用作激酶活性調節劑的新穎的咪唑胺的制作方法

用作激酶活性調節劑的新穎的咪唑胺的制作方法
【專利摘要】本發明提供了通式(I)和通式(II)所示的新的咪唑胺化合物，它們的制備及其用于治療過度增殖性疾病諸如癌癥的用途。
【專利說明】用作激酶活性調節劑的新穎的咪唑胺

【技術領域】
[0001]本發明涉及一系列可用于治療哺乳動物的過度增殖性疾病諸如癌癥的咪唑胺化合物。本發明還包括所述化合物在治療哺乳動物尤其是人的過度增殖性疾病的用途，以及包含所述化合物的藥物組合物。
[0002]發明背景
[0003]蛋白激酶組成一大族擔負細胞內多種信號轉導過程控制的結構相關酶(Hardie，G.和 Hanks, S.(1995)The Protein Kinase Facts Book.1 和 II, Academic Press, SanDiego, CA)。通過它們磷酸化的底物(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-絲氨酸/蘇氨酸、脂質等)，可將激酶分成多族。已確定了一般對應于這些激酶各族的序列模體(例如，Hanks, S.K.，HunteR, T.，FASEB J.，9:576-596(1995) ;Knighton，等人，Science, 253:407-414(1991)；Hiles 等人，Cell，70:419-429 (1992) ;Kunz 等人，Cel I，73:585-596 (1993);Garcia-Bustos,等人，EMBO J.，13:2352-2361 (1994))。
[0004]蛋白激酶可由其調節機制表征。這些機制包括例如自磷酸化作用、由其它激酶轉磷酸作用、蛋白質-蛋白質相互作用、蛋白質-脂質相互作用和蛋白質-多核苷酸相互作用。單個蛋白激酶可由多于一種機制調節。
[0005]通過將磷酸基團加到靶蛋白，激酶可調節很多不同的細胞過程，包括但不限于增殖、分化、細胞凋亡、運動性、轉錄、翻譯及其他信號傳導過程。這些磷酸化事件充當能夠調節或調整靶蛋白生物功能的分子通斷開關。靶蛋白的磷酸化響應于多種胞外信號(激素、神經遞質、生長和分化因子等)、細胞周期事件、環境或營養應激等而發生。適合的蛋白激酶在信號傳導通路中起作用以活化或鈍化(直接或間接)例如代謝酶、調節蛋白、受體、細胞骨架蛋白、離子通道或泵或轉錄因子。由蛋白磷酸化控制缺陷導致的不受控的信號傳導涉及多種疾病，包括例如炎癥、癌癥、過敏/哮喘、免疫系統疾病和病癥、中樞神經系統疾病和病癥及血管生成。
[0006]蛋白激酶70S6K，即70kDa核糖體蛋白激酶p70S6K(也稱為SK6、p70/p85S6激酶、p70/p85核糖體S6激酶和pp70S6K)是蛋白激酶的AGC亞家族的成員。p70S6K是絲氨酸-蘇氨酸激酶，其是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K) /AKT通路的組成部分。p70S6K為PI3K的下游部分，且通過響應多種有絲分裂原、激素和生長因子在多個位點的磷酸化而被激活。由于雷帕霉素起到抑制P70S6K活性的作用，P70S6K活性也受包含mTOR的復合物(T0RC1)的控制。p70S6K通過PI3K下游靶點AKT和PKC ζ調節。Akt直接磷酸化并鈍化TSC2，由此激活mTOR。此外，對于被渥曼青霉素抑制而不被雷帕霉素抑制的p70S6K的突變體等位基因的研究表明PI3K通路可以不依賴mTOR活性的調節而對p70S6K產生作用。
[0007]酶p70S6K通過S6核糖體蛋白的磷酸化而調控蛋白合成。S6磷酸化與翻譯裝置(translat1nal apparatus)的mRNA編碼組件的翻譯的增加相關,所述翻譯裝置包括核糖體蛋白和翻譯延伸因子(其表達增加對細胞生長和增殖是必不可少的)。這些mRNA在其5'轉錄起始端(稱為5' TOP)包含寡嘧啶片段，已證明這對于其在翻譯水平的調節是必不可少的。
[0008]除了參與翻譯之外，p70S6K激活還涉及細胞周期控制、神經細胞分化、在腫瘤轉移中重要的細胞運動性和細胞響應的調節、免疫應答和組織修復。P70S6K抗體破壞了大鼠成纖維細胞進入S期所驅動的促有絲分裂響應，這就表明了 P70S6K功能在細胞周期中從Gl期至S期的進程中是必不可少的。此外，已經確定在細胞周期的Gl期至S期雷帕霉素對細胞周期增殖的抑制是其抑制生成過度磷酸化的激活形式的P70S6K的結果。
[0009]p70S6K腫瘤細胞增殖和保護細胞免于細胞凋亡中的作用受到支持，這是基于其在腫瘤組織中參與生長因子受體信號轉導、過表達和激活。例如，RNA印跡分析和蛋白質印跡分析表明，PS6K基因的擴增分別伴有mRNA和蛋白質表達的相應增加(Cancer Res.(1999)59:1408-11_PS6K在乳腺癌中定位于染色體區17q23及其擴增的測定(Localizat1n of PS6K to Chromosomal Reg1nl7q23and Determinat1n of ItsAmplificat1n in Breast Cancer))。
[0010]染色體17q23在以下腫瘤和癌癥中擴增:高達20%的原發性乳腺腫瘤、87%含有BRCA2突變的乳腺腫瘤和50%含有BRCAl突變的腫瘤以及其它癌癥類型，例如胰腺癌、膀胱癌和成神經細胞瘤(參見 M.Barlund, 0.Monni, J.Kononen, R.Cornelison, J.Torhorst,
G.SauteR,0.-P.Kall1niemi 和 Kall1niemi A.，Cancer Res.，2000，60:5340-5346)。研究表明，17q23在乳腺癌中的擴增涉及PAT1、RAD51C、PS6K和SIGMA1B基因(Cancer Res.(2000):60, H 5371-5375 頁)。
[0011]P70S6K基因已被鑒定為這些部位擴增和過表達的靶點，并且觀察到擴增和預后不良之間在統計上顯著相關。在用上游激酶mTOR的抑制劑CC1-779(雷帕霉素酯)治療的腎癌患者中，觀察到P70S6K激活的臨床抑制。據報道，疾病進程和P70S6K活性抑制之間有顯著的線性相關性 。在響應能量應激時腫瘤抑制因子LKBl激活AMPK，AMPK磷酸化TSC1/2復合物，并使得其鈍化mT0R/p70S6K通路。LKBl中的突變引起波伊茨-耶格綜合征(Peutz-Jeghers syndrome PJS),患有PJS的患者發展為的癌癥可能性是一般人群的15倍。此外，1/3的肺腺癌潛伏有未激活的LKBl突變。P70S6K涉及代謝疾病和障礙。據報道，缺乏P70S6K避免患年齡和飲食誘發的肥胖癥并同時提高胰島素敏感性。基于這些發現，支持了 p70S6K在肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征、膜島素抵抗、聞血糖、聞氣基酸血癥和聞脂血癥等代謝疾病和障礙中的作用。
[0012]在W003/064397， W004/092154, W005/054237, W005/056014, W005/033086,W005/117909, W005/039506, W006/120573, W006/136821, W006/071819, W006/131835,W008/140947,ff010/056563,ff010/093419,ff012/013282,ff012/016001 和 W012/069146 中公開了被描述為適于抑制p70S6K的化合物。


【發明內容】

[0013]本發明的目的是提供調節激酶活性的新化合物。該蛋白激酶調節包括但不限于P70S6K抑制和Akt抑制，其用于治療過度增殖性疾病，尤其是與以上提及的蛋白激酶的活動過度相關的那些，諸如哺乳動物中的癌癥，所述化合物在活性以及溶解度、代謝清除率和生物利用度特性方面具有優良的藥理性質。
[0014]因此，本發明提供了新的雜環狀嘧啶基胺和吡啶基胺化合物及其可藥用鹽、溶劑化物或前藥，它們是激酶抑制劑且可用于治療以上提及的疾病。
[0015]所述化合物為通式(I)化合物及其可藥用鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，
[0016]

【權利要求】
1.通式⑴化合物，

R5

?^\
R4-nYnR3~R1
、丄 R2 (l) 其中:
R1 是 Hal、LA、0H、O (LA)、NH2 和 / 或 NH (LA)、N (LA)2, NO2, CN、OCN、SCN、C00H、COO (LA)、CONH2、⑶NH (LA)、⑶N (LA)2、NH⑶(LA)、NH⑶NH (LA)、NHCONH2、NHSO2 (LA)、CHO、CO (LA)、SO2NH2' SO2(LA),或者是具有O、1、2、3或4個N、S和/或O原子以及4、5或6、7、8、9或10個骨架原子的單環或二環的脂族或芳族碳環或雜環，所述碳環或雜環可以未被取代或相互獨立地被 Hal、LA、0H、O (LA)、NH2 和 / 或 NH (LA)、N (LA) 2、N02、CN、OCN、SCN、C00H、COO (LA)、CONH2、⑶NH (LA)、⑶N (LA)2、NH⑶(LA)、NH⑶NH (LA)、NHCONH2、NHSO2 (LA)、CHO、CO (LA)、SO2NH2、SO2 (LA)和/或SO2Hal單取代、二取代或三取代，或者是具有1、2、3、4、5、6、7或8個C原子的無支鏈的或有 支鏈的直鏈或環狀烷基，所述烷基中I個或2個CH2基團可以被O原子取代和/或被-NH-、NH(LA)、-CO-、-NHCO-或者-CH = CH -基團所替代，和/或CH基團可以被-N-所替代；
R2 是 H、NH2、NH (LA)、N (LA) 2 或者 NHCO (LA)； R3是N或者CH ; R4是H、具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個C原子的無支鏈的或有支鏈的直鏈烷基或者單環或二環的烷基，其中I個或2個CH2基團可以被-O-、-NH-所替代，和/或其中I個或2個CH基團可以被-N-所替代，和/或其中1、2或3個H原子可以被Hal或者OH所替代；R5是具有O、I或2個N、S和/或O原子以及5或6個骨架原子的單環的芳族或脂族碳環或雜環，所述碳環或雜環可以未被取代或相互獨立地被Hal、LA、0H、O (LA)、NH2和/或NH(LA)、N(LA)2' N02、CN、OCN、SCN、C00H、COO (LA)、CONH2' CONH(LA)、CON(LA)2' NHCO (LA)、NHCONH (LA)、NHCONH2、NHSO2 (LA)、CH0、CO (LA)、SO2NH2、SO2 (LA)單取代、二取代或三取代；Hal是F、Cl、Br或者I，以及 LA是具有1、2、3或4個C原子的無支鏈的或有支鏈的飽和或部分不飽和直鏈烴鏈，其中1、2或3個H原子可以被Hal所替代， 及其可藥用鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
2.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物符合通式(II):
其中R1、R2、R3、R4和R5具有如通式(I)下標示的含義， 及其可藥用鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
3.如權利要求1或2所述的化合物，其中沒有更詳細指明的殘基具有如權利要求1所述的通式(I)標示下的含義，但其中: 在子通式I中， R1是Hal、LA、O (LA)、CN、CONH2,或者是具有O、I或2個N或O原子以及5或6個骨架原子的單環的脂族或芳族碳環或雜環， 在子通式2中，
R2 是 NH2, 在子通式3中，
R3 是 N， 在子通式4中， R4是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個C原子的無支鏈的或有支鏈的直鏈烷基或者單環烷基，其中I個或2個CH2基團可以被-O-或-NH-所替代，和/或其中I個或2個CH基團可以被-N-所替代， 在子通式5中， R5是環己基、苯基或吡啶基，它們未被取代或者被Hal或LA單取代或二取代， 在子通式6中， R1是Hal、LA、O (LA)、CN、CONH2,或者是具有O、I或2個N或O原子以及5或6個骨架原子的單環的脂族或芳族碳環或雜環，
R2 是 NH2,
R3 是 N， 在子通式7中，
R2 是 NH2,
R3 是 N， R4是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個C原子的無支鏈的或有支鏈的直鏈烷基或者單環烷基，其中I個或2個CH2基團可以被-0-、-ΝΗ-所替代，和/或其中I個或2個CH基團可以被-N-所替代， 在子通式8中，R2 是 NH2,
R3 是 N， R5是環己基、苯基或吡啶基，它們未被取代或者被Hal或LA單取代或二取代， 在子通式9中， R1是Hal、LA、O (LA)、CN、CONH2,或者是具有O、I或2個N或O原子以及5或6個骨架原子的單環的脂族或芳族碳環或雜環，
R2 是 NH2,
R3 是 N， R5是環己基、苯基或者吡啶基，它們未被取代或者被Hal或LA單取代或二取代， 在子通式10中， R1是Hal、LA、O (LA)、CN、CONH2,或者是具有O、I或2個N或O原子以及5或6個骨架原子的單環的脂族或芳族碳環或雜環，
R2 是 NH 2,
R3 是 N， R4是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個C原子的無支鏈的或有支鏈的直鏈烷基或者單環烷基，其中I個或2個CH2基團可以被-O-或-NH-所替代，和/或其中I個或2個CH基團可以被-N-所替代， 在子通式11中，
R2 是 NH2,
R3 是 N， R4是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個C原子的無支鏈的或有支鏈的直鏈烷基或者單環烷基，其中I個或2個CH2基團可以被-O-或-NH-所替代，和/或其中I個或2個CH基團可以被-N-所替代， R5是環己基、苯基或吡啶基，它們未被取代或者被Hal或LA單取代或二取代， 在子通式12中， R1是Hal、LA、O (LA)、CN、CONH2,或者是具有O、I或2個N或O原子以及5或6個骨架原子的單環的脂族或芳族碳環或雜環，
R2 是 NH2,
R3 是 N， R4是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個C原子的無支鏈的或有支鏈的直鏈烷基或者單環烷基，其中I個或2個CH2基團可以被-O-或-NH-所替代，和/或其中I個或2個CH基團可以被-N-所替代， R5是環己基、苯基或吡啶基，它們未被取代或者被Hal或LA單取代或二取代， 在子通式13中， R1是Cl、CN、CONH2、異丙基、異丙基氧基、乙基、乙烯基、乙基氧基，
R2 是 NH2,
R3 是 N， 在子通式14中，
R2 是 NH2,R3 是 N， R4是具有5、6或7個C原子的有支鏈的單環烷基，其中所述C原子中之3或4個是環原子，且其中I個CH2基團可以被-O-或-NH-所替代，和/或其中I個CH基團可以被-N-所替代， 或者是具有5、6或7個C原子的無支鏈或有支鏈的直鏈烷基，其中I個CH2基團可以被-O-或-NH-所替代，和/或其中I個CH基團可以被-N-所替代， 在子通式15中，
R2 是 NH2,
R3 是 N， R5是苯基或吡啶基，它們被Hal對位取代和/或被Hal或LA間位取代， 在子通式16中， R1是Cl、CN、CONH2、異丙基、異丙基氧基、乙基、乙烯基、乙基氧基，
R2 是 NH2,
R3 是 N， R4是具有5、6或7個C原子的有支鏈的單環烷基，其中所述C原子中之3或4個是環原子，且其中I個CH2基團可以被-O-或-NH-所替代，和/或其中I個CH基團可以被-N-所替代， 或者是具有5、6或7個C原子的無支鏈或有支鏈的直鏈烷基，其中I個CH2基團可以被-O-或-NH-所替代，和/或其中I個CH基團可以被-N-所替代， 在子通式17中， R1是Cl、CN、CONH2、異丙基、異丙基氧基、乙基、乙烯基、乙基氧基，
R2 是 NH2,
R3 是 N， R5是苯基或吡啶基，它們被Hal對位取代和/或被Hal或LA間位取代， 在子通式18中，
R2 是 NH2,
R3 是 N， R4是具有5、6或7個C原子的有支鏈的單環烷基，其中所述C原子中之3或4個是環原子，且其中I個CH2基團可以被-O-或-NH-所替代，和/或其中I個CH基團可以被-N-所替代， 或者是具有5、6或7個C原子的無支鏈或有支鏈的直鏈烷基，其中I個CH2基團可以被-O-或-NH-所替代，和/或其中I個CH基團可以被-N-所替代， R5是苯基或吡啶基，它們被Hal對位取代和/或被Hal或LA間位取代， 在子通式19中， R1是Cl、CN、CONH2、異丙基、異丙基氧基、乙基、乙烯基、乙基氧基，
R2 是 NH2,
R3 是 N， R4是具有5、6或7個C原子的有支鏈的單環烷基，其中所述C原子中之3或4個是環原子，且其中I個CH2基團可以被-O-或-NH-所替代，和/或其中I個CH基團可以被-N-所替代， 或者是具有5、6或7個C原子的無支鏈或有支鏈的直鏈烷基，其中I個CH2基團可以被-O-或-NH-所替代，和/或其中I個CH基團可以被-N-所替代， R5是苯基或吡啶基，它們被Hal對位取代和/或被Hal或LA間位取代， 及其可藥用鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
4.如權利要求1的化合物，其中所述化合物選自以下組內: 4-氨基-6-{4-[l-(2-氮雜環丁烷-1-基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶-5-羧酸酰胺； 6-(4-(1-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1Η-咪唑-2-基)哌啶-1-基)-5-氯嘧啶-4-胺； 6-(4-(1-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1Η_咪唑-2-基)哌啶-1-基)-5-異丙氧基嘧啶-4-胺； 4-氨基-6-{4-[l-(2-氮雜環丁烷-1-基-乙基)-4-(3-氯_4_氟-苯基)-1Η_咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶-5-羧酸酰胺； 6-(4-(1-(2-氨基乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1Η-咪唑-2-基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶-4 -胺； 4-氨基-6-(4-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-[2-(2_甲氧基-乙基氨基)_乙基]-1H-咪唑-2-基}-哌啶-1-基)-嘧啶-5-腈； 4-氨基-6- (4-(1-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4- (4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-羧酰胺； 4-氨基-6-{4-[l-(2-氮雜環丁烷-1-基-乙基)-4-環己基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶-5-腈； 4-氨基-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-(2-異丙基氨基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶-5-羧酸酰胺； 4-氨基-6-{4-[1-[2-(環丙基甲基-氨基)-乙基]-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶-5-羧酸酰胺； 4-氨基-6-(4- (4- (4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-羧酰胺； 5-乙基-6-(4- (4- (4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-胺； 4-氨基-6-{4-[l-(2-環戊基氨基-乙基)-4-(4-氟-3-甲基-苯基)_1Η_咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶-5-羧酸酰胺； 4-氨基-6-{4-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(2-甲基氨基-乙基)_1Η_咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶-5-羧酸酰胺； 5-乙氧基-6-{4- [4- (4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-(2-異丙基氨基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶-4-基胺； 5-氯-6-(4-(1-(2-(環丙基氨基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1Η-咪唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-胺； 6-(4-(1-(2-(乙基氨基)乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)-5-異丙氧基嘧啶-4-胺； 6-(4-(1-(2-( 二甲基氨基)乙基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1Η-咪唑-2-基)哌啶-1-基)-5- (1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺； 6- (4-(1-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4- (2-異丙基吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)-5-乙烯基嘧啶-4-胺； 6-(4-(1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑_2_基)環己基)-5_異丙基嘧啶-4-胺； 及其可藥用鹽、溶劑化物、或前藥。
5.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含作為活性成分的如權利要求1至4中任何一項所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、或前藥以及可藥用載體。
6.用作藥物的如權利要求1至4中任何一項所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、或前藥。
7.用于治療癌癥的如權利要求1至4中任何一項所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、或前藥。
8.如權利要求1至6中任何一項所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、或前藥在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
9.一種用于治療癌癥的方法，所述方法包括向個體施用如權利要求1至4中任何一項所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、或前藥。
10.如權利要求9所述的方法，所述癌癥選自以下組內:腦癌、肺癌、結腸癌、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、頭癌、頸癌、腎癌、腎的癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、結直腸癌、子宮癌、直腸癌、食管癌、睪丸癌、婦科癌、甲狀腺癌、黑素瘤、惡性血液病，諸如急性髓性白血病、多發性骨髓瘤、慢性髓性白血病、骨髓細胞白血病、神經膠質瘤和卡波西肉瘤。
11.一種藥盒(套盒)，該藥盒包含下列獨立包裝: a)有效量的如權利要求1至4中任何一項所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、或前藥，以及 b)有效量的另外的藥物活性成分。
12.—種制備方法，用于制備如權利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其藥學上可用的鹽、互變異構體和立體異構體，所述方法的特征在于， a)如下通式所示的化合物，其中LG是在親核取代中使用的典型離去基團，

LG





，
N NH2 在堿性條件下與如下通式所示的中間體反應，
b)
生成如下通式所示的化合物，
13.如權利要求12所述的方法，其中LG是Hal。
【文檔編號】A61K31/506GK104080782SQ201280054930
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2012年9月12日 優先權日:2011年9月12日
【發明者】R·藍, B·R·胡克, X·陳, Y·肖, L·C·德賽爾姆, H·裘, C·尼古, D·班克斯頓, C·C·V·瓊斯 申請人:默克專利有限公司