用于治療老花眼、輕度遠視和不規則散光的組合物和方法

用于治療老花眼、輕度遠視和不規則散光的組合物和方法
【專利摘要】本發明涉及用于治療眼部疾患，包括老花眼、輕度遠視、不規則散光、遠視調節性內斜視和青光眼的組合物和方法。所述組合物還可用于增強或加強延遲、逆轉或更改晶狀體及其周圍的組織的衰老過程的介入。所述組合物包括膽堿能劑，諸如毒蕈堿乙酰膽堿受體M3激動劑和具有咪唑啉基的α激動劑或具有COX-2選擇性的非甾體抗炎劑(NSAID)。已發現與膽堿能劑，諸如毛果蕓香堿，聯合使用的具有咪唑啉基的α激動劑或具有COX-2選擇性的非甾體抗炎劑(NSAID)協同地起作用以改善所述眼的調節能力和聚焦能力同時使來自每種化合物的副作用最小化。
【專利說明】用于治療老花眼、輕度遠視和不規則散光的組合物和方法
[0001] 本申請在2012年9月19日以PCT國際專利申請提交并且要求2012年9月20日 提交的美國臨時申請序列號61/536, 921的優先權，其主題通過引用整體并入。
[0002] 背景
[0003] 正常（正視）眼具有彼此平衡的屈光力和中軸長度。通過光線以無任何主動肌 (active muscular)收縮的被動方式經過眼的光學系統立即出現看到遠處的物體。在正常 眼中，僅聚焦近處的物體需要增加眼的屈光力中的主動肌。遠視眼或者較短或具有較弱的 屈光力并且因此需要主動肌機制來聚焦遠處的物體（約6米外），所述主動肌機制必須更進 一步增加以聚焦近處的物體。近視眼或者較長或具有太強的屈光力，所以遠處的物體看起 來模糊但是近處的物體在完美的焦點中而無任何主動肌介入。
[0004] 人類和靈長類眼睛的聚焦的主動肌機制涉及由眼的睫狀肌的收縮產生的晶狀體 的形狀和位置的改變，這進一步增加了眼的基線屈光力。從兒童期開始，晶狀體開始逐漸喪 失其展性及其響應于睫狀肌的收縮而改變形狀和位置的能力。從光學觀點來看，遠視眼一 般首先受該展性喪失的影響由于需要增加遠視眼的屈光力以看的更清楚。在40歲左右時， 當在稱作老花眼的過程中正常眼不能以舒適的方式聚焦于近處（離眼40厘米或以下）的 物體時展性的喪失開始影響正常眼。
[0005] 在眼中，睫狀肌經由乙酰膽堿及其毒蕈堿受體處于副交感神經系統的控制之下。 交感神經系統經由其α和β受體起到次要（調控）的作用。毒蕈堿激動劑或刺激劑增加 睫狀肌的收縮并因此增加眼的屈光力。從交感神經的觀點來看，α-2和β _2刺激劑部分 通過使副交感神經系統以非對抗性方式發揮作用而對睫狀肌產生相同的收縮作用。如果該 刺激足夠強，那么當刺激適當時，可克服通常隨著年齡的增長發生的晶狀體改變形狀和位 置的某些能力的喪失。
[0006] 考慮治療老花眼的另一機制為改變瞳孔直徑的虹膜的舒張和括約肌的作用。所述 虹膜括約肌主要處于經由毒蕈堿受體的副交感神經的控制下，雖然括約肌確實具有某些α 和β受體。虹膜舒張肌處于交感神經的控制下，主要為α-l和α-2受體以及產生舒張的 α-l刺激劑和限制舒張的α _2刺激劑。眼的視野的深度可通過減少瞳孔的直徑而增加。 這類似于照相機，其中當光圈閉合時景深增加。因此使用毒蕈堿激動劑（激活虹膜括約肌） 或α-2激動劑（放松虹膜的舒張肌）可以收縮瞳孔從而增加眼的焦深。
[0007] 矯正老花眼的最常用方法為使用閱讀眼鏡（reading glasses)或雙焦點眼鏡。還 存在為本目的設計的專用的隱形眼鏡。還設計了用于治療老花眼的若干手術療法，包括專 用的人工晶狀體、角膜的激光矯形和鞏膜擴張術（scleral expansor)。已經提議將鍛煉作 為延遲老花眼發作的方法。然而，鍛煉在治療或預防老花眼中的有效性未在醫學研究中得 到證明。已經提議對老花眼進行藥理學治療。然而，這些治療中的多數已證明為無效的和 /或具有不希望的副作用。
[0008] 毛果蕓香堿為乙酰膽堿類似物，其充當副交感神經系統的毒蕈堿受體上的激動 齊U。它為熟知的已被用作眼用制劑超過1〇〇年的抗青光眼藥物。也將其以口服形式使用以 治療口干/眼干。美國專利No. 6, 291，466和6, 410, 544描述了一名患者，所述患者在局部 施用0.3%的毛果蕓香堿之后，他/她的小于一半屈光度的遠視有所下降。近視患者在施用 相同劑量的毛果蕓香堿之后，其近視有所下降，這是違反直覺的。
[0009] 美國申請No. 2010/0016395A1報道能夠通過加入但比被FDA批準的濃度濃五 倍的濃度的非留體抗炎劑雙氯芬酸將毛果蕓香堿的劑量從1 %增長至2%。Congdon等 人報道雙氯芬酸與嚴重的副作用諸如持續性上皮缺損、角膜溶解和角膜穿孔（corneal perforation)相關。（Congdon 等人，2001, Corneal complications associated with topical ophthalmic use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, Ophthalmology, 27:622-631)
[0010] W02009/077736公開了以治療視敏度的缺損、老花眼、近視、遠視、低夜視和散光的 毛果蕓香堿和達哌唑（或莫西賽利）以及毛果蕓香堿和溴莫尼定（或愛必定）的組合。列 出的組合為毛果蕓香堿和達哌唑（或莫西賽利）以及毛果蕓香堿和溴莫尼定（或愛必定）。 毛果蕓香堿和產生紅眼且刺激眼的達哌唑（W02009/077736)以及局部施用的溴莫尼定的 組合產生（除了別的副作用之外）頭昏目眩、頭暈、口干、心動過速和胃不適對本領域技術 人員而言是熟知的，這限制了甚至將其用于嚴重的眼疾患諸如青光眼的患者之間的使用。 [0011] 雖然超過75種分子已被公開了用于老花眼的醫學治療，但是未發現適合于公眾 使用而無不當的副作用的臨床上有效的制劑。
[0012] 發明概述
[0013] 本發明公開了用于治療眼部疾患的組合物和方法，所述眼部疾患包括老花眼和輕 度遠視（高達約4. 00的屈光度或在非常年輕的患者中更高）、不規則散光、遠視的調節性內 斜視和青光眼。本發明的組合物包括膽堿能劑，諸如毒蕈堿乙酰膽堿受體M 3激動劑和具有 咪唑啉基的α-刺激劑激動劑或具有C0X-2選擇性的非留體抗炎劑（NSAID)。毒蕈堿乙酰 膽堿受體％激動劑的實例包括毛果蕓香堿、乙酰膽堿、毛果蕓香次堿、氯貝膽堿、卡巴膽堿 和氧代震顫素。具有咪唑啉基的α-刺激劑激動劑的實例包括羥甲唑啉、萘甲唑啉、四氫唑 啉和賽洛唑啉。具有C0X-2選擇性的NSAID的實例包括美洛昔康、塞來考昔、羅非昔布、伐 地考昔、帕瑞考昔、依托考昔、尼美舒利、依托度酸和萘丁美酮。
[0014] 令人驚訝地和預料之外發現本發明的組合物增強膽堿能劑（諸如毛果蕓香堿）的 作用并減少所述膽堿能劑的副作用使得膽堿能劑可有效地與具有咪唑啉基的α-刺激劑 激動劑或具有C0X-2選擇性的非留體抗炎劑（NSAID)聯合使用以收縮睫狀肌和瞳孔括約肌 用于治療眼部疾患，諸如老花眼、輕度遠視和不規則散光、遠視調節性內斜視和青光眼，而 不用患者經歷通常與毛果蕓香堿治療相關的不希望的副作用。本發明還可用于增強或加強 延遲、逆轉或更改晶狀體及其周圍的組織的衰老過程的介入。不像現有技術公開的先前的 組合物，據信本發明的組合物可在慢性基礎上由患者安全地用于治療眼部疾患，包括老花 眼、輕度遠視、不規則散光、遠視調節性內斜視和青光眼。
[0015] 附圖簡述
[0016] 圖1示出隨時間推移包含毛果蕓香堿和羥甲唑啉的組合物對近視力的影響 (Jaeger 當量）。
[0017] 圖2示出隨時間推移包含毛果蕓香堿和羥甲唑啉的組合物對遠視力的影響 (LogMAR 當量）。
[0018] 圖3示出隨時間推移包含毛果蕓香堿和羥甲唑啉的組合物以及僅包含毛果蕓香 堿的組合物對近視力的影響的比較（Jaeger當量）。
[0019] 圖4示出隨時間推移包含毛果蕓香堿和羥甲唑啉的組合物以及僅包含毛果蕓香 堿的組合物對遠視力的影響的比較（LogMAR當量）。
[0020] 圖5示出隨時間推移包含毛果蕓香堿和美洛昔康的組合物對近視力的影響 (Jaeger 當量）。
[0021] 圖6示出隨時間推移包含毛果蕓香堿和美洛昔康的組合物對遠視力的影響 (LogMAR 當量）。
[0022] 發明詳述
[0023] 定義
[0024] 本文使用的短語"一個（a) "或"一種（an) "是指一種或多種該實體；例如，化合物 是指一種或多種化合物或至少一種化合物。因此，術語"一個"（或"一種一種或多種" 和"至少一種"可在本文中互換使用。
[0025] 如本文所用，"組合物"是指適于施用至受試者的眼睛的物質。如果需要組合物可 以包括聚合藥物遞送系統。組合物可以包含液體載體。還可使用術語來指諸如溶液、懸浮 液、乳液等的物質。
[0026] 本文使用的術語"治療有效量"，是指治療眼部疾患需要的而不會對眼或眼部區域 產生顯著的負面的或不良副作用的藥劑的水平或量。
[0027] 如本文所用，"眼部疾患"為病癥、疾病或疾患，其影響或涉及眼或眼的一部分或區 域，包括眼球以及構成眼球的組織和液體、眼周肌肉（諸如斜肌和直肌）以及在眼球內或鄰 近眼球的部分視神經。眼部疾患的實例包括老花眼和輕度遠視、不規則散光、遠視調節性內 斜視和青光眼。
[0028] 以下術語為本領域技術人員常用的眼科術語。"0D"代表右眼（oculus dexter)并 且意指右眼（right eye)。"0S"代表左眼（oculus sinister)并且意指左眼（left eye)。 "UDVA"代表裸眼遠視敏度。"UNVA"代表裸眼近視敏度。"Sph"為球體或眼睛需要看清楚的 放大/縮小的量。負球體指示近視，正球體指示遠視。"Cyl"為圓柱體，其為散光的量度。 "Pre "指不在治療之如眼的疾患。lh指不在治療1小時后眼的疾患，4h指不在4小時治療 后眼的疾患，6h指示在治療6小時后眼的疾患。"Sph Eq"為等效球鏡。
[0029] 本文使用和描述在Jaeger標度（近視力標度）上的測量。本文使用的Jaeger標 度值的一些實例包括以下J1+為優良的"正常"近視力（在Snellen術語中等價于20/20)， 其能夠閱讀在近視力視力表上的最下面一行（在3-點字體字母中）；J1為良好的近視力 (在Snellen術語中等價于20/25)，其能夠閱讀在近視力視力表上的與最下面行相鄰的一 行（在4-點字體字母中）；J2和J3分別為一般近視力和功能性近視力（在Snellen術語 中分別等價于20/30和20/40,），其分別能夠閱讀近視力視力表上從最下面起的3行和4 行，其中J3為6-點字體字母的"閱讀視力"。
[0030] "LogMAR"為通常使用的視敏度標度，表示為最小分辨角度的（十的）對數。LogMAR 標度將傳統圖表的幾何數列轉換成線性標度。
[0031] 實施本發明的方式
[0032] 具有咪唑啉基的α -刺激劑，諸如羥甲唑啉、萘甲唑啉和四氫唑啉，已經在大范圍 內以自開處方藥物使用，自從20世紀70年代在美國以非處方藥獲得，對于眼部發紅/刺激 的副作用報道非常少。賽洛唑啉，咪唑啉的另一衍生物，已被用作鼻血管收縮藥。盡管這些 藥劑由公眾廣泛使用，但是這些藥劑先前并未用于治療眼部疾患，諸如老花眼，因為當單獨 使用時它們缺乏顯著的臨床效果。
[0033] 毛果蕓香堿，一種膽堿能劑，已被用作單獨的藥物用于治療老花眼和輕度遠視，但 是并未非常有效的因為低于〇. 5%的局部濃度對于調解眼產生極小的作用而高于0. 5%的 濃度由于諸如紅眼、眼部疼痛、偏頭痛和頭痛的副作用而無法容忍。此外，在毛果蕓香堿的 濃度足以有效改善遠視患者的閱讀能力下，眼睛呈現這樣的近視使得眼的遠視力存在顯著 的下降（Gilmartin等人，1995, Ophthalmic and Physiological Optics,Pergamon Press, Oxford,GB,15 (5):475-479) 〇
[0034] 非留體抗炎劑（NSAID)抑制產生前列腺素的環加氧酶。該酶具有兩種形式：環 加氧酶-1 (C0X-1)，其被認為具有"固有的"和"看家"功能以及環加氧酶-2 (C0X-2)，其在 炎癥和癌癥的情況下發生上調。與抑制C0X-1和C0X-2相對，選擇性地抑制C0X-2的藥 劑被認為阻斷炎癥而不會影響正常的穩態體機制。（Fitzgerald GA and Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2· NEJM2001 ;345:433-442)〇 盡 管這對于胃腸道粘膜的保護為正確的，但是已經報道諸如血栓形成事件或腎損傷的副 作用，諸如在口服羅非昔布的情況下。在角膜水平C0X-2產物的抑制減少膠原酶，所述 膠原酶增加 NSAID的已知的眼部副作用諸如角膜溶解（Ottino P和Bazan HE.Corneal stimulation of MMP-1, -9and uPA by platelet-activating factor is mediated by cyclooxygenase-2metabolites.Curr Eye 1^8.2001 年8月；23(2):77_85)。
[0035] 已經令人驚訝地和預料之外發現本發明的組合物增強膽堿能劑（諸如毛果蕓香 堿）的作用并減少所述膽堿能劑的副作用使得膽堿能劑可有效地與具有咪唑啉基的α-刺 激劑激動劑或具有C0X-2選擇性的NSAID聯合使用以收縮眼睫毛肌和瞳孔肌用于治療眼部 疾患，諸如老花眼、輕度遠視和不規則散光、遠視調節性內斜視或青光眼，而不用患者經歷 通常與毛果蕓香堿治療相關的不希望的副作用。此外，具有咪唑啉基的α-刺激劑，在與膽 堿能劑（諸如毛果蕓香堿）聯合使用時具有協同效應，先前發現的所述α-刺激劑對于治 療眼部疾患缺乏顯著的臨床效果。盡管不希望受任何特定理論的束縛，據信協同效應由于 毒蕈堿和腎上腺素能受體之間可能經由G蛋白的受體后交叉感知，產生咪唑化合物與毒蕈 堿激動劑的觀察到的新型相互作用。不像現有技術公開的先前的組合物，本發明的組合物 可在慢性基礎上由患者安全地用于治療眼部疾患，諸如老花眼、輕度遠視和不規則散光、遠 視調節性內斜視或青光眼。本發明還可用于增強或加強延遲、逆轉或更改晶狀體及其周圍 的組織的衰老過程的介入。
[0036] 本發明的組合物包括與具有咪唑啉基的α -刺激劑激動劑或具有C0X-2選擇性的 NSAID聯合使用的膽堿能劑。膽堿能劑可為作用于眼的睫狀肌并引起其收縮的毒蕈堿乙酰 膽堿受體M3激動劑。毛果蕓香堿和卡巴膽堿為合適的毒蕈堿乙酰膽堿受體M 3激動劑的實 例。其它的實例包括乙酰膽堿、氯貝膽堿、氧代震顫素、毛果蕓香次堿等。在一個實施方案 中，膽堿能劑為毛果蕓香堿。
[0037] 適用于本發明的組合物的具有咪唑啉基的α -刺激劑激動劑的實例包括羥甲唑 啉、萘甲唑啉、四氫唑啉、曲馬唑啉、賽洛唑啉等。在一個實施方案中，α-刺激劑激動劑包 含羥甲唑啉、萘甲唑啉、四氫唑啉、曲馬唑啉和賽洛唑啉中的一種或多種。在一個實施方案 中，α-刺激劑激動劑包含羥甲唑啉。在另一實施方案中，α-刺激劑激動劑包含萘甲唑啉。 在再另一實施方案中，α -刺激劑激動劑包含四氫唑啉。
[0038] 具有C0X-2選擇性的NSAID的實例包括美洛昔康、塞來考昔、羅非昔布、伐地考昔、 帕瑞考昔、依托考昔、尼美舒利、依托度酸和萘丁美酮等。在一個實施方案中，NSAID包含美 洛昔康、塞來考昔、羅非昔布、伐地考昔、帕瑞考昔、依托考昔、尼美舒利、依托度酸和萘丁美 酮中的一種或多種。在另一實施方案中，NSAID包含美洛昔康。
[0039] 膽堿能劑與具有咪唑啉基的α -刺激劑激動劑或具有C0X-2選擇性的NSAID聯合 使用增強膽堿能劑和α -刺激劑激動劑或NSAID的作用，從而收縮睫狀肌并并減少瞳孔直 徑以有效地治療眼部疾患，諸如老花眼、輕度遠視和不規則散光、遠視調節性內斜視或青光 眼。本文描述的組合還減少膽堿能劑的副作用而未添加來自α -刺激劑激動劑或NSAID的 顯著的副作用，使患者更容易耐受長期使用本發明的組合物。
[0040] 通過與α -刺激劑激動劑或NSAID聯合施用膽堿能劑，該藥劑同時地且精確地以 調節彼此效果的方式作用于眼部受體。當在順次的基礎上分別地施用藥劑時，存在在施用 另一種藥劑之前受體被藥劑中的一種飽和，導致不穩定的臨床反應。這可在第一藥劑之后 通過施用一滴在結膜穹窿的第二藥劑的沖洗作用進一步復雜化，產生遞送至眼的未知濃度 的活性化合物。
[0041] 本發明的組合物適于眼科使用。組合物一般包括約0. 01%至約4% w/w的膽堿能 劑以及約〇. 01 %至約〇. 5 % w/w的具有咪唑啉基的α -刺激劑激動劑或約〇. 〇1 %至約2% w/w的具有C0X-2選擇性的NSAID，或兩者。組合物可包括與如本文描述的任何濃度的膽堿 能劑聯合使用的如本文描述的任何濃度的具有咪唑啉基的α-刺激劑激動劑和/或具有 C0X-2選擇性的NSAID。
[0042] 根據一個實施方案，組合物的眼用制劑包含約0. 01 %至約4% w/w的膽堿能劑， 諸如毛果蕓香堿或卡巴膽堿。在另一實施方案中，組合物的眼用制劑包含約0.01%至約 3. 5% w/w的膽堿能劑。在再另一實施方案中，組合物的眼用制劑包含約0. 01 %至約3% w/ w的膽堿能劑。在再另一實施方案中，組合物的眼用制劑包含約0. 01 %至約2. 5% w/w的膽 堿能劑。在再另一實施方案中，組合物的眼用制劑包含約〇. 01 %至約2% w/w的膽堿能劑。 在再另一實施方案中，組合物的眼用制劑包含約〇. 1 %至約2. 0% w/w的膽堿能劑。
[0043] 根據一個實施方案，組合物的眼用制劑包含約0. 01%至約0. 5% w/w的具有咪唑 啉基的α-刺激劑激動劑，諸如羥甲唑啉。在另一實施方案中，組合物的眼用制劑包含約 0. 01%至約0. 25% w/w的具有咪唑啉基的α -刺激劑激動劑。根據優選的實施方案中，組 合物的眼用制劑包含約〇. 01%至約〇. 1% w/w的具有咪唑啉基的α -刺激劑激動劑。根據 另一優選的實施方案，組合物的眼用制劑包含約〇. 01 %至約〇. 05% w/w的具有咪唑啉基的 α -刺激劑激動劑。根據另一優選的實施方案，組合物的眼用制劑包含約0. 025% w/w的具 有咪唑啉基的α-刺激劑激動劑。
[0044] 根據一個實施方案，組合物的眼用制劑包含約0. 01 %至約2% w/w的具有C0X-2 選擇性的NSAID，諸如美洛昔康。在另一實施方案中，組合物的眼用制劑包含約0. 01 %至 約1% w/w的具有C0X-2選擇性的NSAID。在另一實施方案中，組合物的眼用制劑包含約 0. 01 %至約0. 5% w/w的具有C0X-2選擇性的NSAID。根據優選的實施方案中，組合物的眼 用制劑包含約〇. 01 %至約〇. 2% w/w的具有C0X-2選擇性的NSAID。根據另一優選的實施 方案，組合物的眼用制劑包含約0. 01 %至約0. 1% w/w的具有C0X-2選擇性的NSAID。
[0045] 一方面，本發明組合物的眼用制劑可包括約0.01%至約4%、約0.01%至約 3. 5 %、約0. 01 %至約3. 0 %或約0. 01 %至約2. 5 % w/w的膽堿能劑和約0. 01 %至約0. 2 % w/w的具有咪唑啉基的α -刺激劑激動劑。在一個實施方案中，組合物包含約〇. 〇1 %至約 2% w/w的膽堿能劑和約0. 01 %至約0. 2 % w/w的具有咪唑啉基的α -刺激劑激動劑。在 一個實施方案中，組合物包含約〇. 5%至約1. 5% w/w的膽堿能劑和約0. 02%至約0. 1%的 α -刺激劑激動劑。在另一實施方案中，組合物包含約0. 9%至約1. 1% w/w的膽堿能劑和 約0. 0125%至約0. 5% w/w的α -刺激劑激動劑。膽堿能劑可為作用于眼的睫狀肌并引起 其收縮的毒蕈堿乙酰膽堿受體^激動劑。毛果蕓香堿和卡巴膽堿為合適的毒蕈堿乙酰膽 堿受體Μ 3激動劑的實例。其它的實例包括乙酰膽堿、氯貝膽堿、氧代震顫素、毛果蕓香次堿 等。具有咪唑啉基的α -刺激劑激動劑的實例包括羥甲唑啉、萘甲唑啉、四氫唑啉、曲馬唑 啉、賽洛唑啉等。
[0046] 在實施方案中，組合物包含毛果蕓香堿和羥甲唑啉。這些組合物中毛果蕓香堿的 劑量范圍可為約〇. 01 %至約2% w/w以及羥甲唑啉的劑量范圍可為約0. 01%至約0. 1% w/w。在一個實施方案中，組合物包含約0. 5 %至約0. 9 % w/w的濃度的毛果蕓香堿以及約 0.01%至約0.024% w/w的濃度的羥甲唑啉。在另一實施方案中，組合物包含約1. 1%至約 2% w/w的濃度的毛果蕓香堿以及約0. 026 %至約0. 1% w/w的濃度的羥甲唑啉。在再另一 實施方案中，組合物包含約1% w/w的濃度的毛果蕓香堿以及約0. 0125% w/w的濃度的羥 甲唑啉。
[0047] 在實施方案中，組合物包含毛果蕓香堿和萘甲唑啉。這些組合物中毛果蕓香堿的 劑量范圍可為約〇. 01 %至約2% w/w以及萘甲唑啉的劑量范圍可為約0. 01 %至約0. 2% w/w。在一個實施方案中，組合物包含約0. 01 %至約0. 9% w/w的濃度的毛果蕓香堿以及約 0.01%至約0.09% w/w的濃度的萘甲唑啉。在另一實施方案中，組合物包含約1. 1%至約 2% w/w的濃度的毛果蕓香堿以及約0. 11 %至約0. 2% w/w的濃度的萘甲唑啉。在再另一 實施方案中，組合物包含約1% w/w的濃度的毛果蕓香堿以及約0. 1% w/w的濃度的萘甲唑 啉。
[0048] 在實施方案中，組合物包含毛果蕓香堿和四氫唑啉。這些組合物中毛果蕓香堿的 劑量范圍為約〇. 01 %至約2% w/w以及四氫唑啉的劑量范圍為約0. 01至約0. 1% w/w。在 一個實施方案中，組合物包含約〇. 01 %至約〇. 9% w/w的濃度的毛果蕓香堿以及約0. 01% 至約0. 04% w/w的濃度的四氫唑啉。在另一實施方案中，組合物包含約1. 1 %至約2% w/ w的濃度的毛果蕓香堿以及約0. 06%至約0. 1% w/w的濃度的四氫唑啉。在再另一實施方 案中，組合物包含約1% w/w的濃度的毛果蕓香堿以及約0. 05% w/w的濃度的四氫唑啉。
[0049] 具有咪唑啉基的其它合適的α -刺激劑激動劑，諸如曲馬唑啉和賽洛唑啉可在本 文公開的羥甲唑啉、萘甲唑啉或四氫唑啉的劑量和濃度范圍下與毛果蕓香堿聯合配制。在 一個實施方案中，曲馬唑啉以約〇. 03% w/w至約0. 12% w/w存在。在另一實施方案中，將 在本文公開的濃度下的毛果蕓香堿與在約0. 06 % w/w的濃度下的曲馬唑啉組合。在一個實 施方案中，賽洛唑啉以約〇. 01% w/w至約0. 10% w/w存在。在另一實施方案中，將在本文 公開的濃度下的毛果蕓香堿與在約〇. 025% w/w的濃度下的賽洛唑啉組合。其它合適的膽 堿能劑，諸如乙酰膽堿、氯貝膽堿、卡巴膽堿、氧代震顫素和毛果蕓香次堿，可在本文公開的 毛果蕓香堿的劑量和濃度范圍下與羥甲唑啉、萘甲唑啉、四氫唑啉、曲馬唑啉或賽洛唑啉聯 合配制。
[0050] 在另一方面，本發明組合物的眼用制劑可包括約0. 01 %至約4%、約0. 01 %至約 3. 5%、約0. 01 %至約3. 0%或約0. 01 %至約2. 5% w/w的膽堿能劑以及約0. 001 %至約2% 界/界的具有0?-2選擇性的呢410。在一個實施方案中，組合物包含約0.01%至約2%^/^ 的膽堿能劑和約〇. 001 %至約2% w/w的具有C0X-2選擇性的NSAID。在一個實施方案中，組 合物包含約0. 5%至約1. 5% w/w的膽堿能劑和約0. 1%至約1%的NSAID。在另一實施方 案中，組合物包含約〇. 9%至約1. 1 % w/w的膽堿能劑和約0. 01 %至約0. 1 % w/w的NSAID。 膽堿能劑可為作用于眼的睫狀肌并引起其收縮的毒蕈堿乙酰膽堿受體M3激動劑。毛果蕓香 堿和卡巴膽堿為合適的毒蕈堿乙酰膽堿受體％激動劑的實例。其它的實例包括乙酰膽堿、 氯貝膽堿、氧代震顫素、毛果蕓香次堿等。具有C0X-2選擇性的NSAID的實例包括美洛昔康、 塞來考昔、羅非昔布、伐地考昔、帕瑞考昔、依托考昔、尼美舒利、依托度酸、萘丁美酮等。
[0051] 在實施方案中，組合物包含毛果蕓香堿和美洛昔康。這些組合物中毛果蕓香堿的 劑量范圍為約〇. 01 %至約2% w/w以及美洛昔康的劑量范圍為約0. 001 %至約2% w/w。在 一個實施方案中，組合物包含約〇. 01 %至約〇. 9% w/w的濃度的毛果蕓香堿以及約0. 01% 至約1% w/w的濃度的美洛昔康。在另一實施方案中，組合物包含約1. 1 %至約2% w/w的 濃度的毛果蕓香堿以及約〇. 1 %至約〇. 5% w/w的濃度的美洛昔康。在再另一實施方案中， 組合物包含約1% w/w的濃度的毛果蕓香堿和約0. 03% w/w的濃度的美洛昔康。
[0052] 具有C0X-2選擇性的其它合適的NSAID，諸如塞來考昔、羅非昔布、伐地考昔、帕瑞 考昔、依托考昔、尼美舒利、依托度酸或萘丁美酮可在本文公開的美洛昔康的劑量和濃度范 圍下與毛果蕓香堿聯合配制。其它合適的膽堿能劑，諸如乙酰膽堿、氯貝膽堿、卡巴膽堿、氧 代震顫素和毛果蕓香次堿，可在本文公開的毛果蕓香堿的劑量和濃度范圍下與美洛昔康、 塞來考昔、羅非昔布、伐地考昔、帕瑞考昔、依托考昔、尼美舒利、依托度酸或萘丁美酮聯合 配制。在一個實施方案中，1 3激動劑卡巴膽堿以與具有咪唑啉基的α-刺激劑激動劑或具 有C0X-2選擇性的非甾體抗炎劑（NSAID)聯合的約0. 1% w/w至約4% w/w或約0. 1% w/ w至約3% w/w的濃度存在，其中所述α -刺激劑或NSAID在以上實施方案中的一者中描述 的濃度下使用。在另一實施方案中，13激動劑卡巴膽堿以與具有咪唑啉基的α-刺激劑激 動劑或具有C0X-2選擇性的非留體抗炎劑（NSAID)聯合的約2. 5% w/w的濃度存在，其中所 述α -刺激劑或NSAID在以上實施方案中的一者中描述的濃度下使用。
[0053] 本發明的組合物可基于患者對視力矯正的需求和患者對組合物的反應性而針對 患者定制。例如，對具有輕度形式的遠視或老花眼需要微小矯正的患者可以提供有具有較 低濃度的膽堿能劑的組合物。在另一方面，對具有較嚴重的遠視或老花眼的患者可以提供 有具有較高濃度的膽堿能劑的組合物。通常，年輕的患者（如小于四十歲的患者）可以經 歷遠視或老花眼的初期癥狀并可以僅需要微小矯正，然而年長的患者（如五十歲及以上的 患者）可以經歷更顯著的老花眼或遠視和老花眼的組合的癥狀并且可能需要更多矯正。一 些患者可能需要較低濃度的膽堿能劑因為他們對藥物的反應更強烈。例如，非常年輕的患 者（如，兒童）可能比年長的患者反應更強烈因此可以從較低濃度的膽堿能劑中獲益。
[0054] 根據示例性實施方案，對于治療具有非常輕度疾患的患者或反應強烈的患者的組 合物包含約〇. 1 %至約〇. 5% w/w的膽堿能劑，諸如毛果蕓香堿，或約0. 2%至約0. 4% w/w 的膽堿能劑或約0. 3% w/w的膽堿能劑。用于治療具有輕度疾患的患者或其視力可用具有 約+0. ?至約+1. 0D或約+0. 7?鏡片的眼鏡替代地矯正的患者的組合物可以包含約0. 3% 至約1. 0% w/w的膽堿能劑，諸如毛果蕓香堿，或約0. 4%至約0. 8 % w/w的膽堿能劑或約 0. 5%至約0. 7% w/w的膽堿能劑或約0. 6% w/w的膽堿能劑。用于治療其視力可用具有約 +1. 0D至約+1. ?鏡片或約+1. 2D至+1. 3D鏡片的眼鏡替代地矯正的患者的組合物可以包 含約0. 8%至約1. 6% w/w的膽堿能劑諸如毛果蕓香堿，或約1. 0%至約1. 4% w/w的膽堿 能劑或約1. 1 %至約1. 3% w/w的膽堿能劑或約1. 2% w/w的膽堿能劑。用于治療其視力可 用具有約+1. 至約+2. 0D或約+1. 7?鏡片的眼鏡替代地矯正的患者的組合物可以包含 約1. 4%至約2. 2% w/w的膽堿能劑諸如毛果蕓香堿，或約1. 6%至約2. 0% w/w的膽堿能 劑或約1. 7%至約1. 9% w/w的膽堿能劑或約1. 8% w/w的膽堿能劑。
[0055] 非常年輕的患者（如兒童）可以特別地從使用本文公開的組合物中獲益。非常年 輕的患者可能對組合物反應更強烈，并且可能因此需要較低濃度的膽堿能劑。本發明的組 合物還可以用于治療比在年長的患者中更嚴重的非常年輕的患者的疾患；例如，所述組合 物可以用于治療兒童中的中度遠視（高達+4. 0D)。
[0056] 本發明的組合物還可以基于患者對刺激或副作用的敏感性而針對患者定制。例 如，對具有較大敏感性的患者可以提供有具有減少發紅和刺激的較高濃度的藥劑的組合 物，諸如具有咪唑啉基的α -刺激劑激動劑或具有C0X-2選擇性的NSAID。根據一個實施方 案，用于治療具有較大敏感性的患者的組合物可以包含約〇. 05%至約0. 2% w/w的具有咪 唑啉基的α -刺激劑激動劑或具有C0X-2選擇性的NSAID或兩者的組合。
[0057] 本發明的組合物可進一步包括環糊精或其衍生物。環糊精為環狀寡糖，其具有較 不的親水性內腔和親水性外表面并且能夠與多種分子形成非共價的復合物。可獲得自然形 成的U-、β_和Υ-)和合成的（如，化學修飾的羥乙基-β_或磺丁基醚_β_)環糊精。 在將本發明的組合物滴注至眼后，環糊精及其衍生物可用于加強膽堿能劑、α -刺激劑激動 劑和/或具有C0X-2選擇性的NSAID的眼部滲透并減少患者的不適感以及改善刺激。合適 的環糊精的實例包括親水性環糊精，諸如羥乙基-β -環糊精和磺丁基醚-β -環糊精。環 糊精也可以包括在本發明的組合物中以改善組合物的活性成分的溶解度、生物利用率和保 質期。根據示例性實施方案，組合物包含約〇. 1 %至約4. 0%的毛果蕓香堿、約0. 01 %至約 0. 1%的羥甲唑啉或約0.01%至約0.2%的美洛昔康和約0. 1%至約2.0%的β-環糊精。 根據另一示例性實施方案，組合物包含約〇. 75%至約4%的卡巴膽堿、約0. 01 %至約0. 1 % 的羥甲唑啉或約0. 01%至約0. 2%的美洛昔康和約0. 1%至約2. 0%的β -環糊精。
[0058] 本文描述的組合物包括但不限于含液體的組合物，諸如制劑，和聚合藥物遞送系 統。可以將組合物理解為包括溶液、懸浮液、乳液等，諸如用于眼科治療的其它含液體的組 合物。可以將本發明的組合物摻入包括聚合物組分的聚合藥物遞送系統，并且可以理解為 包括可生物降解的聚合物、可生物降解的移植物、不可生物降解的移植物、可生物降解的微 粒諸如可生物降解的微球、納米顆粒等。所述可生物降解的聚合物在體內降解，其中隨時間 推移同時或隨后發生一種聚合物或多種聚合物的降解或侵蝕以釋放摻入及加載至聚合物 上的本發明的組合物。具有不同半衰期的組合物的物質可以以不同類型（尺寸、形式、組分 或數目）的納米顆粒摻入，在處理的組織中產生每個組分的適當的釋放速率和濃度。可生 物降解的聚合物可以為均聚物、共聚物或包含多于兩種不同的聚合單元的聚合物。本文公 開的藥物遞送系統可以涵蓋呈片劑、圓片、竿狀、片材、線狀、絲狀等形式的元件。聚合的藥 物遞送系統可以為固體、半固體或粘彈性的。
[0059] 在某些實施方案中，本發明中使用的載體可以為固相支撐物，包括聚合物珠或樹 月旨，諸如王氏樹脂（Wang resin)。支撐物可為具有一定程度的硬度的固體諸如硅、塑料等。 支撐物還可為柔性材料諸如塑料或另外合成材料（諸如尼龍）、由天然聚合物（諸如纖維 素或絲）或其衍生物（諸如硝化纖維）制成的材料等。在某些實施方案中，支撐物為多孔 材料，所述多孔材料可為剛性的或柔性的相互結合的纖維，其包括織物等。在某些實施方案 中，所述固相支撐物為小珠或小球，所述小珠或小球可為多孔的。在某些實施方案中，可以 將所述一種載體或多種載體最優化用于緩慢釋放或定時釋放活性劑。可以將包括聚合物珠 載體或其它此類載體或如以上描述的載體的制劑結膜下（subconjuctivally)注射，直接 注射進眼或眼周圍的組織，可以局部施用至眼或周圍組織或可以以位于鼻淚點處的管栓的 形式施用。
[0060] 在實施方案中，配制本發明的組合物用于遞送至眼或眼周圍的組織或液 體。所述組合物可呈懸浮液、滴眼劑、軟膏、凝膠、噴霧、粉末、緩釋制劑的形式用于結 膜下或在任何其它眼位置施用，或其它合適的形式用于將本發明的組合物施用至眼 或眼周圍的液體和/或組織。在藥物組合物的制備中使用緩沖劑、穩定劑、還原劑、 抗氧化劑和螯合劑在本領域為熟知的。參見，Wang等人，"Review of Excipients and pHs for Parenteral Products Used in the United States. 〃J. Parent. Drug Assn·,34(6):452-462(1980) ;Wang 等人，"Parenteral Formulations of Proteins and Peptides:Stability and Stabilizers, 〃J. Parent. Sci. and Tech.，42:S4-S26(增 干丨J 1988) ;Lachman 等人，''Antioxidants and Chelating Agents as Stabilizers in Liquid Dosage Forms-Partl，''Drug and Cosmetic Industry, 102 (1):36-38, 40 和 146-148 (1968) ;Akers, M. J.，''Antioxidants in Pharmaceutical Products, 〃J. Parent. Sci. and Tech. ,36 (5) :222-228 (1988);以及Methods in Enzymology,第 XXV卷，Colowick 和 Kaplan 編輯，Konigsberg 的"Reduction of Disulfide Bonds in Proteins with Dithiothreitol, 〃第 185-188 頁。
[0061] 合適的載體包括藥學上可接受的載體、賦形劑或穩定劑，其在使用的劑量和濃度 下對暴露至其的細胞或哺乳動物為無毒的。通常生理上可接受的載體為無菌水或含水pH 緩沖液。pH調控劑包括硼酸、磷酸、乙酸、碳酸、檸檬酸、山梨酸等。pH調節劑包括酸諸如鹽 酸或堿諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸氫鈉等。合適的生理上或眼科上可接受的載體包括 緩沖劑諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽和其它有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸；低分子量（小于約 10個殘基）的多肽；蛋白諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物諸如聚乙烯吡 咯烷酮；氨基酸諸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或賴氨酸；單糖、二糖和其它碳水 化合物包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑諸如EDTA ;糖醇諸如甘露醇或山梨醇；成鹽抗衡 離子諸如鈉；和/或非離子表面活性劑諸如TWEEN?聚乙二醇（PEG)和PLUR0NICS?。
[0062] 本發明的組合物可包括一種或多種防腐劑諸如苯酚、甲酚、對氨基苯甲酸、 BDSA、硝酸異山梨酯、氯己定、苯扎氯銨、山梨酸和硼酸、puHteK (氯氧化物化合物）、 Po丨yquadR< (季胺）、聚六亞甲基雙胍、過硼酸鈉等。可配制并包裝預期長期用于慢性疾患 的組合物以使可以刺激眼的防腐劑的使用最小化。例如，可以將組合物包裝于單劑量容器 中或在利用替代的裝置的容器（諸如膜、閥門機制或銀）中用于使微生物污染最小化。
[0063] 組合物可包括穩定劑和粘度增強劑（viscosant agents)諸如微晶纖維素、硬脂 酸鎂、甘露醇、蔗糖、EDTA、亞硫酸氫鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、透 明質酸、藻酸鹽、硫酸軟骨素 （chonodroitin sulfate)、右旋糖酐、麥芽糖糊精、硫酸右旋糖 酐、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等中的一種或多種。組合物可包括乳化劑諸如聚山梨酯20、 聚山梨酯80、普流尼克、三油精、大豆油、卵磷脂、角鯊烯和角鯊烷、失水山梨糖醇三油酸酯 (sorbitan treioleate)等。組合物可包括抗微生物劑諸如苯乙基醇、苯酚、甲酚、苯扎氨 氯、苯氧乙醇、氯己定、硫柳萊（thimerosol)等。合適的增稠劑包括天然的多糖諸如甘露聚 糖、阿拉伯聚糖、藻酸鹽、透明質酸、右旋糖等；以及合成的多糖像低分子量的PEG水凝膠以 及前述的懸浮劑。組合物還可包括滲透劑，諸如氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、氯化鈣、磷酸氫二 鈉等，和增濕劑，諸如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇等。
[0064] 本發明的組合物可用于治療眼部疾患。優選的眼部疾患包括老花眼、輕度遠視、不 規則散光（在眼的前端中增加的高度有序的光學像差）、遠視調節性內斜視和青光眼（開 角；急性、亞急性和慢性窄角；高原型虹膜等）。本發明還可用于增強或加強延遲、逆轉或更 改晶狀體及其周圍的組織的衰老過程的介入。本發明的組合物一般施用于經歷治療的受試 者的"眼部區域"或"眼部位點"。所述受試者一般為人類，但是可包括其它的哺乳動物諸如 犬、貓、馬等。術語"眼部區域"和"眼部位點"一般是指眼球的任何區域，包括眼的前段和 后段，并且其一般包括但不限于在眼球或部分地或完全地與眼球的內部或外部排成一行的 組織或細胞層中發現的任何功能性（如，視力）或結構組織。眼部位點的具體的實例包括 晶狀體、小帶、睫狀肌、虹膜和瞳孔。在眼部區域中眼球區域的具體的實例包括前房、后房、 玻璃體腔、脈絡膜、脈絡膜周隙、視網膜下間隙、結膜、結膜下間隙、鞏膜外隙、角膜內間隙、 角膜外間隙（印icorneal space)、鞏膜、睫狀環、手術誘導的無血管區域、黃斑部和視網膜。 將本發明的組合物用于老花眼患者的雙眼可以產生最佳加強的近視力，但是可以略微減少 遠視力。也可以將本發明的組合物僅用于一只眼睛，通常為非主眼，從而改善該眼的近視力 并保留未治療眼的遠視力。在一個實施方案中，將本發明的組合物僅施用于患者的主眼以 改善閱讀能力。
[0065] 本發明的組合物可將眼的屈光力增加高達約4屈光度，或在非常年輕的患者（如 兒童）中甚至更高。在一個實施方案中，本發明的組合物將眼的屈光力增加高達約0.5屈 光度、約0. 75屈光度、約1. 0屈光度、約1. 25屈光度、約1. 50屈光度、約1. 75屈光度、約 2. 0屈光度、約2. 5屈光度、約3. 0屈光度、約3. 5屈光度或約4. 0屈光度。在一個實施方案 中，本發明的組合物將眼的屈光力從約0. 5增加至約0. 75屈光度、約0. 5增加至約1. 0屈 光度、約0. 5增加至約1. 25屈光度、約0. 5增加至約1. 5屈光度、約0. 5增加至約1. 75屈 光度，約0. 5屈光度增加至約2. 0屈光度、約0. 5屈光度增加至約2. 5屈光度、約0. 5屈光 度增加至約3. 0屈光度、約0. 5屈光度增加至約3. 5屈光度或約0. 5屈光度增加至約4. 0 屈光度。在一個實施方案中，進行眼的屈光力的增加而不會實質上影響眼的圓柱體（散光） 組分。在一個實施方案中，眼的圓柱體組分的作用小于0.5屈光度。在一個實施方案中，散 光的效果小于約2. 0屈光度。
[0066] 在本發明的另一方面，提供了用于治療眼部疾患的藥盒。所述藥盒一般包括：a) 容器，諸如注射器、管、小瓶、滴管（諸如將用于滴眼劑）或其它敷藥器，所述容器包含如本 文描述的組合物；和b)使用說明，除正文之外其可以包括圖表、附圖或照片。所述說明可以 包括以下步驟：怎樣處理材料（其可以包括儲存條件，諸如用于儲存的溫度范圍），怎樣將 材料插入可見區域（任選地包括圖表、附圖或照片），施用組合物的頻率以及使用所述組合 物有什么期待。容器可以含有單劑量的組合物或多劑量的組合物。所述容器可以通過滴加 遞送組合物。所述容器可以包括顯竊啟特征諸如箔或塑料密封。 實施例
[0067] 對于以下實施例，術語"一個/ 一種/所述"包括復數替代物（至少一個）。所公 開的信息為示例性的，并且存在其它實施方案且在本發明的范圍內。
[0068] 實施例1
[0069] 將一組被認為正視或略微遠視（等效球鏡從+0. 88D至-0. 50D，具有小于1. 00D的 散光）的10名患者（20只眼）用本發明的組合物治療。在治療之前將每名患者進行大量 的眼部檢查，其包括：1)每只眼的屈光力；2)使用斯內倫視力表（Snellen chart)測量的裸 眼遠視敏度（UDVA) ;3)在40厘米處使用手持式Rosembaum視力表和Jaeger記法測量的裸 眼近視力（UNVA);以及4)在中等照明（中間視力的）條件下用專門的紅外線攝影機測量 瞳孔直徑。
[0070] 將溶解于0. 5%的氯化鈉溶液用羧甲基纖維素作為粘度增強劑以及苯扎氯銨作為 防腐劑的含有1 %的毛果蕓香堿和〇. 125%的羥甲唑啉w/w的三滴藥劑以每個間隔5分鐘 分三次滴入每只眼并在一小時、四小時和六小時后進行相同測量（表1)。如表1和圖1-2 所示，在滴入之后一小時存在平均3. 7單元增加的裸眼近視敏度同時失去0. 7行未矯正的 遠視敏度。如圖1所示，在4小時下存在一些效果的衰減而在六小時下效果減少至幾乎一 半。近視力的改善在較年輕患者中更顯著并且不存在遠視力的損害（圖2)在遠視患者中 更顯著。屈光的改變主要與球體相關而圓柱體幾乎保持未變。
[0071] 表1.(毛果蕓香堿+羥甲唑啉）
[0072]
【權利要求】
1. 一種用于治療眼部疾患的組合物，其包含毒蕈堿乙酰膽堿受體％激動劑和以下的至 少一種： 具有咪唑啉基的α-刺激劑激動劑；或 具有C0X-2選擇性的非甾體抗炎劑（NSAID); 其中所述眼部疾患包含老花眼、輕度遠視、不規則散光、遠視調節性內斜視或青光眼。
2. 根據權利要求1所述的組合物，其中所述組合物包含： 約0. 01 %至約4 % w/w的毒蕈堿乙酰膽堿受體Μ3激動劑；和 約0. 01 %至約0. 5% w/w的具有咪唑啉基的α -刺激劑激動劑或約〇. 〇1 %至約2%的 具有COX-2選擇性的NSAID，或兩者。
3. 根據權利要求1所述的組合物，其中所述組合物包含： 約0. 01 %至約2 % w/w的毒蕈堿乙酰膽堿受體Μ3激動劑；和 約0. 01 %至約0. 2% w/w的具有咪唑啉基的α -刺激劑激動劑或約〇. 〇1 %至約1 %的 具有COX-2選擇性的NSAID，或兩者。
4. 根據權利要求1所述的組合物，其中所述組合物包含： 約0. 5 %至約1. 5 % w/w的毒蕈堿乙酰膽堿受體Μ3激動劑；和 約0. 02%至約0. 1 % w/w的具有咪唑啉基的α -刺激劑激動劑或具有COX-2選擇性的 NSAID。
5. 根據權利要求1至4中任一項所述的組合物，其中所述毒蕈堿乙酰膽堿受體Μ3激動 劑包含乙酰膽堿、氯貝膽堿、卡巴膽堿、氧代震顫素、毛果蕓香次堿或毛果蕓香堿。
6. 根據權利要求1至4中任一項所述的組合物，其中所述毒蕈堿乙酰膽堿受體Μ3激動 劑為毛果蕓香堿。
7. 根據權利要求1或權利要求2所述的組合物，其中所述毒蕈堿乙酰膽堿受體Μ3激動 劑為卡巴膽堿。
8. 根據權利要求1至7中任一項所述的組合物，其中所述α-刺激劑激動劑包含羥甲 唑啉、萘甲唑啉、四氫唑啉、曲馬唑啉或賽洛唑啉。
9. 根據權利要求1至7中任一項所述的組合物，其中所述α -刺激劑激動劑為羥甲唑 啉。
10. 根據權利要求1至7中任一項所述的組合物，其中所述α-刺激劑激動劑為萘甲唑 啉。
11. 根據權利要求1至7中任一項所述的組合物，其中所述α-刺激劑激動劑為四氫唑 啉。
12. 根據權利要求1至7中任一項所述的組合物，其中所述具有COX-2選擇性的NSAID 包含美洛昔康、塞來考昔、羅非昔布、伐地考昔、帕瑞考昔、依托考昔、尼美舒利、依托度酸或 萘丁美酮。
13. 根據權利要求1至7中任一項所述的組合物，其中所述具有COX-2選擇性的NSAID 為美洛昔康。
14. 根據權利要求1至13中任一項所述的組合物，其中所述組合物進一步包含眼科上 可接受的載體。
15. 根據權利要求1至14中任一項所述的組合物，其中所述組合物進一步包含環糊精 或其衍生物以加強所述組合物的眼部滲透。
16. 根據權利要求1至15中任一項所述的組合物，其中所述組合物呈滴眼劑、懸浮液、 凝膠、軟膏、可注射的溶液或噴霧的形式。
17. -種治療受試者中老花眼的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的根據權 利要求1至16中任一項所述的組合物。
18. -種治療受試者中輕度遠視的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的根據 權利要求1至16中任一項所述的組合物。
19. 一種治療受試者中不規則散光的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的根 據權利要求1至16中任一項所述的組合物。
20. -種治療受試者中遠視調節性內斜視的方法，其包括向所述受試者施用治療有效 量的根據權利要求1至16中任一項所述的組合物。
21. -種治療受試者中青光眼的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的根據權 利要求1至16中任一項所述的組合物。
22. -種在受試者中增強或加強延遲、逆轉或更改晶狀體及其周圍的組織的衰老過程 的介入的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的根據權利要求1至16中任一項所述 的組合物。
23. 根據權利要求17至22中任一項所述的方法，其中施用包含將所述組合物施用于所 述受試者的眼。
24. 根據權利要求23所述的方法，其中將所述組合物僅施用于所述受試者的一只眼。
25. 根據權利要求17至24中任一項所述的方法，其中所述組合物將所述受試者的眼的 屈光力增加了高達約4. 0屈光度。
26. 根據權利要求17至25中任一項所述的方法，其中所述受試者為人類。
27. -種治療受試者中眼部疾患的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的根據 權利要求1至16中任一項所述的組合物。
28. 根據權利要求27所述的方法，其中所述眼部疾患包含老花眼、輕度遠視、不規則散 光、遠視調節性內斜視或青光眼。
29. 根據權利要求27所述的方法，其中所述眼部疾患可替代地用具有約+0. ?至約 +1. 0D的鏡片的眼鏡矯正并且其中所述治療有效量包含約0. 3%至約1. 0%的毛果蕓香堿。
30. 根據權利要求27所述的方法，其中所述眼部疾患可替代地用具有約+1. 0D至約 +1. 的鏡片的眼鏡矯正并且其中所述治療有效量包含約0. 8%至約1. 6%的毛果蕓香堿。
31. 根據權利要求27所述的方法，其中所述眼部疾患可替代地用具有約+1. ?至約 +2. 0D的鏡片的眼鏡矯正并且其中所述治療有效量包含約1. 4%至約2. 2%的毛果蕓香堿。
【文檔編號】A61P27/10GK104093404SQ201280056271
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2012年9月19日 優先權日:2011年9月20日
【發明者】J·C·阿巴迪 申請人:阿勒根公司