯基甲烷和甲苯二胺。然而，在某些應用中可能需要在可吸收的聚合物中具有一定程 度的穩定性。該次要的穩定性方面可通過選擇在聚合中脲形成vs.氨基甲酸酯形成來決 定。聚氨酯脲由于它們的較高熔融溫度而具有比聚氨酯好的機械性質。
[0040] 在聚氨酯和聚氨酯脲的合成中常規使用許多不同的二異氰酸酯。已經使用芳族二 異氰酸酯和脂族二異氰酸酯兩者。在醫用應用中，優選脂族或脂環族二異氰酸酯。在本發 明方法中使用的脂族二異氰酸酯例如包括已知的脂族和脂環族二異氰酸酯，諸如二環己基 甲烷二異氰酸酯、1，4-反環己基-二異氰酸酯、異佛爾酮二異氰酸酯（iroi)、己烷二異氰酸 酯和丁烷二異氰酸酯。
[0041] 聚氨酯和聚氨酯脲通過建立軟鏈段和硬鏈段的域來獲得它們的強度和柔韌性。所 述軟鏈段通常為長醚/酯鏈且非極性的，而所述硬鏈段為短鏈且極性的。當聚合時，所述硬 鏈段由于它們的電荷而締合，產生在鄰近聚合物鏈之間的結合。
[0042] 合成預聚物及隨后最終聚合物產物的方式影響聚合物的結構和硬鏈段及軟鏈段 的分布。例如，在聚氨酯脲的合成中，在所述預聚物中存在羥基是重要的。例如，考慮與2 當量的二異氰酸酯反應且隨后用二元胺增鏈的PEG/PLA二醇。在該情況下，一些二異氰酸 酯在純粹隨機基礎（stochastic ground)上并沒有與二醇上的輕基反應。然而，當該二醇 與過量的二異氰酸酯反應時，該二醇的每個羥基都與異氰酸酯反應。本質上，過量的二異氰 酸酯確保每個二醇與兩分子的二異氰酸酯反應。過量的二異氰酸酯必須在用二元胺增鏈之 前除去。另外，當不使用過量的二異氰酸酯時，存在形成二元醇的二聚物和三聚物的高度可 能性。因此，當使用過量的二異氰酸酯時，在增鏈步驟中實現硬鏈段的較小尺寸分布，產生 改善的機械性質。因此，在某些實施方案中，本發明的優點之一在于酯基在氨基甲酸酯基之 前降解，并且軟鏈段在硬鏈段之前或與硬鏈段同時降解。
[0043] 在某些實施方案中，本發明提供由{取[An (FBpCqBpF) An] DJ E} m表示的醫用聚合物， 其中A代表優選包含脂族酯單元的聚合物（聚酯），B為聚環氧乙烷基團，C為聚環氧丙烷 基團，D為二異氰酸酯且F為任選的二異氰酸酯，E為增鏈劑或交聯劑，r為聚酯基團的數 目，q為鄰接的環氧丙烷基團的數目，P為鄰接的聚環氧乙烷基團的數目，η為20-50的整 數，且m為在所述聚合物分子中的重復單元的數目且為等于或大于2 (在實際極限內，高達 約100, 000或更大）、優選約2-約50、更優選約5-20的整數。還預期數值m、n、p、q和r 為無規的，但具有該通式。在某些實施方案中，P、q和r在各次出現時獨立地為大于1、例 如1-約100, 000、但更優選1-約1000、1-約500、1-約100或1-約50的整數。在其他實 施方案中，P、q和r在各次出現時獨立地為約5-約10, 000、約5-約1，000、約5-約50、約 10-約 50、約 10-約 1，000、約 10-約 10, 000、約 50-約 10, 000 或約 50-約 1000 的整數。
[0044] 因此，某些實施方案涉及包含酯、醚、二異氰酸酯和增鏈劑的聚合產物的醫用共聚 物，因此所述聚合物包含至少一個由{{DjA n(FBpCqBpF)An]DjE} m表示的鏈段。更特別地講， 在某些實施方案中，所述醫用共聚物包含預聚物和增鏈劑的聚合產物，其中所述預聚物為 酯和醚與二異氰酸酯的聚合產物。在例示性實施方案中，所述酯為丙交酯，諸如聚乳酸，所 述醚為聚乙二醇、聚丙二醇或其組合，且所述增鏈劑為二元醇或三元醇。
[0045] 在某些實施方案中，所述聚合物包含在醚嵌段和酯嵌段之間的脲/氨基甲酸酯 鍵。例如，在環氧乙烷嵌段和環氧丙烷嵌段之間放置醚/脲鏈可能是有用的，例如具有 {{D r [An (FBpDCqDBpF) An] Dr}} Em 形式。
[0046] 在某些實施方案中，適合在本發明中使用的A-嵌段優選衍生自羥基酸單元或 它們的環狀二聚物等，甚至更優選衍生自α -羥基酸單元或它們的環狀二聚物等，諸如 有關的酯或內酯。在更特定的實施方案中，所述Α嵌段包括衍生自以下各物的α-羥基 酸單元：脂族α -羥基羧酸或有關的酸、酯或類似化合物，諸如乳酸、丙交酯、乙醇酸、乙 交酯；或有關的脂族羥基羧酸或酯（內酯），諸如丙內酯、ε-己內酯、δ-葡醛內酯 (glutarolactone)、δ -戊內酯、β - 丁內酯、新戊內酯、α，α -二乙基丙內酯、碳酸亞乙酯、 碳酸酯亞丙酯、丁內酯、Ρ-二氧環己酮、1，4-氧雜環庚烷-2-酮、3-甲基-1，4-二氧雜環 己烷-2, 5-二酮、3, 3-二甲基-1，4-二氧雜環己烷-2, 5-二酮；以下各物的環狀酯：α -羥 基丁酸、α-羥基戊酸、α-羥基異戊酸、α-羥基己酸、α-羥基-α-乙基丁酸、α-羥基 異己酸、α-羥基-α-甲基戊酸、α-羥基庚酸、α-羥基硬脂酸、α-羥基木蠟酸、水楊酸 及其混合物。
[0047] 在某些實施方案中，優選在本發明中使用α-羥基酸。例如，本發明的Α嵌段優選 包括聚（α -羥基-羧酸），例如聚（乙醇酸）（PGA)、聚（L-乳酸）、聚（D，L-乳酸）和聚己 內酯。雖然不受理論限制，但上述聚合物將降解并生成可被患者代謝的單體單元。在其他 實施方案中，所述Α嵌段包括PLA、PGA或其組合。更特定地講，所述Α嵌段包括PLA。
[0048] 本發明的羥基酸可與其他酯組合使用，這些酯例如為聚-ε_己內酰胺、 聚- α -輕基酯、聚- β -輕基酯、聚酐、聚酰胺、聚磷腈（polyphosphazene)、聚二氧環己酮 (polydioxanon)、聚蘋果酸、聚酒石酸、聚原酸酯、聚碳酸酯和多糖 在某些實施方案中優選使用聚環氧丙烷和聚環氧乙烷的交替嵌段，因為它們產生具有 交替的親水區和疏水區的兩親性骨架。在排他性地使用聚乙烯的情況下，所得未交聯的聚 合物在體積上不穩定，且在排他性地使用聚丙烯的情況下，所得聚合物致纖維化。
[0049] 在供選的實施方案中，所述聚合物包含不同于聚丙二醇或聚乙二醇的醚，諸如聚 四亞甲基醚（例如，Terathane)。
[0050] 當所述聚合物的結構包含疏水嵌段和親水嵌段時，本發明的聚合物具有類似表面 活性劑的特性。雖然不受理論限制，但這引起所述聚合物例如在與水性介質接觸時經受定 向，其中親水組分以富集形式存在于聚合物表面上，將水拉到所述表面上且產生妨礙蛋白 質黏著的面罩。蛋白質黏著是異物反應中的主要觸發子。
[0051] 在某些實施方案中，當在聚合物/身體界面處物質A的自由能轉移比物質B少時， A嵌段比B嵌段更疏水。更特定地講，如果自由能轉移為負，則物質為疏水的，且如果自由能 為正，則物質為親水的。存在許多測量疏水性的方法和相關聯的所建立的標度。作為基準 點，Wimley-White全殘基疏水性標度適合選擇本發明的聚合物成分。測量未折疊的多肽鏈 自水向雙層界面的能量轉移的標度（稱為Wimley-White界面疏水性標度）適合選擇本發 明的聚合物成分。
[0052] 因此，在某些實施方案中，用于植入的醫用共聚物包含酯嵌段和醚嵌段，其中：所 述酯嵌段包含負自由能轉移且所述醚嵌段包含正自由能轉移，所述醚嵌段和酯嵌段小于所 述共聚物長度的1/10,且所述嵌段分布成使得具有相同極性的自由能轉移的鄰接嵌段的域 不小于所述共聚物分子量的1/3。在特定的實施方案中，所述醚嵌段包含環氧乙烷單體和 環氧丙烷單體，且在更特定的實施方案中，所述環氧乙烷單體與所述環氧丙烷單體以約3:1 的數值比率存在。在其他實施方案中，所述酯嵌段包括如本文定義的任何A嵌段。在其他 實施方案中，所述環氧乙烷單體與所述環氧丙烷單體通過與二異氰酸酯共聚而用氨基甲酸 醋基或脈基連接。
[0053] 因此，在某些實施方案中，所述醫用共聚物包含酯嵌段和醚嵌段，其中所述酯嵌段 具有負自由能轉移且所述醚嵌段具有正自由能轉移。在某些實施方案中，所述醚嵌段包含 例如以約3:1環氧乙烷：環氧丙烷的數值比率的環氧乙烷單體和環氧丙烷單體。在一些實 施方案中，所述酯嵌段包括上文描述的任何A嵌段，且在特定的實施方案中，所述酯嵌段包 括丙交酯，如PLA。在其他實施方案中，所述酯嵌段和所述醚嵌段通過脲基或氨基甲酸酯基 連接，例如它們與二異氰酸酯共聚。
[0054] 當聚合物具有高醚/酯比率（例如，環氧乙烷/乳酸的比率）時，所述嵌段具有更 大的活動性，當植入活組織時，允許聚氧化烯嵌段經由親水吸引締合且聚乳酸嵌段經由疏 水排斥締合。雖然不受理論限制，但親水嵌段的活動性與增強的生物相容性相關聯，產生本 體聚合物的域形成引起植入物的宏觀分離。通過在環氧乙烷嵌段之間散布環氧丙烷，在不 引起在本體聚合物內的域形成的情況下保留活動性（通過高醚/酯比率獲得）。
[0055] 增鏈的聚合物很可能增強構成該聚合物的不同的醚嵌段和酯嵌段的相分離。因 此，更加重要的是使由增鏈引起的在親水性和疏水性之間的任何不平衡的累積效應減至最 小。在某些實施方案中，本發明的聚合物用脲鍵或氨基甲酸酯鍵增鏈。這些脲和/或氨基 甲酸酯硬鏈段明顯減小對于交聯的需要。在一些實施方案中，也可使用交聯的聚合物（有 或沒有增鏈），條件是交聯劑不增強本體聚合物內的域形成且允許一定的鏈段活動性。
[0056] 酯嵌段和醚嵌段的組合可采取許多形式。例如且不限制，PLA/PGA-醚嵌段共聚物 可采取以下形式中的一種或多種：1.聚（L-丙交酯-co-醚）、2.聚（L-丙交酯-co-DL-丙 交酯-CO-醚）和3.聚（L-丙交酯-CO-乙交酯-CO-醚）。
[0057] PLA/PGA-醚-PLA/PGA嵌段共聚物可采取以下形式：4.聚（L-丙交 酯-co-醚-co-L-丙交酯）、5.聚（L-丙交酯-co-醚-co-L-丙交酯-co-DL-丙交酯）、 6.聚（L-丙交酯-co-醚-co-L-丙交酯-co-乙交酯）、7.聚（L-丙交酯-co-DL-丙 交酯-CO-醚-co-L-丙交酯-co-DL-丙交酯）、8.聚（L-丙交酯-co_DL-丙交 酯-co-醚-co-L-丙交酯-co-乙交酯）、9.聚（L-丙交酯-co-乙交酯-co-醚-co-L-丙 交酯-Co-乙交酯）。本發明考慮來自上述形式的組合和/或排列的其他形式。
[0058] D嵌段為由二異氰酸酯與羥基或胺基的反應形成的脲或氨基甲酸酯。芳族二異 氰酸酯和脂族二異氰酸酯都可使用，然而，在某些實施方案中，優選脂族或脂環族二異氰酸 酯。在本發明方法中使用的脂族二異氰酸酯例如包括已知的脂族和脂環族二異氰酸酯，諸 如二環己基甲烷二異氰酸酯、1，4-反環己基-二異氰酸酯、異佛爾酮二異氰酸酯（iroi)、己 烷二異氰酸酯和丁烷二異氰酸酯。在特定的實施方案中，所述二異氰酸酯為異佛爾酮二異 氰酸酯。
[0059] E嵌段為用于將酯（A嵌段）和醚（B嵌段和C嵌段）嵌段的異氰酸酯封端鏈的預 聚物連接在一起的增鏈劑。當需要氨基甲酸酯鍵時，所述增鏈劑可為二元醇。例如，乙二 醇、二乙二醇、二丙二醇、1，4_ 丁二醇（BD0)、1，6_己二醇（HD0)、1，8_辛二醇、新戊二醇、 1，12-十二烷二醇、環己烷二甲醇或1，4-環己烷二醇。當需要脲鍵時，所述增鏈劑可為二元 胺。例如，脂族二胺，包括乙二胺、丙二胺、丁二胺和己二胺；脂環族二胺，諸如1，4-異氟爾 酮二胺和1，4-環己烷二甲胺。在特定的實施方胺中，E包括丁二醇。
[0060] 在構建本發明聚合物的AF(BCB)部分中，所述二異氰酸酯連接子F為任選的。因 此，在某些實施方案中，所得聚合物包含至少一個由{{& [An (DBpCqBpD) An] DJ E} m表示的鏈段 (例如，存在任選的二異氰酸酯連接子），而在其他實施方案中，所述聚合物包含至少一個 由{{DjA n(BpCqBp)An]DjE} m表示的鏈段（例如，不存在任選的二異氰酸酯連接子）。所述酯 A嵌段相對于所述醚鏈BCB為疏水的。在某些實施方案中，構建環氧乙烷和環氧丙烷的共聚 物的方法產生這樣的共聚物，所述共聚物通常為對稱的，不論是BCB或是CBC。當將疏水對 稱酯基加到親水對稱醚基中時，常見的是疏水基團將與親水基團的兩端反應，且因此得不 到用于進一步合成的官能性端基。在CBC結構的情況下，末端丙烯C嵌段相對于乙烯B嵌 段更加疏水，因此增鏈不是那樣困難。在BCB結構的情況下，如果通過將不同的官能團加到 BCB的一端而破壞分子的對稱性，則增鏈更加均勻。這可通過用異氰酸酯或胺基使這些羥基 中的一個改性來完成，例如BCBD。該改性允許將增鏈控制為合成的一部分，因此化學反應僅 在一個分子末端進行。
[0061] 例如，可能使聚（D，L-丙交酯）的A嵌段與其中D為胺基的BCBD聚合物鏈聚合以 形成ABCBD。可使該反應產物與另一 BCBD鏈反應以形成（BCBD)A(BCBD)。因此，可合成任 意長度的聚合物。該PLA鏈段通過自在BCBD鏈的羥基末端上的二丙交酯的開環聚合而加 入。
[0062] 通常，如果PEG含量大于酯和丙二醇的組合含量，則所得聚合物在體積上不穩定 且在體內溶脹。在所得聚合物小于約20個嵌段的情況下，則所述聚合物可為水溶性的。在 共聚物的水解或酶促降解之前的水溶性在本發明中是不合需要的。可將該行為理解為改進 聚合物的疏水性。
[0063] 在某些實施方案中，所述聚合物的疏水性可通過改變丙二醇和通常疏水性的聚酯 的含量來改進。丙二醇嵌段不可生物降解，而聚酯可降解。因此，有用的是能夠通過改進環 氧丙烷/丙二醇含量而在不影響其生物降解能力的情況下改進聚合物的疏水性。
[0064] 在其他實施方案中，本發明提供包含{{D, [An (FBpDCqDBpF) ] DJ E}的醫用共聚物，其 中A為包含脂族酯單元的聚合物，B為聚環氧乙烷基團，C為聚環氧丙烷基團，D為二異氰酸 酯與F為任選的二異氰酸酯，E為增鏈劑或交聯劑，r為聚酯基團的數目，q為鄰接的環氧丙 烷基團的數目，P為鄰接的聚環氧乙烷基團的數目，η為20-50的整數，且m為在所述聚合物 分子中的重復單元的數目且為等于或大于2的整數。因此，當存在所述任選的二異氰酸酯F 時，所述聚合物包含{{比[An(DBpDCqDBpF) ]DJ E}m，且當不存在所述任選的二異氰酸酯時，所 述聚合物包含{{Dr [An (BpDCqDBpD) ] DJ E} m。
[0065] 在其他實施方案中，所述醫用共聚物包含{取^?1))411]1^}"1重復單元，其中八 為包含脂族酯單元的聚合物，B為聚環氧乙烷基團，D為二異氰酸酯，E為增鏈劑或交聯劑，r 為聚酯基團的數目，P為鄰接的聚環氧乙烷基團的數目，η為20-50的整數，且m為在所述聚 合物分子中的重復單元的數目且為等于或大于2、優選約2-約50、更優選約5-20的整數。 [0066] 在其他實施方案中，所述醫用共聚物包含復單元，其中A 為包含脂族酯單元的聚合物，B為聚環氧乙烷基團，D為二異氰酸酯且F為任選的異氰酸酯， E為增鏈劑或交聯劑，r為聚酯基團的數目，p為鄰接的聚環氧乙烷基團的數目，η為20-50 的整數，且m為在所述聚合物分子中的重復單元的數目且為等于或大于2、優選約2-約50、 更優選約5-20的整數。
[0067] 在這些實施方案中的每一個中，所述A、B、C、D和E嵌段如上所述。
[0068] 本發明的合成方法包括二元醇、二元胺、二異氰酸酯和二羧酸化合物的聚合。二元 醇為-0H封端的分子，諸如乙二醇、丁二醇、-0H封端的聚己內酯鏈、聚丙烯、-0H封端的聚酯 或低聚酯如-0H封端的聚丁二酸乙二酯或聚己二酸己二醇酯、多官能二元醇如酒石酸。所 述胺為二元胺及其異氰酸酯類似物，例如乙二胺、己二胺、氨基酸如賴氨酸。含有二官能羧 酸的化合物的實例例如包括琥珀酸、癸二酸、己二酸、蘋果酸或富馬酸、-C00H封端的聚己內 酯、-C00H封端的聚酯或低聚酯如-C00H封端的聚丁二酸乙二酯或聚己二酸己二酯。
[0069] 在一些實施方案中，這些聚合物可在所述化合物的一端用非反應的基團或阻斷基 團（blocking group)封端，或者所述化合物可用諸如燒基、環燒基、芳基、芳燒基或有關基 團的非反應性基團簡單地封端。
[0070] 在一些實施方案中，所述丙交酯可通過開環聚合與PEG或泊洛沙姆（poloxamer) 共聚，或在通過乳酸與醚的直接脫水縮聚制造共聚物之后，向其中加入用于酯化的催化劑 以使得能夠進行該反應。在該情況下，可以將磷酸、苯磺酸、酸型離子交換樹脂等用作用于 所述酯化的催化劑。
[0071] 在開環聚合的情況下，雖然所述材料可以熔融態聚合，但也可以在能夠溶解所述 單體或所述聚合物的溶劑中進行聚合。在此使用的乳酸可為D-物質、L-物質和DL-物質 中的任一種或其混合物。
[0072] 在一些實施方案中，在本發明中適合的聚合物具有一定比率的乳酸和/或乙醇酸 (A嵌段）、聚乙二醇（B嵌段）和聚丙二醇（C嵌段），其中B/C的摩爾比大于1、更優選為3。 當醚二醇（BCB)與乳酸和/或乙醇酸（A)的摩爾比小于15%時，即使BCB嵌段基本上全部 為乙二醇，所得共聚物的降解速率也相當低。另一方面，當酯摩爾比（酯基與醚基的分子量 比）大于70%時，所得共聚物表現出強水溶性質且不適合本發明的醫用植入物。
[0073] 通過共聚合成的聚合物可能需要純化，特別是對于未反應的單體。將所述反應產 物溶解于溶劑中是常用的純化處理。合適的溶劑包括丙酮、氯仿、乙醚、石油醚等，其中所述 反應產物在所述溶劑中溶解，而在水中沉淀。
[0074] 在某些實施方案中，本發明的聚合物可通過加入治療物質而在生物活性上改 性。這些物質可與本體聚合物一起分散，使用電荷相互作用輕微黏著到聚合物表面、或共 價結合這些物質到在所述裝置內或所述裝置的表面上存在的聚合物末端上。可在本發明 的裝置中使用的治療添加劑包括抗微生物劑，諸如碘、磺酰胺、雙聯胍、氯化十六烷基吡 陡、溴化度米芬（domiphen bromide)[N，N_二甲基-N_(2-苯氧基乙基）十二燒-1-溴 化銨]或酚醛樹脂；抗生素，諸如四環素、新霉素（neomycin)、卡那霉素（kanamycin)、甲 硝唑（metronidazole)或克林霉素（clindamycin);消炎劑，諸如阿司匹林（aspirin)、 對乙酰氨基酚（acetaminophen)、萘普生（naproxen)及其鹽、布洛芬（ibuprofen)、酮 咯酸（ketorolac)、氟比洛芬（flurbiprofen)、卩引哚美辛（indomethacin)、甲腈咪胺 (cimetidine)、丁香酚（eugenol)或氫化可的松（hydrocortisone);麻醉劑，諸如利多卡因 (lidocaine)或苯佐卡因（benzocaine);抗真菌劑；和醒衍生物，諸如苯甲醒；胰島素；類 固醇；和抗腫瘤劑。應認識到，在某些醫用應用中，這些試劑在同一裝置中組合可用于獲得 最佳作用。因此，例如，抗微生物劑和消炎劑可在單一裝置中組合以提供組合的效能。
[0075] 所述一種或多種抗微生物劑可以為所述組合物提供有效的抗微生物性質的量提 供在所述組合物中。在某些實施方案中，所述一種或多種抗微生物劑可以占所述組合物的 約0. 0001重量％-約2. 0重量％、優選占所述組合物0. 001重量％-約1. 0重量％，且更優選 約0. 01重量％-約0. 5重量％的量存在。
[0076] 抗黏著裝置的幾何形狀：本發明還提供包含本文所述的聚合物的醫用裝置。例如， 在某些實施方案中，本發明的聚合物澆鑄成將作為用于防止手術后黏著的可吸收手術屏障 使用的薄板。這些薄板可通過使用大頭釘、鉤環、縫合線及其他常規固定設備安置在手術部 位上。當前強調可吸收的固定裝置。
[0077] 在一些情況下，可使用手術屏障以強化組織修復并阻斷組織黏著。在該情況下，所 述手術屏障的一部分可在患者中具有超過通常認為有效阻斷組織黏著形成的時間間隔的 延長的壽命。該時間可超過可吸收的固定裝置保持結構完整性的時間。在不固定的情況下， 所述手術屏障將為修復部位提供很少的結構支撐。然而，選擇在體內具有較長持效期的固 定裝置也可能是不利的，因為修復部位經歷重塑，該重覆可能對在固定點處的手術屏障施 加拉力。
[0078] 因此，在一些實施方案中，所述手術屏障具有向內生長的功能性，允許所述裝置在 其壽命期內結合到傷口部位中。為了保持所述裝置的抗黏著效能，應該僅在所述裝置面對 所修復組織側呈現向內生長功能性。因此，在其中植入物提供防止組織黏著并為修復部位 提供結構支撐的雙功能的本發明的那些應用中，所述裝置優選具有光滑、通常更迅速地吸 收或改進的側和具有向內生長功能性的第二較慢吸收側。
[0079] 例如，在某些實施方案中，提供包括三層的醫用組件。在某些實施方案中，這些層 中的一個或多個包含本文所述的醫用聚合物。更特定地講，本文提供包括抗黏著層、細胞傳 導層和結構層的醫用組件，其中所述各層包含與二異氰酸酯共聚以形成氨基甲酸酯鍵或脲 鍵的酯和醚嵌段的聚合物。
[0080] 在特定的實施方案中，所述抗黏著層包含包含結構{{DjAn(Bp)A n]DjE}m的共聚 物，所述細胞傳導層包含包含結構{{DjAn(FB pCqBpF)An]DjE}IJ^共聚物，其中所述共聚物用 單-羥基封端，且所述結構層包含包含結構{{D jAn (FBpCqBpF) An] DJ E} m的共聚物。
[0081] 在其他特定的實施方案中，所述抗黏著層包含包含結構 聚物，所述細胞傳導層包含包含結構{{DjAn(FBpCqBpF)A n]DjE}IJ^共聚物，其中所述共聚物 用單-羥基封端，且所述結構層包含包含結構{{比[An (FBpDCqDBpF) ] DJ E} m的共聚物。
[0082] 在其他實施方案中，所述結構層為穿孔的。更特定地講，在某些實施方案中，所述 抗黏著層和所述結構層沿周邊連接且由空間隔開，該空間形成內部體積，該體積用所述細 胞傳導層的共聚物填充，所述結構層包括孔眼，且其中細胞滲液穿過所述孔眼并進入所述 內部體積中。
[0083] 現在參考圖1，圖示本發明的手術屏障100,且其包括抗黏著表面102、快速降解的 細胞傳導中間層104和結構背表面106。抗黏著表面102在哺乳動物體內具有1周-1年、 更優選3周-3個月且最優選約1個月的停留時間。細胞傳導層104在哺乳動物體內具有1 天-1年、更優選1周-1個月且最優選約2周的停留時間。結構表面106在哺乳動物體內 具有1個月-5年、更優選3個月-3年且最優選約1年的停留時間。在某些實施方案中，在 本發明中合適的抗黏著表面具有A(CBC)A結構，例如如在實施例1中所述，或AD(BCB)DA結 構，如在實施例3中所述。在一些實施方案中，所述細胞傳導層可具有A(B)A結構，例如如 在實施例2中；或AD(B)DA結構，如在實施例6和9中；或用單-羥基封端的這些結構中的 任一種，如在實施例16中。在一些實施方案中，所述結構表面可具有（TD[BCB] 3)DA結構， 例如如在實施例4中；或AD(B)DA結構，如在實施例16-21中。
[0084] 本發明還提供制造醫用組件的方法。例如，本文所述的醫用組件可通過提供所述 聚合物澆鑄層來制造。例如，所述方法可包括溶液澆鑄所述抗黏著第一層、溶液澆鑄所述細 胞傳導第二層和溶液澆鑄所述結構第三層。在特定的實施方案中，在澆鑄所述細胞傳導第 二層之前將周邊間隔物放置在所述抗黏著第一層上，從而阻斷所述第一層的周邊區域。因 此，所述第二層溶液澆鑄在所述周邊間隔物內，且隨后除去所述間隔物。所述第三層置于所 述第二層上。在特定的實施方案中，所述第三層可在將其放置在所述第二層上之前溶液澆 鑄并穿孔。更特定地講，制造醫用組件的方法包括以下步驟：a)形成溶液澆鑄的第一層，b) 將周邊間隔物放置在所述第一層上，從而阻斷所述第一層的周邊區域，c)在所述第一層之 上且在所述周邊間隔物內形成溶液澆鑄的第二層，d)除去所述周邊間隔物，e)形成溶液 澆鑄的第三層，f)將所述第三層穿孔，g)將構成所述第三層的共聚物的溶液傾注到所述 周邊區域中且除去溶劑，h)在所述第二層上施用構成所述第三層的共聚物的溶液，i)將 所述穿孔的第三層放置在所述第二層和聚合物溶液之上，和j)除去在所述組件中的溶劑 以將所述第三層結合到所述第二層。供選的方法包括以下步驟：a)形成溶液澆鑄的第一 層，b)形成阻斷所述第一層的周邊區域的包括溶液澆鑄的第三層的間隔物，c)形成具有 一定形狀和尺寸以便裝配在所述間隔物內的溶液澆鑄的第二層，d)形成溶液澆鑄的第三 層，和e)使所述層接觸以提供所述醫用組件，其中所述組件包括所述第一層、包括放置在 所述間隔物內的第二層的所述第二層和所述第三層。所述三層的接觸可包括使用熱、壓力 或兩者將所述層結合。在一個特定的實施方案中，所述第三層為穿孔的。
[0085] 再次參考圖1，三層結構100可通過使用例如丙酮的揮發性溶劑連續溶液澆鑄本 文所述的聚合物來形成。例如，第一抗黏著層102通過將溶解的聚合物傾注到諸如皮氏培 養皿的造型中來形成。將溶劑驅出，且將環造型放置在該皮氏培養皿中，從而阻斷所述抗黏 著層的周邊區域。隨后，第二細胞傳導層104通過將溶解的聚合物傾注到所述環造型的內 部并將溶劑驅出而形成。隨后，將所述環造型除去，產生梯級結構108。第三結構層106分 兩部分形成。首先，連接部110通過將溶解的聚合物傾注在該結構之上，完全填充梯級結構 108來形成。其次，在單獨的造型中，第三結構層106通過將溶解的聚合物傾注到所述造型 中以制備單層。將溶劑驅出且將第三層106從所述第二造型中移出且將該層106穿孔112。 孔眼112可通過機械沖壓或通過激光器獲得。穿孔的層106通過在層104和層106之間施 用溶解的聚合物而施用在所形成的層102和104之上，因此將層106結合到層102和104 的構造體。優選用于將層106結合到層104的溶解的聚合物為用于形成層106的相同的溶 解的聚合物。將溶劑驅出，且在第一抗黏著層102和第三結構層106之間形成連接部110。
[0086] 現在參考圖2,示出了手術屏障的向內生長功能性200。細胞滲液202進入孔眼 204。細胞進入快速降解聚合物層206且溶解聚合物層206并引發纖維蛋白沉積和細胞向內 生長。細胞向內生長包括形成胞外基質、結構細胞（structural cell)和新血管形成。結 果是，血管化活區域208在孔隙212和組織214之間產生形成組織橋210。按期地，聚合物 層206被組織完全替代。該組織向內生長將手術屏障200固定到傷口部位。在組織向內生 長之后的其他時間，抗黏著層216被吸收，留下對組織黏著形成具有抵抗性的成熟組織層。 結構層218保持完整地結合到組織向內生長中，且為手術修復部位提供結構加固。
[0087] 在某些實施方案中，所述手術屏障可通過將生物活性物質附接到本發明的表面來 進一步增強。例如，所述抗黏著表面可包含附接的抗微生物劑，且所述結構表面可包含附接 的血管生成分子。
[0088] 為了增加聚合物表面的生物相容性，在某些實施方案中，不對稱的分子可例如經 由自由基機制結合到這些表面上。例如，這些不對稱的分子將結合到本發明手術屏障的表 面上，其首先吸附在所述聚合物表面上且隨后與生物活性物質交聯。這些分子例如可為聚 烷基亞胺或聚烷基胺。
[0089] 在某些實施方案中，將用于細胞控制的物質包括在所述醫用組件中。用于細胞控 制的物質通常為用于影響細胞遷移的趨化性物質如用于影響細胞遷移的抑制物質、用于影 響細胞增殖的促有絲分裂生長因子和/或用于影響細胞分化的生長因子。所述物質可布置 在膜上和/或浸漬在該膜內，但也可涂布在所述手術屏障的一個或多個表面上。這些表面 包括通過所述細胞傳導層的溶解暴露的所述抗黏著層和所述結構層的內表面。
[0090] 另外，在所述層中可結合到在將所述手術屏障植入患者中時可有效促進物質的選 擇性釋放的物質。
[0091] 在一些實施方案中，本發明的表面帶有可與生物活性物質化學結合的官能團。在 某些實施方案中，這些官能團易于接近以實現臨床顯著的化學結合。本發明的生物可降解 聚合物的某些實施方案含有聚羥基酯，諸如聚乳酸、聚（丙交酯-co-乙交酯）等，這些聚羥 基酯在兩個分子末端具有合適的官能團。然而，這些基團在聚合物表面上并不易于接近。聚 乳酸例如具有抑制生物活性物質與所述聚合物表面結合的醇端基和羧酸端基。在一個實施 方案中，表面改性的嵌段共聚物具有包含表面改性物質的另外組分，其借助于充當結合鍵 的反應性基團結合。
[0092] 在一些情況下，所述端基應該是親水的，而酯基通常不是親水的。因此，所述醚鏈 的一端不用酯封端。例如，具有三官能結構的聚合物可具有兩個用丙交酯封端的臂和具有 封端乙二醇的第三臂。所述乙二醇臂相對于所述丙交酯封端的臂可能特別長，因此這些乙 二醇臂在澆鑄期間以其溶解狀態在聚合物內定向，從而所述乙二醇臂從所述聚合物表面凸 出來。親水臂的該定向確保在聚合物表面與反應性基團之間具有足夠的距離，使得表面改 性物質能夠結合到所述反應性基團。
[0093] 在該結合過程中可使用各種催化劑，例如2-乙基己酸亞錫、二月桂酸二丁基錫、 氯化亞錫、氯化錫、二乙基鋅、堿式碳酸鋅、四異丙醇鈦、甲氧化三丁基錫、氧化（二丁基）錫 和異丙醇鋁。
[0094] 在一些實施方案中，適合供本發明的手術屏障使用的生物活性劑包括而不限于血 管生成因子；生長因子；激素；抗凝血劑，例如肝素和軟骨素硫酸鹽；纖維蛋白溶解劑，諸如 tPA、血纖維蛋白溶酶、鏈激酶、尿激酶和彈性蛋白酶；類固醇和非類固醇消炎劑，諸如氫化 可的松、地塞米松、氫化強的松、甲潑尼松龍、異丙嗪、阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、酮洛酸、 甲氯滅酸（meclofenamate)、托美丁；|丐通道阻斷劑，諸如硫氮酮（diltiazem)、硝苯地平 (nifedipine)、維拉帕米（verapamil);抗氧化劑，諸如抗壞血酸、胡蘿卜素和α-生育酚； 別噪醇（allopurinol);曲美他嗪（trimetazidine);抗生素，包括諾昔硫脲（noxythiolin) 及防止感染的其他抗生素；促進腸運動的促胃腸動力藥；防止膠原蛋白交聯的藥劑，諸如 順-羥基脯氨酸和D-青霉胺；和防止肥大細胞脫粒的藥劑，諸如色甘酸二鈉，以及許多其他 藥劑。
[0095] 多肽也是有用的生物活性物質，例如神經生長因子、上皮生長因子、纖維原細胞源 性生長因子、血小板源性生長因子、集落刺激因子、促紅細胞生成素、白細胞介素-1、白細胞 介素-2和白細胞介素-3、干擾素-α、干擾素-β和干擾素-γ、軟骨源性因子、軟骨源性生 長因子、骨源性生長因子、骨形態發生蛋白、骨盆生長因子、轉化生長因子、胰島素和前列腺 素。其他包括IGF、EGF、TGF、BMP和堿性FGF、胞外基質的蛋白質和糖蛋白如粘連蛋白、膠原 蛋白、層粘蛋白、骨唾液酸蛋白和透明質酸。
[0096] 多種激素為可用的生物活性物質，例如生長抑素及其衍生物、生長激素、促乳素、 促腎上腺皮質激素、黑素細胞刺激素、促甲狀腺素釋放激素及其鹽和衍生物、促甲狀腺激 素、黃體生成素、促卵泡激素、加壓素及其衍生物、縮宮素、降鈣素、甲狀旁腺激素、高血糖 素、胃泌素、胰泌素、縮膽囊素、血管緊縮素、人胎盤催乳激素、人絨毛膜促性腺素、腦啡肽及 其衍生物、內啡肽、京都啡肽（kyotorphin)、吞噬細胞增強激素（tuftsin)、胸腺生長素 II、 胸腺素、胸腺刺激素、胸腺體液因子、血清胸腺因子及其衍生物以及其他胸腺因子、腫瘤壞 死因子、集落刺激因子、促胃動素、神經降壓肽、雨蛙素（caerulein)、尿激酶、門冬酰胺酶、 激肽釋放酶、P物質、凝血因子VIII和IX、溶菌酶氯化物、多粘菌素 B、粘桿菌素、短桿菌肽 及桿菌肽。
[0097] 防止分離：本發明聚合物的一些實施方案不同于其他醚-酯共聚物的關鍵特點在 于它們在哺乳動物身體內的溶解模式。優選的降解途徑是所述聚合物在分子水平下溶解， 避免聚合物的宏觀解聚。該所期望的溶解途徑通過以下因素中的一個或多個實現：a)避免 在聚合物內的宏觀疏水區，b)使用交聯或多官能結構，c)在聚合物鏈中產生硬中心以產 生假交聯，和d)利用親水PEG作為端基以附接生物活性物質以增強酶促降解超過水解降 解。
[0098] 控制疏水區的尺寸和在所述聚合物中的分布可通過利用氨基甲酸酯鍵或脲鍵以 逐步構造交替的親水區和疏水區來實現。這可用醚、通過氨基甲酸酯鍵接合的交替親水環 氧乙烷嵌段和疏水環氧丙烷嵌段或直接聚合來進行。或者，疏水區的所期望的分布可通過 經由形成氨基甲酸酯鍵或脲鍵使酯嵌段與醚嵌段聚合來實現。
[0099] 任何本發明所述的聚合物都可通過經氨基甲酸酯鍵或脲鍵將二官能結構連接到 三元醇來三元醇化（triolized)。這些三官能聚合物還可經由另外的氨基甲酸酯鍵或脲鍵 與其他二或三官能結構交聯。
[0100] 在聚合物中的硬中心，特別是在未交聯的聚合物中存在的那些，趨于締合并形成 電荷介導的鍵。氨基甲酸酯鍵形成硬中心，因此增加氨基甲酸酯鍵可以在不交聯的情況下 實現對宏觀溶解的抵抗性。這在本發明手術屏障的制造中可為一個重要的因素，因為交聯 的聚合物不能溶液或熔體澆鑄。
[0101] 最后，親水基團的位置重要地決定著降解途徑。如所描述，這些基團可與可用于 與植入物直接細胞相互作用的生物活性物質締合。或者，親水基團趨于汲水到聚合物基質 中，使聚合物溶脹，且使聚合鏈移動。這可在沒有鏈cision的情況下提供溶解性降級路徑。 必須謹慎操作以防止聚合物的親水內含物洗脫，這可導致疏水內含物保留和隨后的宏觀分 離。植入物因降解引起的疏水性增加可通過確保不存在極性顯著不同的單獨的聚合鏈來避 免。
[0102] 除非另作說明或由提及的上下文明顯暗示著相反情況，否則對于本發明的單個特 性或限制的所有提及都將包括相應的多個特性或限制。
[0103] 除非另作說明或由提及的上下文明顯暗示著相反情況，否則本文使用的方法或工 藝步驟的所有組合都可以任何順序進行。
[0104] 本發明的方法和組合物，包括其組分，可包括以下、由以下組成或基本由以下組 成：本文所述的實施方案的基本要素和限制以及本文所述的任何另外的或任選的成分、組 分或限制或可用于手術屏障的其他那些。
[0105] 本文使用的術語"約"應該解釋為是指在限定在任何范圍內的兩個數值。對范圍 的任何提及都應該視為提供對于在該范圍內的任何子范圍的支持。
[0106] 提供實施例以說明本發明的聚合物和醫用裝置的一些實施方案，但不應該將它們 解釋為對本發明的聚合物和醫用裝置的任何限制。本領域技術人員在考慮本文公開的組合 物、裝置或方法的說明或實踐時將顯而易見在本文中的權利要求書的范圍內的其他實施方 案。希望將本說明書以及實施例僅視為例示性的，本發明的范圍和精神由在實施例之后的 權利要求書指明。 實施例
[0107] 除非另外指示，否則所列出的所有化學物質都自Sigma-Aldrich (Milwaukee, WI)獲得。在隨后的實施例中，配方（recipe)涉及制備實施例所述的最簡單的嵌段結構。 應該理解的是，如本領域中常見的，改變成分的比率可產生含有多個嵌段的鏈和因此任意 長度的鏈。
[0108] 實施例1 :合成泊洛沙姆（Poloxamer)和聚乳酸的A(BCB)A嵌段 將Pluronic31Rl (分子量3250) (BASF, Mt. Olive, NJ)(環氧丙烷和環氧乙烷的 共聚物）在球形燒瓶中在真空下在85°C下干燥12小時，所獲得的最終水含量低于300ppm。 將lOgPluronic 31R1加到2.1g (1)-丙交酯和0.18g催化劑（2-乙基己酸亞錫）（0.43%) 中。反應在密封的燒瓶中在干燥的氮氣飽和氣氛下在145°C下進行2. 5小時。產物為 Pluronic和聚乳酸的共聚物。
[0109] 實施例2 :合成聚乙二醇和聚乳酸的A (B) A嵌段 將聚乙二醇（分子量3000)在真空下在85°C下干燥過夜。此后，將該PEG冷卻到室溫， 且將產物用干燥的氮氣罩蓋。將l〇〇g PEG加到18g (1)-丙交酯和0. 18g催化劑（2-乙基 己酸亞錫）中。在流動的氮氣下將PEG和丙交酯的混合物放置在處于140°C的油浴中且混 合3小時。在該3小時時間的末尾，將該混合物從油浴中移出，讓其冷卻，將其溶解于氯仿 中并在乙醚中沉淀。此后收集沉淀物并將其在真空中在50°C下干燥過夜。
[0110] 實施例3 :合成泊洛沙姆和聚乳酸的AD (BCB) DA嵌段 在裝備有攪拌棒的反應器中在氮氣下放置2摩爾二異氰酸酯。將該內容物加熱到60°C 且緩慢加入1摩爾泊洛沙姆二元醇（BCB)。該泊洛沙姆應該以足夠緩慢以使得該內容物的 溫度不會升到高于65°C的速率加入。如果該泊洛沙姆在60°C下為固體，則可使用溶劑。當 所有泊洛沙姆都已經加到該反應內容物中時，該混合物將反應，直至異氰酸酯含量對應于 在每個泊洛沙姆分子上有兩個可用的NC0基團。緩慢加入該泊洛沙姆確保每個泊洛沙姆分 子用兩個二異氰酸酯分子封端，因為大部分的反應是在過量的二異氰酸酯中進行，且該泊 洛沙姆的增鏈不太可能。如果防止增鏈具有重要性，則可采用大大過量的二異氰酸酯，且在 該反應結束時將該過量的二異氰酸酯蒸發。
[0111] 一旦如上所述制備了泊洛沙姆二異氰酸酯，則在氮氣下可將1摩爾裝載到反應器 中，且將其加熱到85°C，隨后緩慢加入兩摩爾的二丙交酯（A)或另一酯，且照舊防止過度的 放熱量。產生泊洛沙姆和聚乳酸的AD (BCB) DA嵌段。
[0112] 任意數量的這種嵌段可通過使用較少的A-嵌段接合在一起。例如，AD(BCB) DAD(BCB)DA嵌段可通過將3摩爾A-嵌段加到2摩爾（BCB)-嵌段中來形成。在其中期望非 常長的鏈的一些情況下，可能更實用的是形成較短的鏈，諸如AD (BCB) DAD (BCB) DA，且使這 些較短的鏈與另外的二異氰酸酯聚合在一起。例如，為了形成AD (BCB) DAD (BCB) DADAD (BCB) DAD (BCB) DA，將1摩爾二異氰酸酯加到2摩爾AD (BCB) DAD (BCB) DA中。
[0113] 實施例4 :合成泊洛沙姆和聚乳酸的（TD [BCB] 3) DA嵌段 雖然可以購得具有環氧乙烷（B)和環氧丙烷（C)的許多不同組合的泊洛沙姆，但在用 單體環氧乙烷和環氧丙烷構建這些鏈方面存在實際限制。通過從單體的二異氰酸酯如DBD 或DCD開始提供了更大程度的控制。為此，B或C可通過在加成單體和二異氰酸酯封端的 鏈之間形成氨基甲酸酯鍵而以任何組合任意地加入。通過用單體的逐步順序增鏈且隨后用 二異氰酸酯封端，可獲得B和C的任何組合。一個缺點在于所得聚合物將比通過環氧乙烷 和環氧丙烷的直接聚合獲得的鏈更加疏水。然而，該缺點在大多數情況下可通過使用較少 的丙二醇來補償。
[0114] 多臂聚合物可在不交聯的情況下通過引入增鏈劑E而構建，在該實施例中為三元 醇（T)，且將該三元醇連接到具有二異氰酸酯的泊洛沙姆鏈上。例如，將泊洛沙姆鏈引入反 應器中且用二異氰酸酯封端。隨后使所得泊洛沙姆二異氰酸酯與低分子量的三元醇如三羥 甲基丙烷反應。產生泊洛沙姆三異氰酸酯，隨后可使其與酯（A)反應。優選該酯為聚乳酸。
[0115] 實施例5 :可吸收的聚氨酯 在三頸燒瓶中放置 4g PLA-二醇（Μη = 1000)和 2g Terathane 2000 (Invista, Wichita, KS)。加入過量的甲苯，且將該混合物溫和地加熱以除去甲苯，獲得20% w/w溶 液。在冷卻到室溫之后，在干燥的氮氣下加入4. 5g異佛爾酮二異氰酸酯并混合。隨后向該 混合物中加入〇.67g二月桂酸二丁基錫（DBTL)且將該混合物加熱到75°C。在5小時之后， 加入1.287g 1，4-丁二醇且將該反應混合物用甲苯稀釋以使所有組分的濃度為約15%。隨 后，將溫度升高到80°C。在10小時之后，讓該混合物冷卻到室溫。將所得聚合物在戊烷中 沉淀并在真空中干燥。
[0116] 實施例6 :可吸收的聚氨酯 在三頸燒瓶中放置4g聚乳酸二醇"PLA二醇"（Mn = 1000)和4g聚乙二醇（Μη = 2000)。加入過量的甲苯，且將該混合物溫和地加熱以除去甲苯，獲得20% w/w溶液。在冷 卻到室溫之后，在干燥的氮氣下加入4. 5g異佛爾酮二異氰酸酯并混合。隨后向該混合物 中加入0.67g二月桂酸二丁基錫（DBTL)且將該混合物加熱到75°C。在5小時之后，加入 1. 285g 1，4- 丁二醇且將該反應混合物用甲苯稀釋以使所有組分的最終濃度為約15%。隨 后，將溫度升高到80°C。在10小時之后，讓該混合物冷卻到室溫。將所得聚合物在戊烷中 沉淀并在真空中干燥。
[0117] 實施例7 :可吸收的聚氨酯 在三頸燒瓶中放置4g PLA-二醇（Μη = 1000)和4g聚乙二醇（Μη = 2000)。加入過 量的甲苯，且將該混合物溫和地加熱以除去甲苯，獲得20% w/w溶液。在冷卻到室溫之后， 在干燥的氮氣下加入4. 0g異佛爾酮二異氰酸酯并混合。隨后向該混合物中加入0. 65g二 月桂酸二丁基錫（DBTL)且將該混合物加熱到75°C。在5小時之后，加入1.083g 1，4_丁二 醇且將該反應混合物用甲苯稀釋以使所有組分的最終濃度為約15%。隨后，將溫度升高到 80°C。在10小時之后，讓該混合物冷卻到室溫。將所得聚合物在戊烷中沉淀并在真空中干 燥。
[0118] 實施例8 :可吸收的聚氨酯 在三頸燒瓶中放置4g PLA-二醇（Μη = 1000)和5g聚乙二醇（Μη = 2000)。加入過 量的甲苯，且將該混合物溫和地加熱以除去甲苯，獲得20% w/w溶液。在冷卻到室溫之后， 在干燥的氮氣下加入4. 12g異佛爾酮二異氰酸酯并混合。隨后向該混合物中加入0.67g二 月桂酸二丁基錫（DBTL)且將該混合物加熱到75°C。在5小時之后，加入1.095g 1，4_丁二 醇且將該反應混合物用甲苯稀釋以使所有組分的最終濃度為約15%。隨后，將溫度升高到 80°C。在10小時之后，讓該混合物冷卻到室溫。將所得聚合物在戊烷中沉淀并在真空中干 燥。
[0119] 實施例9 :可吸收的聚氨酯 在三頸燒瓶中放置7. 65g PLA-二醇（Μη = 1000)和7. 65g聚乙二醇（Μη = 2000)。加 入過量的甲苯，且將該混合物溫和地加熱以除去甲苯，獲得20% w/w溶液。在冷卻到室溫之 后，在干燥的氮氣下加入8. 55g異佛爾酮二異氰酸酯并混合。隨后向該混合物中加入1. 28g 二月桂酸二丁基錫（DBTL)且將該混合物加熱到75°C。在5小時之后，加入2. 45g 1，4-丁 二醇且將該反應混合物用甲苯稀釋以使所有組分的最終濃度為約15%。隨后，將溫度升高到 80°C。在10小時之后，讓該混合物冷卻到室溫。將所得聚合物在戊烷中沉淀并在真空中干 燥。
[0120] 實施例10 :可吸收的聚氨酯 在三頸燒瓶中放置21.0g Terathane 2000。加入過量的甲苯，且將該混合物溫和地加 熱以除去甲苯，獲得20% w/w溶液。在冷卻到室溫之后，在干燥的氮氣下加入7. 14g異佛爾 酮二異氰酸酯并混合。隨后向該混合物中加入〇.84g二月桂酸二丁基錫（DBTL)且將該混 合物加熱到75°C。在5小時之后，加入1.93g 1，4-丁二醇且將該反應混合物用甲苯稀釋以 使所有組分的最終濃度為約15%。隨后，將溫度升高到80°C。在10小時之后，讓該混合物 冷卻到室溫。將所得聚合物在戊烷中沉淀并在真空中干燥。
[0121] 實施例11 :可吸收的聚氨酯 在三頸燒瓶中放置4g PLA-二醇（Μη = 2000)、2.0g Terathane 2000和2g聚乙二醇 (Μη = 2000)。加入過量的甲苯，且將該混合物溫和地加熱以除去甲苯，獲得20% w/w溶液。 在冷卻到室溫之后，在干燥的氮氣下加入4. 05g異佛爾酮二異氰酸酯并混合。隨后向該混 合物中加入〇.67g二月桂酸二丁基錫（DBTL)且將該混合物加熱到75°C。在5小時之后， 加入1.285g 1，4-丁二醇且將該反應混合物用甲苯稀釋以使所有組分的濃度為約15%。隨 后，將溫度升高到80°C。在10小時之后，讓該混合物冷卻到室溫。將所得聚合物在戊烷中 沉淀并在真空中干燥。
[0122] 實施例12 :可吸收的聚氨酯 在三頸燒瓶中放置2.0g PLA-二醇（Mn = 2000)、2.0g聚己內酯（Μη = 2000)和4.0g 聚乙二醇（Μη = 2000)。加入過量的甲苯，且將該混合物溫和地加熱以除去甲苯，獲得20% w/w溶液。在冷卻到室溫之后，在干燥的氮氣下加入4. 05g異佛爾酮二異氰酸酯并混合。隨 后向該混合物中加入〇. 67g二月桂酸二丁基錫（DBTL)且將該混合物加熱到75°C。在5小 時之后，加入1.285g 1，4-丁二醇且將該反應混合物用甲苯稀釋以使所有組分的濃度為約 15%。隨后，將溫度升高到80°C。在10小時之后，讓該混合物冷卻到室溫。將所得聚合物在 戊烷中沉淀并在真空中干燥。
[0123] 實施例13 :機械和吸收試驗 所有降解研究都在類似于在體內遇到的那些條件的條件下進行。將樣品在37°C下儲存 在磷酸鹽緩沖液中。為了確定是否發生結晶，有規律地（開始時每小時，隨后每日兩次且隨 后每日）光學評定樣品。所有樣品最初都是透明的；結晶通過內散射指示。每周的測定數 據由機械性質和分子量構成。
[0124] 研究選擇以下樣品，因為它們的原始機械性質似乎值得關注：所有聚氨酯都是具 有IPDI 3作為二異氰酸酯的醚酯且都具有延長的丁二醇鏈。對實施例5、6、9和10進行了 測試。
[0125] 測試實施例5的聚合物 分子量：（初始）31000 ;(1周之后）15500 斷裂伸長率：（初始）700%; (1周之后）760% 拉伸強度：（初始）65MPa;(l周之后）42MPa 光學：在1周之后，樣品輕微混濁，形式沒有改變。
[0126] 測試實施例6的聚合物 分子量：（初始）11000 ;(1周之后）9650 斷裂伸長率：（初始）960%;(1周之后）0% 拉伸強度：（初始）42MPa;(l周之后）OMPa 光學：在1周之后，樣品透明，但太易碎以致于不能取出以便評定。
[0127] 測試實施例9的聚合物 分子量：（初始）12500 ;(1周之后）10000 斷裂伸長率：（初始）1330%; (1周之后）105% 拉伸強度：（初始）14.7MPa;(l周之后）0.37MPa 光學：在1周之后，樣品透明，但太易碎以致于不能取出以便評定。
[0128] 測試實施例10的聚合物 分子量：（初始）15000 ;(1周之后）12500 斷裂伸長率：（初始）1405%; (1周之后）164% 拉伸強度：（初始）16. IMPa ; (1周之后）0· 23MPa 光學：樣品為透明晶體，沒有可見的損壞，而且非常軟。
[0129] 測試具有包含聚乙二醇（PEG)作為非常迅速地分解的醚鏈段的組成的聚合物。雖 然分子量并不總是顯著地改變，但在緩沖液中在1周之后它們的機械性質非常弱。只有包 含聚1，4-丁二醇作為醚嵌段的實施例5表現出分子量的明顯降低且機械性質不像包含PEG 嵌段的那些樣品一樣迅速地改變。
[0130] 實施例14 :合成聚乙二醇和聚乳酸的A (B) A嵌段 該聚合物適合在本發明中隨后描述的抗黏著裝置中使用。根據先前描述的開環聚合方 案合成PEG-PLA共聚物。對于該合成，將限定量的直鏈或分支的PEG溶解于250ml甲苯中 且將其加熱到沸點以除去共沸物。用Dean Stark分水器除去約50ml的甲苯和水殘留物以 得到無水的聚合物溶液。因此，將稱好量的L-二丙交酯和RL-二丙交酯（70:30)，基于PEG 的量和共聚物的所期望分子量計算，也在加熱下溶解于250ml甲苯中且再次除去50ml的甲 苯和殘留水。隨后將PEG和二丙交酯的無水溶液在三頸燒瓶中組合并在溫和的氮氣流和連 續攪拌下加熱。隨后加入l〇〇mg辛酸亞錫以引發聚合。將溶液回流過夜。在第二天，將溶液 轉移到圓底燒瓶中且使用旋轉蒸發器除去甲苯。隨后將聚合物再次溶解于二氯甲烷中并用 旋轉蒸發器再次除去以驅除剩余的甲苯殘留物。再一次重復該程序。然后將聚合物溶解于 少量的二氯甲烷中以形成非常粘稠的聚合物溶液。隨后將該粘稠溶液逐滴加到乙醚和甲醇 (60:40)的冰冷的混合物中以使聚合物沉淀并除去辛酸亞錫催化劑。在過濾沉淀物之后，將 聚合物凍干并確定所得產率。
[0131] 使用以下成分量制備共聚物。

【權利要求】
1. 用于植入的醫用共聚物，其包含酯嵌段和醚嵌段，其中： 所述酯嵌段包含負自由能轉移且所述醚嵌段包含正自由能轉移， 所述醚嵌段和所述酯嵌段小于所述聚合物長度的1/10,且 所述嵌段分布成使得具有相同極性的自由能轉移的鄰接嵌段的域不小于所述共聚物 分子量的1/3。
2. 權利要求1的醫用共聚物，其中所述醚嵌段包含環氧乙烷單體和環氧丙烷單體。
3. 權利要求2的醫用共聚物，其中所述環氧乙烷單體和所述環氧丙烷單體以約3:1的 數值比率存在。
4. 權利要求1的醫用共聚物，其中所述酯嵌段和所述醚嵌段用氨基甲酸酯基或脲基連 接。
5. 權利要求2的醫用共聚物，其中所述環氧乙烷單體與所述環氧丙烷單體通過與二異 氰酸酯共聚而用氨基甲酸酯基或脲基連接。
6. 以{{D,[An(FBpCqBpF)A n]DjE}形式的醫用共聚物，其中A為包含脂族酯單元的聚合 物，B為聚環氧乙烷基團，C為聚環氧丙烷基團，D衍生自二異氰酸酯且F為任選的異氰酸 酯，E為增鏈劑或交聯劑，r為聚酯基團的數目，q為鄰接的環氧丙烷基團的數目，p為鄰接 的聚環氧乙烷基團的數目，η為20-50的整數，且m為在所述聚合物分子中的重復單元的數 目且為等于或大于2的整數。
7. {取[An (FBpDCqDBpF) ] DJ E} m形式的醫用共聚物，其中A為包含脂族酯單元的聚合物， B為聚環氧乙烷基團，C為聚環氧丙烷基團，D為二異氰酸酯且F為任選的異氰酸酯，E為增 鏈劑或交聯劑，r為聚酯基團的數目，q為鄰接的環氧丙烷基團的數目，p為鄰接的聚環氧乙 烷基團的數目，η為20-50的整數，且m為在所述聚合物分子中的重復單元的數目且為等于 或大于2的整數。
8. {{DjAn(Bp)An]DjE} m形式的醫用共聚物，其中A為包含脂族酯單元的聚合物，B為聚 環氧乙烷基團，D為二異氰酸酯，E為增鏈劑或交聯劑，r為聚酯基團的數目，p為鄰接的聚 環氧乙烷基團的數目，η為20-50的整數，且m為在所述聚合物分子中的重復單元的數目且 為等于或大于2的整數。
9. {{DjAn(FBpF)An]DjE} m形式的醫用共聚物，其中A為包含脂族酯單元的聚合物，B為 聚環氧乙烷基團，D為二異氰酸酯且F為任選的異氰酸酯，E為增鏈劑或交聯劑，r為聚酯基 團的數目，P為鄰接的聚環氧乙烷基團的數目，η為20-50的整數，且m為在所述聚合物分子 中的重復單元的數目且為等于或大于2的整數。
10. 醫用組件，其包括抗黏著層、細胞傳導層和結構層，其中所述各層包含與二異氰酸 酯共聚以形成氨基甲酸酯鍵或脲鍵的酯嵌段和醚嵌段。
11. 權利要求10的醫用組件，其中所述抗黏著層由權利要求8的共聚物構成，所述細胞 傳導層由用單-羥基封端的權利要求6的共聚物構成，且所述結構層由權利要求6的共聚 物構成。
12. 權利要求10的醫用組件，其中所述第一抗黏著層由權利要求8的共聚物構成，所述 第二層由用單-羥基封端的權利要求6的共聚物構成，且所述第三層由權利要求7的共聚 物構成。
13. 權利要求10的醫用組件，其中所述結構層為穿孔的。
14. 權利要求10的醫用組件，其中所述抗黏著層和所述結構層沿周邊連接且由空間隔 開，該空間形成內部體積，該體積用所述細胞傳導層的共聚物填充，所述結構層包括孔眼， 且其中細胞滲液穿過所述孔眼并進入所述內部體積中。
15. 權利要求14的醫用組件，其中所述細胞傳導層首先吸收，所述抗黏著層其次吸收， 且所述結構層最后吸收。
16. 權利要求15的醫用組件，其中所述細胞傳導層在1周-1個月內吸收。
17. 權利要求15的醫用組件，其中所述抗黏著層在3周-3個月內吸收。
18. 權利要求15的醫用組件，其中所述結構層在1周-1年內吸收。
19. 權利要求14的醫用組件，其還包含生物活性物質。
20. 制造醫用組件的方法，其包括以下步驟： a) 形成溶液澆鑄的第一層， b) 將周邊間隔物放置在所述第一層上，從而阻斷所述第一層的周邊區域， c) 在所述第一層之上且在所述周邊間隔物內形成溶液澆鑄的第二層， d) 除去所述周邊間隔物， e) 形成溶液澆鑄的第三層， f) 將所述第三層穿孔， g) 將構成所述第三層的所述共聚物的溶液傾注到所述周邊區域且除去溶劑， h) 在所述第二層上施用構成所述第三層的共聚物的溶液， i) 將所述穿孔的第三層放置在所述第二層和聚合物溶液之上，和 j) 除去在所述組件中的溶劑以將所述第三層結合到所述第二層。
21. 制造權利要求15的醫用組件的方法，其包括以下步驟： a) 形成溶液澆鑄的第一層， b) 形成阻斷所述第一層的周邊區域的包括溶液澆鑄的第三層的間隔物， c) 形成具有一定形狀和尺寸以便裝配在所述間隔物內的溶液澆鑄的第二層， d) 形成溶液澆鑄的第三層，和 e) 通過施用熱和壓力將所述組件的層結合在一起， 其中所述組件包括所述第一層、包括放置在所述間隔物內的第二層的所述第二層和所 、卓 AA~ --* (=t 述弟二層。
【文檔編號】A61L31/14GK104093433SQ201280057742
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2012年9月21日 優先權日:2011年9月23日
【發明者】H.維伊塞, J.特斯馬, M.科斯勒, L.布魯伊徹爾, M.米博克 申請人:Bvw控股公司