取代的增環嘧啶及其用途
【專利摘要】本發明涉及新的增環嘧啶、其制備方法、其單獨或組合用于治療和/或預防疾病的用途以及其用于制備用于治療和/或預防疾病的藥物的用途，更特別是其用于制備用于治療和/或預防心血管疾病的藥物的用途。
【專利說明】取代的增環嘧啶及其用途
[0001]本發明涉及新的取代增環(annellated)喃唳、其制備方法、其單獨或結合用于治療和/或預防疾病的用途以及其用于制備用于治療和/或預防疾病的藥品的用途，特別是其用于治療和/或預防心血管疾病的藥品的用途。
[0002]哺乳動物細胞中最重要的細胞傳遞系統之一是環鳥苷一磷酸(cGMP)。其與一氧化氮(NO) —起形成NO/cGMP系統，一氧化氮是由內皮釋放并且傳遞激素和機械信號。鳥苷酸環化酶催化由鳥苷三磷酸(GTP)生物合成cGMP。目前已知的該家族的代表可以基于結構特征且根據配體類型分為兩組:可由利鈉肽激發的顆粒狀鳥苷酸環化酶和可由NO激發的可溶性鳥苷酸環化酶。所述可溶性鳥苷酸環化酶由兩個亞基構成，并且極有可能每個異源二聚體包含一個血紅素，其是調節位點的一部分。這對于活化機制來說是極端重要的。NO能夠結合至血紅素的鐵原子并因此顯著增加所述酶的活性。相比之下，不含血紅素的制劑不能被NO所激發。一氧化碳(CO)也能夠結合至血紅素的中心鐵原子，但是CO的激發作用明顯小于NO的激發作用。
[0003]在cGMP的形成以及所產生的對磷酸二酯酶、離子通道以及蛋白激酶的調節的整個過程中，鳥苷酸環化酶在不同的生理過程中發揮關鍵作用，特別是在平滑肌細胞的松弛和增殖中、在血小板聚集和血小板粘附中、在神經信號傳遞中以及在由于上文提及的過程的中斷所導致的疾病中發揮關鍵作用。在病理生理學的條件下，NO/cGMP系統可被抑制，其可導致例如高血壓、血小板激活、細胞增殖增加、內皮功能紊亂、動脈粥樣硬化、心絞痛、心力衰竭、心肌梗塞、血栓、中風和性功能障礙。
[0004]鑒于可預期的高效率和較少的副作用，用于這類疾病的可能的NO非依賴性治療——旨在影響生物體內的cGMP信號通路——是一種有前景的方法。
[0005]迄今，化合物例如有機硝酸酯一作用是基于NO—已專門用于可溶性鳥苷酸環化酶的治療性激發。NO通過生物轉化形成并且通過作用于血紅素的中心鐵原子來激活可溶性鳥苷酸環化酶。除副作用之外，該治療方法的決定性缺陷還包括耐受性的發生。
[0006]數年前，已記載了一些直接激發可溶性鳥苷酸環化酶，即不預先釋放NO的物質，例如 3-(5'-羥甲基-2'-呋喃基)-1_ 芐基吲唑[YC-1 ；ffu et al.，Blood84 (1994)，4226 ；Miilsch et al.,Brit.J.Pharmacol.120(1997),681]。可溶性鳥苷酸環化酶的較新的激發物特別地包括 BAY41-2272、BAY41-8543 和 r1ciguat (BAY63-2521)(參見，例如 Stasch J.-P.et al.，Nat.Rev.Drug Disc.2006 ；5:755-768 ；Stasch J.-P.et al.，ChemMedChem2009 ；4:853-865.Stasch J.-P.et al.，Circulat1n2011 ；123:2263-2273)。有趣的是，除了直接激發鳥苷酸環化酶之外，這些sGC激發物中的一些(例如YC-1或BAY41-2272)表現出PDE5-抑制作用。為了使cGMP-通路最大化，藥理學上理想的是刺激cGMP的合成以及同時抑制經由PDE-5的降解。這一雙重原理(dual principle)在藥理學上特別有利(參見Oudoutet al.，Eur.Urol.2011,60,1020-1026)。
[0007] 就本發明的意義而言，如果本發明的化合物在最小有效濃度(MEC)為≤3μπι的Β-2下的測試表現出對重組鳥苷酸環化酶報告細胞系的作用并且在IC50 < 10nm的Β-6下的測試表現出對人磷酸二酯酶5 (PDE5)的抑制作用，則實現了所述的雙重原理。[0008]磷酸二酯酶_5(PDE5)為一種酶的名稱，所述酶裂解cGMP中的磷酸酯鍵，伴隨生成5'-鳥苷單磷酸酯(5' -GMP)。在人體中，磷酸二酯酶-5主要出現在陰莖海綿體(cavernous body of the penis (corpus cavernosum penis))的平滑肌中和肺動脈中。通過抑制TOE5而阻斷cGMP降解(使用例如西地那非、伐地那非或他達拉非)導致舒張信號通路的信號增強，特別是導致向陰莖海綿體的供血增加并降低肺部血管的血壓。它們用于治療勃起功能障礙和肺動脈高血壓。除了 TOE5以外，還存在專門裂解cGMP的其他磷酸二酯酶(Stasch J.-P.et al.Circulat1n2011)。
[0009]作為可溶性鳥苷環化酶的激發物，W000/06568和W000/06569中公開了增環的吡唑衍生物，且W003/095451中公開了氨基甲酸酯取代的3-嘧啶基-吡唑并吡啶。E.M.Beckeret al.,BMC Pharmacologyl (13), 2001中記載了具有苯基酰胺取代基的3_嘧啶基-吡唑并吡啶。W02004/009590記載了用于治療CNS障礙的具有取代的4-氨基嘧啶的吡唑并吡啶。W02010/065275和W02011/149921公開了作為sGC活化劑的取代的吡咯并嘧啶和二氫吡啶并嘧啶。作為sGC激發物，W02012/004259中記載了增環的氨基嘧啶，且W02012/004258中記載了增環的嘧啶和三嗪。W02012/28647公開了用于治療心血管疾病的具有不同氮雜雜環(azaheterocycle)的吡唑并吡唳。
[0010]本發明待解決的問題為提供新物質 ，所述新物質作為可溶性鳥苷環化酶的激發物以及作為可溶性鳥苷環化酶的激發物和磷酸二酯酶-5 (雙重原理)的抑制劑起作用，且與現有技術已知的化合物相比，所述新物質具有相同或改進的治療特性，例如在其體內性質，如其藥代動力學和藥效動力學行為和/或其代謝特性和/或其劑量-效應關系方面。
[0011]本發明涉及通式(I)的化合物，及其N-氧化物、鹽、溶劑合物、N-氧化物的鹽及N-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物:
[0012]
【權利要求】
1.通式(I)的化合物及其N-氧化物、鹽、溶劑合物、N-氧化物的鹽和N-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物
2.權利要求1的式(I)的化合物，及其鹽、溶劑合物及鹽的溶劑合物，其中 L 代表基團 S1-CR7aR7b- (CR8aR8b) m-#2,其中 S1代表連接至羰基基團的點， #2代表連接至嘧啶環的點， m代表數字O或1， R7a代表氫、氟、甲基、乙基、羥基或氨基， R7b代表氫、氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)烷基、甲氧基羰基氨基、氰基、環丙基、環丁基、環戊基、苯基或式-M-R13的基團， 其中，(C1-C4)烷基可被1-3個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自氟、氰基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羥基羰基、甲氧基擬基、乙氧基擬基和氣基， 且其中 M代表一個鍵或亞甲基， R13代表-(C = O),-NR14R15.-C( = S)-NR14R15、噁二唑酮基、噁二唑亞硫酰基、苯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基， 其中 r代表數字O或1， R14和R15各自彼此獨立地代表氫、甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁基、氣雜環丁基、四龜!咲喃基、批略烷基、四氣批喃基、喊淀基、喊嚷基、嗎琳基、苯基、批唑基或吡啶基， 其中，甲基、乙基和異丙基還可被I或2個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羥基擬基、甲氧基擬基、乙氧基擬基和氣基， 且 其中，噁二唑酮基、噁二唑亞硫酰基、苯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基它們本身可被I或2個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、異丙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、環丙基、環丁基、環丙基甲基、環丁基甲基、羥基、甲氧基和乙氧基， 或 R7i^P R7b與它們所連接的碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯烷基或四氫吡喃基環， 其中，所述環丙基、環丁基、環戊基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯烷基和四氫吡喃基環可被I或2個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自氟和甲基， R8a代表氫、氟、甲基、乙基或羥基， R8b代表氫、氟、甲基、乙基或三氟甲基， 所述環Q代表下式的基團
3.權利要求1和2的式(I)化合物，及其鹽、溶劑合物及鹽的溶劑合物，其中 L 代表基團 S1-CR7aR7b- (CR8aR8b) m-#2, 其中 S1代表連接至羰基基團的點， #2代表連接至嘧啶環的點， m代表數字O， R7a代表氫、氟、甲基或羥基， R7b代表氫、氟、三氟甲基、甲基或2，2，2-三氟乙基， 或 R7a和R7b與它們所連接的碳原子一起形成四氫呋喃基環，所述Q代表下式的基團
4.權利要求1-3的式(I)化合物，及其鹽、溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中，
L 代表基團 S1-CR7aR7b- (CR8aR8b) m-#2, 其中 S1代表連接至羰基基團的點， #2代表連接至嘧啶環的點， m代表數字O， R7a代表甲基， R7b代表甲基， 所述環Q代表下式的基團
5.權利要求1-4的式(I)的化合物，及其鹽、溶劑合物及鹽的溶劑合物，其中 L 代表基團 S1-CR7aR7b- (CR8aR8b) m-#2, 其中 S1代表連接至羰基基團的點， #2代表連接至嘧啶環的點， m代表數字O， R7a代表氫、氟、甲基、羥基， R7b代表氫、氟、甲基或三氟甲基， 或 R7a和R7b與它們所連接的碳原子一起形成四氫呋喃基環，所述環Q代表下式的基團
6.權利要求1-5的式(I)化合物，及其鹽、溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中 L 代表基團 S1-CR7aR7b- (CR8aR8b) m-#2, 其中 S1代表連接至羰基基團的點， #2代表連接至嘧啶環的點，m代表數字O， R7a代表甲基， R7b代表甲基， 或 R7a和R7b與它們所連接的碳原子一起形成四氫呋喃基環，所述環Q代表下式的環
7.權利要求1-6所限定的式(I)化合物的制備方法，其特征在于，式(II)的化合物與亞硝酸異戊酯和鹵素等同物在惰性溶劑中轉化為式(III)的化合物，然后，式(III)的化合物于惰性溶劑中任選地在合適的堿的存在下與式(IV)的化合物反應生成式(I)的化合物，且任選地，得到的式(I)的化合物任選地與相應的(i)溶劑和/或(ii)酸或堿轉化為它們的溶劑合物、鹽和/或鹽的溶劑合物，
8.權利要求1-6之一所限定的式(I)化合物，用于治療和/或預防疾病。
9.權利要求1-6之一所限定的式(I)化合物用于制備用于治療和/或預防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺高血壓、缺血、血管疾病、腎功能不全、血栓栓塞疾病、纖維化疾病和動脈硬化的藥品的用途。
10.權利要求1-6之一所限定的式(I)化合物，用在治療和/或預防如下疾病的方法中:心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺高血壓、缺血、血管疾病、腎功能不全、血栓栓塞疾病、纖維化疾病和動脈硬化。
11.藥品，所述藥品含有權利要求1-6之一所限定的式(I)化合物，以及惰性、無毒、藥學上合適的賦形劑。
12.藥品，所述藥品含有權利要求1-6之一所限定的式(I)化合物，以及其他活性物質，所述其他活性物質選自有機硝酸酯、NO供體、cGMP-PDE抑制劑、抗血栓劑、降血壓劑和改變脂肪代謝的試劑。
13.權利要求11或12的藥品，用于治療和/或預防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺高血壓、缺血、血管疾病、腎功能不全、血栓栓塞疾病、纖維化疾病和動脈硬化。
14.治療和/或預防人或動物的心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺高血壓、缺血、血管疾病、腎功能不全、血栓栓塞疾病、纖維化疾病和動脈硬化的方法，所述方法使用有效量的權利要求1-6之一所限定的至少一種式(I)化合物，或使用有效量的權利要求11-13之一所限定的藥品。
【文檔編號】A61K31/519GK104039784SQ201280053847
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2012年8月30日 優先權日:2011年9月2日
【發明者】M·福爾曼, 約翰尼斯-彼得·施塔施, G·雷德利克, N·格里布諾, D·郎, F·旺德, W·胡布施, N·林德納, A·瓦卡洛波洛斯, A·特爾斯迪根 申請人:拜耳知識產權有限責任公司, 拜耳藥業股份公司