用于制備和分離伐地那非與酸的鹽的方法
【專利摘要】本發明提供一種制備和分離式1的伐地那非的不溶于水的或部分可溶的鹽，特別是其與酸以組分比率1∶1的鹽(式2a，HA代表任何酸)，以及所述鹽的結晶水合物的方法。這些固體形式，特別是式4的結晶伐地那非鹽酸鹽三水合物可以直接地在用于治療勃起功能障礙的藥物的制備中使用而無需額外純化。本技術方案基于使用水作為合適的介質用于獲得水溶性形式的伐地那非的萃取物，和用于分離和隨后結晶伐地那非與酸(1∶1)的固體不溶于水的或部分可溶的鹽兩者。在借助于堿或酸的水溶液調整水溶液的pH后分離的鹽發生結晶，其中對于結晶不需要任何有機溶劑或其與水的混合物。根據本發明的方法減少了有機溶劑的成本，增加了伐地那非與酸的鹽的分離效率，并且有助于這些鹽的穩定性差的水合物的制備。
【專利說明】用于制備和分離伐地那非與酸的鹽的方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種新的、經濟上有利的和工業上可適用的制備伐地那非的方法，伐地那非是一種在多種藥物(LEVITRA、VIVANZA、NUVIVA)的制備中使用的藥用物質。
【背景技術】
[0002]式I的伐地那非是一種治療勃起功能障礙的口服活性物質，其中其療效基于選擇性抑制酶磷酸二酯酶5(Η)Ε5)。伐地那非，化學名稱為2-[2_乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基苯基]-5-甲基-7-丙基-1H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮，由化
學式I表不。
[0003]
【權利要求】
1.一種制備和分離由其中HA代表酸的式(2a)表示的伐地那非與酸的以該兩種組分比率1:1的鹽、以及所述鹽的結晶水合物的方法，其特征在于所述方法包括下列步驟:
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于HA代表選自包括鹽酸、氫溴酸、硝酸和三氟乙酸的組的酸。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于伐地那非在具有1-4個氯原子的C1-C6氯化溶劑I中的溶液在步驟(a)中制備。
4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于所述氯化溶劑是二氯甲烷。
5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于在步驟(b)中用于萃取伐地那非的可溶形式的堿的水溶液是選自包括氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀的組的堿金屬氫氧化物的溶液。
6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于在步驟(b)中獲得伐地那非的酸堿形式的水溶液，所述伐地那非的酸堿形式是由化學式2b表示的伐地那非與酸(I: 2)的鹽，其中HA代表選自包括鹽酸、氫溴酸、硝酸和三氟乙酸的組的酸，或所述伐地那非的酸堿形式是由化學式8所表示的伐地那非與金屬的鹽，其中M代表選自Na、Li和K的組的堿金屬。
7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于在步驟(c)中，選自包括氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀的組的堿的水溶液用于pH的調整。
8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于在步驟(c)中，選自包括鹽酸、氫溴酸、硝酸和三氟乙酸的組的酸的水溶液用于pH的調整。
9.根據權利要求1-8中任一項所述的方法，其特征在于在步驟(d)中分離伐地那非與鹽酸的鹽。
10.根據權利要求1-9中任一項所述的方法，其特征在于分離結晶的式4的伐地那非鹽酸鹽三水合物。
11.根據權利要求3所述的方法，其特征在于伐地那非的所述溶液由粗伐地那非制備，所述粗伐地那非通過下述步驟制備:用氯磺酸在具有1-4個氯原子的C1-C6有機氯化溶劑、優選在二氯甲烷中氯磺化式5的2- (2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，l_f][1,2,4]三嗪-4-酮，
12.一種根據權利要求1-11中任一項所述的用于制備結晶的鹽酸鹽三水合物形式的伐地那非的方法，其特征在于所述方法包括以下步驟: (a)包括下列步驟的化學合成:在第一步驟中，在二氯甲烷中進行2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，l-f] [1，2，4]三嗪_4_酮與氯磺酸的反應，接著是所述第一步驟的產物與1-乙基哌嗪的反應，從而得到伐地那非在二氯甲烷中的溶液； (b)利用鹽酸水溶液從伐地那非在二氯甲烷中的溶液萃取伐地那非的水溶性形式； (c)在20-30°C的溫度下借助于添加氫氧化鈉溶液將根據步驟(b)獲得的水溶液的pH調整至3.2-4.2的pH值，優選調整至3.7-3.8的pH值； (d)分開的結晶的伐地那非鹽酸鹽三水合物的結晶和分離。
13.根據權利要求1-12的方法制備的伐地那非與酸(I: I)的鹽在制備用于治療勃起功能障礙的 藥用組合物中的用途。
【文檔編號】A61K31/53GK103946225SQ201280057517
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2012年11月26日 優先權日:2011年11月24日
【發明者】A·哈拉馬, I·斯特萊克, O·達馬 申請人:贊蒂瓦有限合伙公司