氯吡格雷的分階段給藥的制作方法

氯吡格雷的分階段給藥的制作方法
【專利摘要】本發明提供了用于提供分階段/間隔釋放的氯吡格雷的新制劑，其在中風和心血管適應癥中用作改進的抗血小板治療。
【專利說明】氯吡格雷的分階段給藥
[0001]發明背景
[0002]本申請要求2011年9月14日提交的美國臨時專利申請第61/534，648號的優先權，其通過引用整體并入本文。
1.【技術領域】
[0003]本發明涉及生物學、醫學和藥學領域。更具體地，本發明提供了氯吡格雷的新制劑及其使用方法。
2.【背景技術】
[0004]利用氯吡格雷和阿司匹林的雙重抗血小板治療(DAPT)顯示出在患有或沒有急性冠狀動脈綜合征(ACS)的情況下在用冠狀動脈支架治療的患者中減少缺血性事件發生的有效策略，但是DAPT與增加的嚴重胃腸出血(GIB)風險相關(King等，2008 ;Moukarbel等，2009);其中GIB導致DAPT治療的過早終止和經歷這類治療方案之對象的死亡風險增加~
2.5倍(Moukarbel等，2009 ；Bhatt等，2008)。因此，已經推薦使用質子泵抑制劑(PPI)并且其廣泛適于具有用DAPT治療之上胃腸出血(upper GIB)的風險(因素)的患者(Bhatt等，2008)。
[0005]與沒有PPI的其使用相比，氯吡格雷與PPI的伴隨使用與減弱的氯吡格雷藥效作用和ACS后氯吡格雷臨床益處的潛在降低相關(Gurbel等，2010 ；Gurbel和Tantry, 2011 ；Angiolillo等,2011 ；Ferreiro等,2010)。但是,其他研究并不支持在用氯吡格雷治療的患者中PPI對主要心血管結果的影響(Gurbel和Tantry，2011)。盡管對于該藥物相互作用的臨床意義沒有共識，但是食品藥品管理局(Food and Drug Administration)和歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)都已發出關于相互作用的警告并調整了產品信息。
[0006]盡管氯批格雷和腸溶衣PPI之間藥效相互作用的精確原因尚未知曉，但是報告表明氯吡格雷活性代謝物產生不足是由細胞色素P450 (CYP) 2C19對PPI和氯吡格雷的代謝競爭而造成的(Angiolillo等，2011)。這已經導致建議將氯吡格雷和PPI分開給藥，從而降低對與氯吡格雷相同之酶位點競爭的奧美拉唑的量(Laine and Hennekens, 2010)。但是,若干研究已經報道，在健康志愿者中氯吡格雷和腸溶衣(EC)奧美拉唑間隔給藥不會減少相互作用(Angiolillo 等，2011 ;Ferreiro 等，2010)。實驗藥物 PA32540 (Pozen Inc., ChapelHill NC)包含奧美拉唑和有腸溶衣之阿司匹林。但是，PA32540的釋放機制與顯著不同于市售(EC)奧美拉唑的奧美拉唑藥物代謝動力學譜相關，并且PA32540對氯吡格雷的抗血小板作用的作用目前未知(Gurbel等，2009)。因此，仍需要鑒別用于向有此需要的對象遞送氯吡格雷的新方法。

【發明內容】

[0007]本發明被設計成提供新的抗血小板治療，特別是對具有繼發性心血管事件風險的對象提供治療的那些。所述治療被設計成以脈沖、階段或波遞送氯吡格雷，使得總劑量經時間分脈沖 /分階段/擴散，并且有利地，可與阿司匹林組合。
[0008]因此，根據本發明，提供了向有此需要的對象提供抗血小板治療的方法，包括向所述對象施用氯吡格雷，使得所述氯吡格雷以多于一個脈沖遞送。氯吡格雷脈沖的數目可以是2個、3個或4個。所述氯吡格雷可經I至24小時、經3至24小時、經6至24小時、經I至12小時、經3至12小時或6至12小時釋放。所述氯吡格雷可在施用24小時內、施用18小時內或施用12小時內達到最終峰值血漿濃度。氯吡格雷峰值血漿濃度可間隔開I至6小時、I至4小時、I至3小時或I至2小時。
[0009]還可向所述對象施用阿司匹林。所述阿司匹林可被配制成腸釋放和/或持續釋放/控制釋放。可將所述氯吡格雷和阿司匹林共配制在單一藥物劑型中，或所述氯吡格雷和阿司匹林可分開配制但同時施用。所述對象可患有中風、心臟病發作、動脈狹窄或動脈粥樣硬化或者具有中風、心臟病發作、動脈狹窄或動脈粥樣硬化的風險，或者已經歷或將經歷靜脈移植物移植或支架置入。
[0010]在另一個實施方案中，提供了藥物制劑，其包含氯吡格雷，其中氯吡格雷經時間且以多個脈沖釋放。所述氯吡格雷可經約I至12小時；或經約3至12小時；或經約6至12小時釋放。所述氯吡格雷可以以2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或更多個脈沖釋放。所述藥物制劑可包含(a)用pH敏感的腸溶性聚合物或不依賴pH的控制釋放聚合物包衣的氯吡格雷內核；和(b)圍繞所述有包衣核心壓制的氯吡格雷層。所述藥物制劑可還包含(a)用pH敏感的第一腸溶性聚合物或不依賴pH的控制釋放聚合物包衣的第一立即釋放氯吡格雷核心；和(b)用pH敏感的第二且不同腸溶性聚合物或不依賴pH的控制釋放聚合物包衣的第二立即釋放氯吡格雷核心，使得所述第一核心和第二核心具有不同的釋放譜。所述藥物劑型可包含(a)用pH敏感的腸溶性聚合物或不依賴pH的控制釋放聚合物包衣的氯吡格雷內核；和(b)圍繞所述有包衣核心的在所述內核前釋放的一個或更多個額外的氯吡格雷層。
[0011]所述藥物制劑可包含(a)用提供延遲釋放和/或持續/控制釋放的聚合物包衣的氯吡格雷內核；和(b)圍繞所述有包衣核心壓制的氯吡格雷層。所述藥物制劑可還包含(a)用提供延遲釋放和/或持續/控制釋放的第一聚合物包衣的第一立即釋放氯吡格雷核心；和(b)用提供延遲釋放和/或持續/控制釋放的第二且不同聚合物包衣的第二立即釋放氯吡格雷核心，使得所述第一核心和第二核心具有不同的釋放譜。所述藥物制劑可包含(a)用提供延遲釋放和/或持續/控制釋放的聚合物包衣的氯吡格雷內核；和(b)圍繞所述有包衣核心的在所述內核前釋放的一個或更多個額外的氯吡格雷層。
[0012]所述藥物制劑還可包含(a)膠囊；和(b)布置于所述膠囊內的多種類型的氯吡格雷珠，其中每種類型的珠用具有不同釋放譜的不同腸溶性聚合物和/或持續/控制釋放藥劑包衣。可將所述藥物制劑與立即釋放奧美拉唑制劑共包裝，包括其中所述立即釋放奧美拉唑制劑為噴涂在腸溶性和/或持續/或控制釋放包衣阿司匹林上的立即釋放奧美拉唑的共制劑。
[0013]還提供了氯吡格雷任選地與阿司匹林在共制劑或在同時遞送的獨立制劑中用于提供抗血小板治療(例如涉及繼發性心血管事件并進一步在上述各個方法中描述的那些)的用途。
[0014]實施例部分中的實施方案應理解為可應用于本發明所有方面的本發明實施方案。[0015]權利要求書中使用的術語“或/或者”用于意指“和/或”，除非明確地指出是指唯一替代選擇或替代選擇相互排斥，但是本公開內容支持是指唯一替代選擇以及“和/或”的定義。
[0016]在整個本申請中，術語“約”用于表示，值包括用來測定所述值之設備或方法的誤
差標準偏差。
[0017]根據長期存在的專利法，當在權利要求書或說明書中與詞語“包含/包括”共同使用時，無量詞修飾的名詞表示一個或更多個，除非具體指明。
[0018]本發明的其他目的、特性和優點從以下詳細描述中變得顯而易見。但是，應理解，在表示本發明的具體實施方案時，詳細描述和具體實施例僅通過舉例說明的形式給出，因為本發明的精神和范圍內的多種變化和修改對于本領域技術人員而言從該詳細描述中將變得顯而易見。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0019]下列附圖形成了本說明書的一部分并且被納入以進一步說明本發明的某些方面。結合本文中提出的具體實施方案的詳細描述，參照這些附圖中的一個或更多個，可更好地理解本發明。 [0020]圖1.PA32540片劑的組分。
[0021]圖2.SPACING研究設計。ECASA =有腸溶衣之阿司匹林，C =氯吡格雷
[0022]圖3.通過時間和治療的APA2tl最大。
[0023]圖4.通過時間和治療的APA5最大。
[0024]圖5.通過時間和治療的APRU。
[0025]圖6.通過時間和治療的APRI。
[0026]圖7.標準氯吡格雷相對于兩個和三個脈沖的氯吡格雷的PK譜。
[0027]舉例說明實施方案的描述
[0028]氯吡格雷是常用的抗血小板藥物，其用于預防血管缺血性事件、其他急性冠狀動脈疾病和冠狀動脈程序。氯吡格雷通過不可逆地結合/阻斷特定ADP受體而作用于循環血小板，繼而抑制其聚集和交聯。血小板連續再生，因此，一旦活性藥物的血漿水平消散，單一立即釋放劑量的氯吡格雷將會失去其藥理作用。氯吡格雷是前藥并且被肝酶代謝成其藥理活性組分。已經報道，如果與共用肝中相同代謝途徑的其他藥物一起服用，那么氯吡格雷的藥理作用會降低。
[0029]因此，本領域已經認識到關于氯吡格雷與PPI之間的不利相互作用的問題。本發明試圖以三種方式中之一或其組合來解決該問題。第一，通過與PPI相比，延遲氯吡格雷的釋放，所述PPI可任選地配制成立即遞送，可分開遞送每種藥物并且減少對CYP2C19的明顯競爭。第二，可以以脈沖或波遞送氯吡格雷，從而達到多個血漿峰遞送，同時減少氯吡格雷在任何點的血漿峰濃度。另外，這可與立即釋放PPI相結合。任選地，可包括共遞送阿司匹林。第三，當與PPI共遞送時，可首先遞送氯吡格雷，以使得在暴露于競爭PPI之前將氯吡格雷暴露于肝酶。
[0030]如以下實施例中討論的，包含阿司匹林和奧美拉唑的實驗藥物命名為PA32540(Pozen Inc., Chapel Hill NC)，并且是 SPACING(如aced PA32540withClopidogrel INteraction Gauging (SPACING))研究的對象。該研究被設計成評價在用同步施用或間隔10小時施用的PA32540和氯吡格雷(Plavix?, Sanof1-Aventis U.S.，Bridgewater NJ)的雙重抗血小板治療期間，血小板抑制是否不亞于同步施用325mg EC阿司匹林和氯吡格雷的策略。如以下解釋地，事實上發現該藥物不遜色。
[0031]因此，為了克服對共遞送氯吡格雷和PPI的上述限制，本發明提供了固體劑型，其可以以與市售產品相同的總劑量遞送兩個或更多個較小劑量的氯吡格雷，但是充分分開以避免氯吡格雷與PPI的不利藥物相互作用。另外，本發明提供了固體劑型，其可順序遞送氯吡格雷、奧美拉唑和阿司匹林。本發明的這些和其他方面詳細描述如下。
[0032]1.氯吡格雷
[0033]氯吡格雷為口服的噻吩并吡啶類抗血小板劑，其用于在冠狀動脈疾病、周圍性血管疾病和腦血管疾病中抑制血凝塊。其為Bristol-Myers Squibb和Sanof 1-Aventis銷售，
商標為Plavix?。不良反應包括出血、嚴重中性白細胞減少和血栓形成血小板減少性紫癜(TTP)。
[0034]氯吡格雷為前藥，其作用可能與血小板細胞膜上二磷酸腺苷(ADP)受體有關。藥物特異性地且不可逆地抑制ADP受體的P2Y12亞型，其在血小板聚集和通過蛋白質纖維蛋白的交聯中很重要。該受體的阻塞通過阻斷糖蛋白Ilb/IIIa途徑的活化來抑制血小板聚集。Ilb/IIIa復合物作為主要用于纖維蛋白原和玻連蛋白而且用于纖連蛋白和馮?維勒布蘭德(vonWillebrand)因子的受體發揮功能。該受體復合物的活化是血小板聚集的“最終共同途徑”并且在血小板通過纖維蛋白的交聯中很重要。至少一些血小板抑制可在單一劑量的口服氯吡格雷之后兩小時證明，但是發揮作用很慢，使得通常施用300~600mg的負荷劑量。
[0035]由于噻吩環打開，所以代謝物化學結構具有三個手性位點，使得總共存在八種可能的異構體。它們是:(a) C4處的立體中心(與-SH硫醇基相連接)，(b) C3-C16雙鍵處的立體鍵和(c)C7處的原始立體中心。八個結構中僅一個是有活性的抗血小板藥物。這具有以下構型:C3-C16雙鍵處的(Z)構型，C7處的原始(S)構型立體中心，并且雖然C4處的立體中心不能直接確定(硫醇基反應性太高)，但是對于相關藥物普拉格雷的活性代謝物研究表明，C4基團的(R)-構型對于P2Y12和血小板抑制活性至關重要。
[0036]氯吡格雷表明用于:
[0037].在患有癥狀性動脈粥樣硬化的患者中預防血管缺血性事件
[0038].非ST段抬高的急性冠狀動脈綜合征(NSTEMI)
[0039].ST 抬高的 MI (STEMI)
[0040]其還與阿司匹林一起用于在置入冠狀動脈內支架后預防血栓形成或用作阿司匹林不耐受患者的可替代抗血小板藥物。
[0041]氯吡格雷以氯吡格雷硫酸氫鹽(硫酸氫氯吡格雷)銷售，最常見的是商標名為Plavix的75mg 口服片劑。重復的75mg 口服劑量的氯吡格雷(基礎)之后，不具有血小板抑制作用的母體化合物的血漿濃度非常低并且通常低于超過給藥后兩小時的定量限(0.000258mg/L)。根據14C標記的氯吡格雷在人中的口服劑量，在給藥后5天內，約50%在尿中排出并且約46%在糞便中排出。
[0042]與進食一起施用氯吡格雷硫酸氫鹽沒有顯著改變氯吡格雷的生物利用度，如通過主要循環代 謝物的藥物代謝動力學評估的那樣。在口服重復劑量的75mg氯吡格雷(基礎)之后，氯吡格雷被快速吸收，主要循環代謝物的峰血漿水平(約3mg/L)出現在給藥后約一小時。在50至150mg氯吡格雷的劑量范圍中主要循環代謝物的藥物代謝動力學是線性的(所增加的血漿濃度與劑量成比例)。基于氯吡格雷相關代謝物的尿排泄物，吸收為至少50%。在體外，氯吡格雷和主要循環代謝物與人血漿蛋白質不可逆地結合(分別為98%和94% )0在體外，高至110μ g/mL的濃度下的結合是不飽和的。在體外和體內，氯吡格雷迅速水解成其羧酸衍生物。在血漿和尿中，還發現了羧酸衍生物的葡糖苷酸。
[0043]若干目前里程碑式的研究已經證明了 2C19基因型分型在使用氯吡格雷或Plavix的治療中的重要性。2010年3月，美國FDA對Plavix提出黑框警告(Box Warning)，以使得患者和保健提供者知曉CYP2C19不良代謝者(占多至14%的患者)治療失敗的風險高并且可進行測試。研究人員已經發現，在細胞色素P_4502C19(CYP2C19)中具有變體之患者的氯吡格雷的活性代謝物水平較低，血小板抑制較少，并且對于主要不利心血管事件(如死亡、心臟病發作和中風)而言風險提高了 3.58倍；在CYP2C19不良代謝者中風險是最高的。CYP2C19是重要的藥物代謝酶，其催化許多臨床上有用藥物的生物轉化，這些藥物包括抗抑郁劑、巴比妥酸鹽、質子泵抑制劑、抗瘧藥和抗腫瘤藥。氯吡格雷是通過該酶代謝的藥物之一。
[0044]與氯吡格雷治療相關的嚴重不良藥物反應包括:
[0045]?嚴重中性白細胞減少(低白細胞)(發病率:1/2,000)
[0046].血栓形成血小板減少性紫癜(TTP)(發病率:4/1，000, 000經治療患者)
[0047]?出血(出血的年發病率可能隨著共施用阿司匹林而增加)
[0048]?胃腸出血(發病率:每年2.0% )
[0049]?腦出血(發病率:每年0.1 %至0.4% )
[0050]在服用氯吡格雷的那些中不建議使用非留體抗炎藥物，這是因為會增加消化道出血的風險(Diener 等，Lancet364-331_7, 2004)。
[0051]氯吡格雷與以下藥物相互作用:質子泵抑制劑、苯妥英(Dilantin);他莫昔芬(Nolvadex);甲苯磺丁脲(Orinase);托拉塞米(Demadex);氟伐他汀(Lescol);血液稀釋劑，例如華法林(Coumadin)、肝素、阿地肝素(Normiflo)、達肝素(Fragmin)、達那肝素(Orgaran)、依諾肝素(Lovenox)或亭扎肝素(Innohep);組織溶纖酶原激活劑(tissueplasminogen activator)(阿替普酶(Activase))、阿尼普酶(依米那酶(Eminase))、雙喃達莫(Persantine)、鏈激酶(鏈霉素(Kabikinase), Streptase)、噻氯匹定(Ticlid)和尿激酶(Abbokinase)。2009年11月，FDA宣布氯吡格雷不應與CYP2C19抑制劑(如奧美拉唑和埃索美拉唑)一起服用。
[0052]氯吡格雷在因之前的CVD而具有高風險的人中有效地減少心血管事件。氯吡格雷在患有M1、中風或外周動脈疾病的人中有效地降低主要心血管事件(M1、缺血性中風、血管性死亡)的組合結果。與阿司匹林相比，噻吩并吡啶類(如氯吡格雷)可減少胃腸出血，但是會增加皮疹或腹瀉的風險。對具有M1、中風或外周動脈疾病病史的19，185人的一項研究將氯吡格雷(每日75mg)與阿司匹林(每日325mg)進行了比較，并且發現氯吡格雷顯著地降低了主要心血管事件的風險(限定為缺血性中風、MI或血管性死亡:利用氯吡格雷時每年平均發生率為5% (939個事件/具有風險的17，636名患者-年)相比利用阿司匹林時6% (1021個事件/具有風險的17，519名患者-年)；RRR為8.7%，95% Cl為0.30%至16.5%；P = 0.04)。另一項研究顯示，與阿司匹林相比，噻氯匹定或氯吡格雷中度但是顯著地減少了心血管事件(OR為0.91，95% Cl為0.84至0.98 ;預防平均11個事件/用噻吩并吡啶替代阿司匹林治療2年的1000人，95% CI ;預防2個事件/治療的1000人至預防19個事件/治療的1000人)。
[0053]II.NSAID 制劑
[0054]非留體抗炎藥物(NSAID)是具有鎮痛和退熱(解熱)作用的藥物，并且在較高劑量下具有抗炎作用。術語“非甾體”用于將這些藥物與在一系列其他作用中具有類似的類二十烷酸抑制、抗炎作用的留體區分開。作為鎮痛藥，NSAID因其非麻醉性而不同尋常。
[0055]大部分NSAID充當酶環氧酶(COX)的非選擇性抑制劑，抑制環氧酶_1 (C0X-1)和環氧酶-2(C0X-2)同工酶二者。COX催化從花生四烯酸(其自身通過磷脂酶A2來源于細胞
磷脂雙層)形成前列腺素和凝血惡,燒。前列腺素(除此以外)在炎癥過程中充當信使分子。NSAID作用機制的許多方面仍不清楚，并為此假設了另外的COX途徑。據信，C0X-3途徑填補了一些該空隙，但是最近的發現使得其似乎不大可能在人中起到任何顯著作用并且提出了可替代的解釋模型。
[0056]NSAID的廣泛使用意味著這些藥物的不良反應已經變得越來越流行。與NSAID相關的兩種主要的藥物不良反應(ADR)涉及藥劑的胃腸(GI)影響和腎影響。這些影響是劑量依賴性的，并且在許多情況下嚴重程度足以造成潰瘍穿孔、上胃腸道出血和死亡的風險，這限制了 NSAID治療的使用。估計10~20%的NSAID患者經受消化不良，并且NSAID相關的上胃腸道不利事件預計造成美國每年103，000例住院治療和16，500例死亡，并且占藥物相關急診服務的43%。與所有的藥物一樣，NSAID可與其他藥物相互作用。例如，同時使用NSAID和喹諾酮可增加喹諾酮的不良中樞神經系統影響(包括癲癇)的風險。
[0057]在已知患有血管疾病的人中，還已知阿司匹林使非致命性心肌梗塞、非致命性中風和血管性死亡的發生率降低約四分之一。這被認為是二級預防。阿司匹林已經顯示出導致冠狀事件減少，并且還降低缺血性中風的風險。阿司匹林不僅降低血管急癥(catastrophe)的復發，而且還可能導致死亡率降低。遺憾的是，阿司匹林也增加GI潰瘍的風險。該作用存在于初級和二級預防試驗二者中。大部分心血管風險患者不僅接受用于血管疾病二級預防的阿司匹林，還接受其他干預，如血壓控制藥物和他汀類。
[0058]預期本領域藥理學家可根據本領域公知的標準技術調節藥物組合物中或向患者施用的阿司匹林的量。但是，阿司匹林通常以以下的量存在于片劑或膠囊中:約50mg至1000mg,包括 75mg、81.25mg、lOOmg、150mg、162.5mg、250mg、300mg、325mg、400mg、500mg、650mg、800mg和lOOOmg。典型的日劑量對于鎮痛或炎癥而言會是500mg至約10g的量，對于心血管疾病的二級預防而言是50mg至500mg的量。
[0059]III.制劑
[0060]A.制備分階段遞送系統的藥劑
[0061]可使用多種藥劑實現氯吡格雷以多個脈沖遞送。兩個實例包括將氯吡格雷的遞送分開為兩個或更多個血漿峰(其各自定義為根據本發明的“脈沖”)的藥劑。藥劑可通過純時間依賴性來實現該臨時分開，即，將以變化的速率但是不依賴局部環境在胃腸系統中溶解和/或擴展。或者，藥劑可基于不同的局部環境、尤其是基于通過胃腸道對不同位置獨特的多種亞環境的相對pH進行釋放。該清晰實例將是在胃或接近于胃的小腸中發現的較低pH，相比在小腸和大腸更下游發現的較高pH。
[0062]可將時間依賴性和pH依賴性藥劑二者配制于基質中，該基質被壓制成片、擠出/球化(speronized)成丸,其可產生延遲/持續/控制釋放體外和體內(PK)譜。可將時間依賴性和PH依賴性藥劑二者配制成可噴涂在具有或沒有活性藥物成分之珠或片上的溶液/懸液，其可產生延遲/持續/控制釋放體外和體內(PK)譜。
[0063]1.時間依賴性釋放藥劑
[0064](i)纖維素衍生物
[0065]乙基纖維素。乙基纖維素(Dow Wolff Cellulosics)是纖維素的衍生物，其中重復葡萄糖單元上的一些羥基轉化為乙基醚基團。乙基的數量可根據制造而變化。其主要用途是在口服制劑中作為片劑和顆粒劑之疏水包衣。其相對于其所包被的厚度和表面積有效地修飾藥物的釋放。其還可充當粘合劑并且可提供包括遮蔽味道和穩定化在內的益處。
[0066]HPMC。也稱為“輕丙甲纖維素”，輕丙基甲基纖維素(Great Vista Chemicals)廣泛用于經口和局部藥物制劑，在經口遞送系統中，其主要在膜包衣中用作粘合劑，并作為基質用于延長釋放片劑。特別地，在片劑和膠囊劑中，高粘度級可用于以10~80% w/w的水平延遲藥物從基質中釋放。根據粘度級，2~20% w/w的濃度用于膜包衣。其還可用作助懸劑、增稠劑、潤濕劑和乳化劑。
[0067]HPC。輕丙基纖維素(Hercules Inc.)作為粘合劑、膜包衣和延長釋放基質形成劑用于壓片。對于后者 ，濃度通常為15~35% w/w。所提供的釋放速率隨著粘度降低而增加。添加陰離子表面活性劑提高釋放速率。其還已用作增稠劑并用作乳化劑和穩定劑。
[0068]HEC0輕乙基纖維素(Great Vista Chemicals)是部分取代的纖維素的聚(輕乙基)醚。其為在藥物中用作粘合劑和膜包衣劑的非離子水溶性聚合物，后者提供延遲/延長釋放藥物譜。
[0069]羧甲基纖維素。CMC的鈉鹽(BeLong Corp.)主要由于其粘性增加特性用于經口和局部制劑中。其還可用作片劑粘合劑、崩解劑或乳化穩定劑。特別地，其可影響與其一起配制的藥物的釋放動力學，包括片劑，其中其有效地延遲藥劑的釋放。
[0070]甲基纖維素。也稱為methocel (Willpowder), MC是長鏈取代的纖維素，其中約27~32%的羥基是甲基酯的形式。在片劑制劑中，低粘度級或中粘度級的MC用作粘合劑，而較高粘度級可用作崩解劑。其還可添加至片劑制劑中以制備持續釋放制劑。可對片劑核心噴涂高度取代的低粘度級MC的水溶液或有機溶液。其還可用作糖包衣之前的封閉劑。
[0071](ii)其他藥劑
[0072]Eudragit R 或 RL。Eudragit (Evonik Industries)系列化合物是具有多種功能特性的基于甲基丙烯酸酯的包衣材料。Eudragit? RL30D是水性分散體，不依賴pH的聚合物，用于持續釋放制劑。Eudrag.1t? RL PO為粉末，不依賴pH的聚合物，用于基質制劑。Eudrag.1t? rlioo為不依賴pH的顆粒。
[0073]CarbOpOl?c Carbopol聚合物(LubrizOl)是極其有效的增稠聚合物，其最常用于增稠配方。Carbopol產生透明如水晶的基于水的凝膠，其為凍融穩定的并且在粘度方面不會隨著溫度而變化。它們將用于滿足這些條件的幾乎任何系統:
[0074]存在極性介質，如水。
[0075]pH為4至5或更高。
[0076]長期溫度不超過85 °C。
[0077]不存在高水平可溶性鹽。
[0078]當置于水中時，干燥、粉末的Carbopol?.樹脂的單個顆粒將會非常快速地浸濕。
像許多其他粉末一樣，Carbopol?.樹脂在偶然分散于極性溶劑中時趨于形成塊或顆粒。這些塊的表面溶劑化，形成防止塊內部快速潤濕的層。
[0079]Carbopol均聚物可特別用于藥物應用。這些是丙烯酸與烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯的聚合物，或者丙烯酸和丙烯酸C10-C30烷基酯與烯丙基季戊四醇交聯的聚合物。Carbopol互聚物(另一種藥物選擇)是卡波姆均聚物或共聚物，其包含聚乙二醇和長鏈烷基酸酯的嵌段共聚物。
[0080]由于對于苯在藥物制劑中用途的法規限制，推薦所有藥物開發項目使用在乙酸乙酯或者乙酸乙酯與環己烷之共溶劑混合物中聚合的卡波姆。另外，可令人滿意的是在藥物制劑中用非苯聚合的 卡波姆取代苯聚合的卡波姆。替代產品在乙酸乙酯或者乙酸乙酯與環己烷之共溶劑混合物中聚合。
[0081]聚乙二醇。PEG廣泛用于多種藥物制劑中。特別是，其已用于控制釋放系統。其還可用作乳化劑和懸浮載體。已在腸胃外劑型中使用多至30% v/v PEG300和PEG400(SigmaAldrich)的濃度。在固體劑型中，較高分子量的PEG可提高片劑粘合劑的有效性以給予顆粒劑塑性。但是當單獨使用時僅具有有限的作用，并且可以以超過5% w/w的濃度延長崩解。當用于熱塑性制粒時，將粉末成分與10~15% w/w PEG6000的混合物加熱至70~75°C。當需要延長崩解時，該技術可用于制備諸如錠劑的劑型。
[0082]PEG還可用于通過用適當大小的PEG制造固體分散體來提高水溶性或溶解特征。在膜包衣中，固體級的PEG (大于lOOOMw)可單獨用于片劑的膜包衣或者可用作親水性磨光材料。PEG在膜包衣中的存在趨于提高其透水性并且可降低在腸溶衣膜中針對低pH的保護。PEG還可在微包封的產品中用作增塑劑以避免當微膠囊被壓制成片劑時膜包衣破裂。
[0083]蠟。諸如巴西棕櫚蠟的蠟可用于延遲藥物釋放。通常用藥物或其他賦形劑將其乳化，之后通過熱來燒結或固化。其可用于基質片劑/丸或噴涂包衣。
[0084]石蠟。石蠟是具有通式CnH2n+2的固體飽和烴的純凈混合物，并且可獲自石油或頁巖油。其主要用于局部施用，但是可用作膠囊和片劑的包衣劑并且影響藥物釋放。
[0085]脂肪酸。水不溶性脂肪酸(如硬脂酸和月桂酸)可與API混合以形成將使API釋放延遲的混合物。通常將這些復合物與水溶性聚合物以多種水平混合以產生期望的釋放
-1'TfeP曰。
[0086]2.pH依賴性釋放劑
[0087]鄰苯二甲酸乙酸纖維素。也稱為纖維醋法酯,CAP是纖維素衍生物，其中約一半的羥基被乙酰化，并且約四分之一被鄰苯二甲酸的一個或兩個酸基團酯化，其中剩余酸基團是游離的(FMC Biopolymer) 0其用作腸溶性膜包衣材料，或用作片劑和膠囊劑的基質粘合劑。這些包衣在胃的(低)PH中抵抗溶解，但是在腸的較高pH中容易溶解。[0088]其通常在有機溶劑或水溶劑中或者通過直接壓制應用于固體劑型。濃度通常為核心重量的0.5~9.0%。添加增塑劑改善了抗水性，并且將CAP與增塑劑組合的制劑比單獨的CAP更有效。
[0089]甲基丙烯酸聚合物和共聚物。EudnigU?L30D-55, Eudragit S100, Eudragit
FS30D是在pH5.0~7.5范圍中可溶的上述pH依賴性聚合物，用于在小腸和大腸中靶向遞送。
[0090]羥丙甲纖維素乙酸琥珀酸酯。羥丙甲纖維素乙酸琥珀酸酯(Hypermelloseacetate succinate, AQOAT AS)是在ρΗ5.5~7.0范圍中可溶的pH依賴性聚合物家族,用于在小腸和大腸中靶向遞送。
[0091]HPMC鄰苯二甲酸酯。更通常稱為羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯，該纖維素衍生物廣泛地在口服藥物制劑中用作腸溶衣(Pioma Chemcials)。其在胃液中是不溶的，但是在上部的腸中快速膨脹并溶解。通常采用5~10%范圍的濃度并將該材料溶解于二氯甲烷:乙醇[50: 50]或乙醇:水[80: 20]溶劑中。HPMCP可應用于片劑和顆粒劑而不添加增塑劑，但是添加少量增塑劑可避免裂縫問題。用HPMCP包衣的片劑比用鄰苯二甲酸乙酸纖維素包衣的片劑更快速地崩解。使用將微粒化粉末分散于適當增塑劑(如三醋精、檸檬酸三乙酯或酒石酸二乙酯)連同潤濕劑的水性分散體中，還可將HPMCP涂覆至片劑表面。用HPMCP配制的藥物的釋放速率為pH依賴性。[0092]B.分階段遞送系統
[0093]通常，目的是經約I至12小時使氯吡格雷遞送擴散，并且具有多個氯吡格雷血漿脈沖(定義為彼此間隔開的多個血漿水平濃度峰)。這通過延長氯吡格雷血漿暴露的持續時間來增加血小板抑制持續時間，同時通過降低氯吡格雷的初始劑量來伴隨減少氯吡格雷的不良反應和/或與其他藥物的相互作用。在初始劑量之后后繼劑量將暴露超過約I~12小時。在這樣的情形中，將提供藥物與劑量以實現氯吡格雷峰釋放間隔開I個或更多個、2個或更多個、3個或更多個小時、4個或更多個、5個或更多個、6個或更多個小時、7個或更多個、8個或更多個、9個或更多個小時、10個或更多個小時、11個或更多個小時或約12小時，包括例如3~6小時、6~9小時、9~12小時、6~12小時、3~9小時和3~12小時。多脈沖遞送氯吡格雷和標準氯吡格雷的比較理論血漿譜示于圖7中。
[0094]以下為可實現上述目的的多種氯吡格雷制劑的討論，并且不限制可能的組合。
[0095]1.片中片/多層片劑
[0096]在一種形式中，制劑采用“片中片”形式。這包含用pH敏感的腸溶性聚合物或速率控制劑包衣的氯吡格雷內核。通常，期望的延遲釋放時間為從第一氯吡格雷劑量的釋放時間的I~24小時。這可通過控制速率控制劑的量、pH敏感的聚合物的溶解pH或使用上述二者的組合來實現。例如，Eudragit(甲基丙烯酸)L30D-55使得在pH大于5時釋放藥物，Aquoat (琥拍酸醋酸輕丙甲纖維素)M級使得在pH大于6時釋放藥物,并且Eudragit (甲基丙烯酸)FS30D或S-100使得在pH大于7時釋放藥物。例如，可將乙基纖維素以多種水平涂覆至核心片劑上，以控釋藥物釋放的時間和速率。一旦核心片劑用聚合物或聚合物組合包衣，將包含氯吡格雷的立即釋放部分圍繞有包衣核心壓制包衣。
[0097]2.多片劑膠囊
[0098]多片劑膠囊方法會以具有氯吡格雷之立即釋放核心的多片劑起始。核心片劑可以是基質片劑， 其包含pH敏感的聚合物或基質內其他速率控制賦形劑。將各個片劑用pH敏感的不同腸溶性聚合物或速率控制劑包衣。通常，期望的延遲釋放時間為從第一氯吡格雷劑量的釋放時間的I~24小時。這可通過控制時間依賴性聚合物的量、pH敏感的聚合物的溶解pH或使用聚合物的組合來實現。例如，Eudragit (甲基丙烯酸)L30D-55使得在pH大于5時釋放藥物，Aquoat (琥珀酸醋酸羥丙甲纖維素)M級使得在pH大于6時釋放藥物，并且Eudragit(甲基丙烯酸)FS30D或S-100使得在pH大于7時釋放藥物。例如，可將硬脂酸或巴西棕櫚蠟以多種水平涂覆至核心片劑上，以控制藥物釋放的時間和速率。之后包封具有不同釋放譜的兩種或更多種不同片劑。
[0099]3.多顆粒膠囊
[0100]將多個氯吡格雷珠封裝于膠囊中，其中珠用不同pH敏感的腸溶性聚合物或速率控制劑包衣。通常，期望的延遲釋放時間為從第一氯吡格雷劑量的釋放時間的I~24小時。這可通過控制時間依賴性聚合物的量、PH敏感的聚合物的溶解pH或使用聚合物的組合來實現。例如，Eudragit (甲基丙烯酸)L30D_55使得在pH大于5時釋放藥物，Aquoat (琥珀酸醋酸羥丙甲纖維素)M級使得在pH大于6時釋放藥物，并且Eudragit (甲基丙烯酸)FS30D或S-100使得在pH大于7時釋放藥物。例如，可將乙基纖維素以多種水平涂覆至核心片劑上，以控制藥物釋放的時間和速率。脈沖遞送氯吡格雷可通過包封兩種或更多種類型的珠(立即釋放，腸釋放)來實現。
[0101]4.多顆粒片劑
[0102]多顆粒片劑包含壓制于片劑中的多個氯吡格雷珠，其中將每種珠用不同pH敏感的腸溶性聚合物或速率控制劑包衣。通常，期望的延遲釋放時間為從第一氯吡格雷劑量的釋放時間的I~24小時。這可通過控制時間依賴性聚合物的量、pH敏感的聚合物的溶解pH或使用聚合物的組合來實現。例如，Eudragit (甲基丙烯酸)L30D_55使得在pH大于5時釋放藥物，Aquoat (琥珀酸醋酸羥丙甲纖維素)M級使得在pH大于6時釋放藥物，并且Eudragit (甲基丙烯酸)FS30D或S-100使得在pH大于7時釋放藥物。具有立即釋放奧美拉唑的脈沖遞送氯吡格雷可通過將立即釋放氯吡格雷粉末和/或顆粒共混物之基質內的兩種或更多種類型的珠壓制成單一片劑來實現，可實現脈沖遞送氯吡格雷。
[0103]IV.疾病狀態
[0104]本發明的制劑通常設計用于抗血小板(AP)治療。AP治療可用于多種心血管風險狀況，例如中風、心臟病發作、動脈狹窄、靜脈移植物移植、動脈粥樣硬化和支架置入。以下簡要討論這些狀態。
[0105]A.中風
[0106]中風也被稱為腦血管意外(cerebrovascular accident, CVA),是因干擾向腦部的血液供應而迅速發生的腦功能損失。這可能是因為由阻塞(血栓形成、動脈栓塞)或出血(血泄露)引起的缺血(沒有血流)。因此，受影響的腦區域不能發揮作用，導致無法移動身體一側的一個或更多個肢體，無法理解或表達語音，或者無法看見視野的一側。
[0107]中風是醫療緊急事故，并且可引起永久性神經損傷、并發癥以及導致死亡。這是美國和歐洲成人殘疾的主要原因并且是世界第二大死因。中風的風險因素包括高齡、高血壓、先前中風或短暫性缺血發作(transient ischemic attack, TIA)、糖尿病、高膽固醇、吸煙和心房顫動。高血壓是中風最重要的可更改風險因子。[0108]在醫院中，有時用血栓溶解(也稱為“凝塊破碎(clot buster)”)治療缺血性中風，并且一些出血性中風得益于神經外科。恢復任何損失功能的治療是中風康復，理想地在中風單元中并涉及健康專業，如語音和語言治療、物理治療和職業治療。預防復發可涉及施用抗血小板藥物(如阿司匹林和雙嘧達莫)，控制并減少高血壓，以及使用他汀類。選定的患者可得益于頸動脈內膜切除術和使用抗凝血劑。
[0109]可將中風分為兩種主要類型:缺血性和出血性。缺血性中風是由中斷血供應引起的那些，而出血性中風是由血管破裂或血管結構異常造成的那些。約87%的中風是由缺血引起的，其余由出血引起。一些出血發生在缺血的區域內(“出血性轉化(hemorrhagictransformation)，，)。尚未知曉有多少出血實際上以缺血性中風開始。
[0110]B.心肌梗塞
[0111]心肌梗塞(myocardialinfarction, Ml)或急性心肌梗塞(acute myocardialinfarction,AMI) 一般被稱為心臟病發作,是向部分心臟的血液供應中斷,從而引起心臟細胞死亡。這因易損動脈粥樣硬化斑塊破裂后冠狀動脈的閉塞(堵塞)而是最常見的，該斑塊是脂質(脂肪酸)和白細胞(特別是巨噬細胞)在動脈壁中的不穩定聚集體。如果保持足夠的時間不進行治療，那么造成的缺血(血供應限制)和氧短缺可引起心肌組織(心肌)的損害或死亡(梗塞)。
[0112]急性心肌梗塞的通常癥狀包括突然胸痛(通常蔓延至左臂或頸左側)、呼吸急促、惡心、嘔吐、心悸、發汗和焦慮(常常描述為迫近死亡的感覺)。其中，可用于檢測心肌損害的診斷測試為心電圖(ECG)、超聲波心動描記術和多種血液測試。最常使用的標志物是肌酸激酶-MB(CK-MB)部分 和肌鈣蛋白水平。懷疑急性心肌梗塞的立即治療包括氧、阿司匹林和舌下硝酸甘油。
[0113]心臟病發作是世界上男性和女性二者死亡的主要原因。重要的風險因子包括先前心血管疾病、年老、吸煙、高血水平的某些脂質(甘油三脂、低密度脂蛋白)和低水平的高密度脂蛋白(HDL)、糖尿病、高血壓、肥胖、慢性腎病、心力衰竭、過度酗酒、濫用某些藥物(如可卡因和甲基苯丙胺)以及慢性高應力水平。
[0114]有兩種基本類型的急性心肌梗塞。透壁性梗塞與涉及主要冠狀動脈的動脈粥樣硬化相關。其可再分為透壁性前壁梗塞、透壁性后壁梗塞或透壁性下壁梗塞。透壁性梗塞貫穿心肌的整個厚度，并且通常是區域血供應完全閉塞的結果。心內膜下梗塞涉及左心室心內膜下壁、室間隔或乳頭肌中的小區域。心內膜下梗塞被認為是由局部減少的血液供應、可能是由冠狀動脈狹窄造成的。心內膜下區域與心臟血液供應最遠并且對該類型的病理學更敏感。
[0115]臨床上，基于ECG變化，心肌梗塞可還再分為ST抬高MI (STEMI)和非ST抬高MI (非STEMI)。一份2007年的共識文獻將心肌梗塞分成五種主要類型:
[0116]類型1-與因原發性冠狀事件(如斑塊糜爛和/或破裂、裂隙或剝離)而造成的缺血有關的自發性心肌梗塞
[0117]類型2-因氧需求增加或供應減少而造成的缺血的繼發性心肌梗塞，例如冠狀動脈痙攣、冠狀動脈栓塞、貧血、心律失常、高血壓或低血壓
[0118]類型3-突發性意外心臟死亡(包括心搏停止)，通常具有暗示心肌缺血的癥狀，并伴隨可能新的ST抬高或新的LBBB，或者具有通過血管造影術和/或在尸體解剖時冠狀動脈中新鮮血栓的證據，但是死亡發生在可獲得血樣本之前或血液中心臟生物標志物出現之前的時間
[0119]類型4-與冠狀動脈血管成形術或支架相關:
[0120]類型4a_與PCI相關的心肌梗塞
[0121]類型4b_通過血管造影術或在尸體解剖時證實的與支架血栓相關的心肌梗塞
[0122]類型5-與CABG相關的心肌梗塞
[0123]C.動脈狹窄
[0124]1.頸動脈狹窄
[0125]頸動脈狹窄是頸動脈內表面(內腔)變窄或收縮，通常由動脈粥樣硬化引起。頸動脈是大動脈，其脈沖可在頜下頸兩側感覺到。其從作為頸總動脈的主動脈開始，在喉嚨處分叉成頸內動脈和頸外動脈。頸內動脈供應腦部，頸外動脈供應面部。該分叉是動脈粥樣硬化的常見位置，其為可使總動脈或內動脈狹窄的斑塊炎性堆積。
[0126]斑塊可以是穩定的和無癥狀的，或者其可以是栓塞的來源。栓(固體塊)從斑塊上脫落下來并通過循環到達腦中的血管。當血管變得較小時，栓可留在血管壁中并限制血液流向血管所供應的腦的部分。該缺血可以是臨時的，造成暫時性缺血發作；或是永久的，導致血栓栓塞中風。
[0127]暫時性缺血發作(TIA)是警告信號，通常之后是嚴重的永久性中風，特別是在第一個兩天內。TIA按照定義持續少于24小時(通常持續幾分鐘)，通常表現為以下形式:虛弱，或身體一側的肢體或軀干失去知覺，或一只眼睛失明(一時性黑蒙)。少見的癥狀為動脈有聲(雜音)或耳內鳴震(耳鳴)。
[0128]2.腎狹窄
[0129]腎動脈狹窄是腎動脈變窄，最通常由動脈粥樣硬化或肌纖維發育不良引起。該腎動脈變窄可阻礙血液流向目標腎。高血壓和受影響腎的萎縮可由腎動脈狹窄造成，如果不治療最終導致腎衰竭。
[0130]動脈粥樣硬化在大部分患者中是腎動脈狹窄的主要原因，這些患者通常是在50歲或年齡更大時患有突發的高血壓的那些。肌纖維發育不良在年輕患者中是主要原因，通常為40歲以下的女性。存在多種其他原因。這些包括動脈炎、腎動脈瘤、外源性壓迫(例如,腫瘤)、神經纖維瘤病和纖維帶。
[0131]D.靜脈/動脈移植物移植
[0132]血管外科醫生將靜脈和動脈用于冠狀動脈旁路手術中的自體移植。在這樣的程序中，主要關心的是術后炎癥、狹窄和堵塞。雖然動脈移植物可能是期望的，但是靜脈移植物更常見，并且當需要許多移植物時則是優選的，如在三重搭橋或四重搭橋中。
[0133]大隱靜脈(GSV)是腿和股的大的(皮下)淺靜脈。對于進行外周動脈旁路手術而言，當可用時，大隱靜脈是血管外科醫生的導管選擇，因為其與合成移植物、人臍靜脈移植物或生物合成移植物相比具有優異的長期通暢率。通常，其在對較小支流打結并剝去瓣膜后原位使用。
[0134]E.動脈粥樣硬化
[0135]動脈粥樣硬化(也稱為動脈硬化性血管疾病或ASVD)是這樣的病癥，其中動脈壁因脂肪材料(如膽固醇)的堆積而變厚。它是影響動脈血管的綜合征、動脈壁中的慢性炎癥應答，在很大程度上是由于巨噬白細胞的積累并且受低密度脂蛋白(攜帶膽固醇和甘油三酯的血漿蛋白質)促進，而沒有通過功能性高密度脂蛋白(HDL)從巨噬細胞中充分除去脂肪和膽固醇。其通常被稱為動脈的硬化或生垢(furring)。這由在動脈內形成多個斑塊引起。動脈粥樣硬化是維持數十年無癥狀的慢性疾病。
[0136]粥樣斑塊被分成三種不同的組分:
[0137].粥樣斑，其為在大斑塊中心的軟的、片狀的、淡黃色材料的結節狀堆積物，由最接近動脈內腔的巨噬細胞構成
[0138]?膽固醇晶體的下面區域
[0139].較久/更晚期病變的外面基礎的鈣化[0140]動脈粥樣硬化病變或動脈粥樣硬化斑塊分為兩個大類:穩定的和不穩定的(也稱為易損的)。動脈粥樣硬化病變的病理生物學是非常復雜的，但是通常，趨于無癥狀的穩定動脈粥樣硬化斑塊富集在細胞外基質和平滑肌細胞中，而不穩定斑塊富集在巨噬細胞和泡沫細胞中，并且將病變與動脈內腔分開的細胞外基質(也稱為纖維帽)通常很弱并易于破裂。纖維帽破裂將血栓形成材料(如膠原)暴露于循環并最終在內腔中誘導血栓形成。形成后，管腔內血栓可使動脈完全閉塞(即，冠狀動脈閉塞)，但是更通常，它們會分離，移動至循環中并最終使較小的下游分支閉塞，從而引起血栓栓塞(即，中風通常由頸動脈中的血栓形成引起)。除了血栓栓塞之外，慢性擴展的動脈粥樣硬化病變可引起內腔完全閉合。有趣的是，慢性擴展的病變通常是無癥狀的，直到內腔狹窄太嚴重，以至于供應至下游組織的血液不足，從而導致缺血。
[0141]晚期動脈粥樣硬化的這些并發癥是慢性的、緩慢漸進的和積累的。最常見的是，軟的斑塊突然破裂(參見易損斑塊)，從而導致形成血栓，這將迅速使血流減慢或停止，在約5分鐘內導致動脈所流向的組織死亡。該災難性事件稱作梗塞。最常見的情況之一被稱作冠狀動脈的冠狀動脈血栓形成，從而引起心肌梗塞。甚至更嚴重的是對于腦的動脈中的相同過程，通常稱為中風。在非常嚴重的疾病中的另一種常見情況是腿血液供應不足引起的跛行，通常是由于狹窄和因血塊而變窄的動脈瘤節段二者的組合。因為動脈粥樣硬化是全身的過程，類似的事件也發生在至腦、腸、腎、腿等的動脈中。許多梗塞僅涉及非常少量的組織并且臨床上叫做靜止性梗塞，因為患有梗塞的人未注意到這個問題，不去尋求醫療幫助，或者當他們這么做時，醫師未認識到發生了什么。
[0142]E支架置入
[0143]在醫學上，支架是插入體內天然通道/導管中以預防或抵消疾病引發的局部流量收縮的人工管或套筒。該術語還可以指用于臨時支持這種天然管道打開以允許進行外科手術的管。冠狀支架是在冠心病的治療中置入供應心臟之冠狀動脈中以使該動脈保持打開的管。其用于稱作經皮冠狀動脈介入術(PCI)的程序。支架減少胸痛，但是沒有顯示出它們改善了除急性心肌梗塞之外的存活率。類似的支架和程序用于非冠狀血管中，例如在外周動脈疾病的腿中。
[0144]利用支架治療堵塞的(“狹窄的”)冠狀動脈與其他血管成形術程序步驟相同，但有少數重要不同。介入心臟病學家使用血管造影術通過經引導導管注射造影劑并觀察血液通過下游冠狀動脈的流動來評估堵塞(“病變”)的位置并估計其大小。血管內超聲(IVUS)可用于評估病變的厚度和硬度(“鈣化”)。心臟病學家使用該信息以確定是否利用支架治療病變，以及如果需要，利用什么類型和大小的支架。藥物洗脫支架最常作為單元出售，該支架以收縮形式附于球囊導管的外側。在美國以外，醫師可進行“直接支架植入”，其中支架穿過病變并擴展。美國的慣例是在遞送支架之前使堵塞預擴張。通過利用普通球囊導管穿過病變并使其擴展至血管原始直徑來完成預擴張。醫師收回該導管并將其球囊導管上的支架穿過病變。醫師使球囊擴展，該球囊使金屬支架形變至其擴展的大小。心臟病學家可“定制”支架的適合度以匹配血管形狀，使用IVUS指導工作。
[0145]冠狀動脈支架通常是金屬框架，可置于動脈內以幫助其保持開放。但是，由于支架是外物(非身體本有)，所以其引發免疫反應。這可引起瘢痕組織(細胞增殖)在支架上快速生長。另外，在支架損傷動脈壁的位置處有形成血塊的強烈傾向。由于血小板參與凝血過程，所以后來患者必須采取雙重抗血小板治療，通常是氯吡格雷和阿司匹林治療一年以及阿司匹林長期治療。為了減少治療，已經利用生物可降解聚合物開發了新一代支架。
[0146]但是，雙重抗血小板治療可能不足以完全預防可導致支架血栓的凝塊；這些凝塊和細胞增殖可引起標準(“裸金屬”)支架變得阻塞(再狹窄)。藥物洗脫支架設計用于解決該問題；通過釋放抗增殖藥物(通常針對癌癥或作為免疫抑制劑使用的藥物)，它們可幫助避免該支架內再狹窄(再變窄)。
[0147]G.組合 [0148]當可獲得任何上述疾病狀態的標準治療時，可將這樣的標準治療與本文中公開的藥物制劑組合施用，所述藥物制劑包括但不限于氯吡格雷、阿司匹林/PPI或其組合。
[0149]V.實施例
[0150]包括以下實施例以說明本發明的一些優選實施方案。本領域技術人員應領會，以下實施例中公開的技術代表本發明人發現的在本發明的實踐中很好地發揮功能的技術，從而可認為構成其優選的實踐方式。但是，根據本公開內容，本領域技術人員應領會，在不背離本發明的精神和范圍的情況下可在公開的具體實施方案中進行許多改變，并且仍獲得相同或類似的結果。
[0151 ] 實施例1-研究I的材料和方法
[0152]研究設計和對象。SPACING研究是在年齡為40歲或更年長的健康志愿者中的隨機、非盲、單中心、交叉研究。該研究根據標準倫理原則進行；從所有的患者獲得了書面同意書。排除標準為具有以下情況的對象:出血素質或者胃腸道出血、出血性中風、違禁藥物或酒精濫用、凝血病的歷史，隨機化前6周內大手術，血小板計數< 100，000/mm3，血細胞比容< 25%，肌酸酐> 4mg/dL，肝酶升高，或者目前使用NSAID、抗凝血劑或非阿司匹林的抗血小板藥物。研究設計示于圖2中。
[0153]如果治療前20 μ M 二膦酸腺苷(ADP)誘導的最大聚集> 70%，那么對象為篩選合格。之后，將三十名對象隨機分配用于以如下交叉方式接受前兩種治療方案中的每一個:第
I天:300mg氯批格雷+ 一個325mg Ecotrill 片劑，然后第2~7天:75mg氯批格雷+ 一
個325mg Ecotrinw片劑(ECASA+C);或者，第I天:300mg氯吡格雷+ 一個PA32540片劑，
然后第2~7天:75mg氯吡格雷+ —個PA32540片劑(PA32540+C)。在前兩種治療期間，由機構審查委員會(institutional review board)最終定下方案修正，以包括第三治療期。在治療期3的第I天期間，向對象施用一個PA32540片劑(早晨)+—個300mg氯吡格雷片劑(10小時后)，然后第2~7天，一個PA32540片劑(早晨)+ —個75mg氯吡格雷片劑(10小時后)(PA32540+C-S)。在每個治療期之間有14天的最小清除期。
[0154] 研究藥物施用和方案順應性。研究藥物施用僅在研究單元在工作人員的監督下進行并且包括口腔檢查以確保研究藥物已被吞咽。每個劑量的藥物用240mL水施用。在同步治療期間，給予第一氯吡格雷，然后立即給予阿司匹林或PA32540。給研究對象提供早餐并且指導他們直到藥物施用后I小時才能食用。在研究期間通過不消耗含有咖啡因的食物和液體的書面列表來明確地指導對象。通過研究人員來監督順應性。第6天后，對象被限制于研究單元，直到第7天程序完成后，以確保嚴格遵守研究方案。
[0155]血和尿采樣。在每個治療期的第I天和第6天在篩選和登記時分析了尿的可卡因、大麻、鴉片劑(opiates)、苯丙胺類、巴比妥酸鹽/酯、苯并二氮雜革頭并通過呼吸測試測試了酒精。在每個時期的第I天在篩選和登記時對所有可能懷孕的女性對象進行了妊娠測試并且隨機化的對象均不具有陽性結果。從研究的參與者中排除酒精、違禁藥物或妊娠的陽性測試結果的對象。
[0156]在過夜禁食(> 10小時)后和早晨給藥前收集了治療前血液樣本。在指定治療的24小時和7天，過夜禁食后和氯吡格雷施用后I小時收集了血液樣本。在丟棄最初2~
3mL自由流動的血液后，將血液從肘前靜脈收集至Vaeutainei*?管(Becton-Dickinson,
Franklin Lakes,NJ)中；將管填充滿并輕微翻轉3至5次以確保抗凝劑的完全混合。將含有3.2%檸檬酸三鈉的管用于透光率集合度測定和血管擴張藥刺激的磷蛋白磷酸化(VASP-P)
測定。另外，含有 3.2%朽1 檬酸鈉的兩個管(Greiner Bio-On^ Vacuette? North America,
Inc.，Monroe, NC)收集用于 VerifyNow P2Y12 和 ASA 測定。
[0157]透光率集合度測定。將血液-檸檬酸鹽管于120g離心5分鐘以回收富含血小板的血漿并且再于850g離心10分鐘以回收血小板較少的血漿。將富含血小板的血漿和血小板較少的血漿級分在室溫下儲存以在30分鐘內使用。如前所述評估了血小板聚集。簡要地，用5和20 μ M ADP以及2mM花生四烯酸(AA)刺激血小板。使用具有Aggrolink軟件包(Chrono-log Corp, Havertown, PA)的 Chronolog 發光-集合度計(Model490_4D)評估了最大聚集(PAmax) (Gurbel 等，2009)。
[0158]血管擴張藥刺激的磷蛋白磷酸化測定。VASP-P的測量是對P2Y12受體反應性定量的方法并且反映P2Y12受體阻塞的程度。在測量VASP-P水平[平均熒光強度(MFI)]之后計算了血小板反應性指數(PRI)，該水平通過根據市售Biocytex(Biocytex, Inc, Marseille,France)測定用前列腺素(PGE1) (MFI PGE1)以及PGEI+ADP (MFI PGE1+ADP)刺激后的單克隆抗體來確定。PRI (% )通過等式[(MFI PGE1)-(MFI PGE1+ADP)]/(MFIpgei) X 100%計算(Bonello 等,2008)。
[0159]VerifyNow-ASA和P2Y12測定。VerifyNow測定是測量全血中血小板聚集的基于濁度的光學檢測系統(Price等，2008 ；Gurbel等，2007)。阿司匹林藥筒包含人纖維蛋白原包衣的珠、花生四烯酸、防腐劑和緩沖劑的凍干制備物。測定設計用于根據刺激后活化的血小板與纖維蛋白原的結合來測量血小板功能。該儀器測量光學信號，記錄為阿司匹林反應單位(ARU)。對于P2Y12測定，ADP用作激動劑，并且血小板反應性記錄為P2Y12反應單位(PRU)。[0160]終點。主要終點測量是第7天的相對血小板聚集抑制(IPA)，定義為IPA(% )=[(PA0-PA7) /PA0] X 100，其中PA7為在第7天最大20 μ M ADP誘導的血小板聚集(PA20最大)，PA0為在基線時最大20 μ M ADP誘導的血小板聚集。
[0161]二級終點為在第7天使用2mM AA誘導的最大血小板聚集(PAaa)的IPA。其他終點包括在第7天通過5 μ M ADP誘導的最大聚集(PA5i±)測量的IPA，從給藥前到給藥后第I天的IPA，以及PR1、PRU、ARU的基線測量的相對抑制。還計算了從給藥前至給藥后第I天和從給藥前至給藥后第7天PA2tl最大(Δ PA2tl最大),Ρλ5Λ± ( Δ PA5最大)、PRI ( Δ PRI)和PRU ( Δ PRU)的絕對變化。
[0162]統計分析和樣本大小計算。該研究需要30名對象/治療方案(每一交叉方式順序15名)。使用2.5%單側檢驗和90%效力，樣本大小足以拒絕虛假設，即在10%的非劣效性(non-1nferiority)邊界下PA32540+C次于ECASA+C。本發明人預先指定ECASA+C與第7天40%的平均IPA和12%的標準差相關。在假設利用ECASA+C與PA32540+C之間差異為零的期望測試非劣效性的情況下進行了樣本大小和效力計算。樣本大小還提供了足夠測試PA32540+C-S與ECASA+C之間非劣效性的效力。
[0163]主要分析用于表明PA32540+C或PA32540+C-S與ECASA+C相比的非劣效性。如果IPA的最小二乘均數之治療差異(在第7天治療A-治療B或在第7天治療A-治療C)的兩側95%置信區間的上界≤10% IPA，那么非劣效性被確定。
[0164]使用交叉設計的方差分析(ANOVA)進行了 ECASA+C與PA32540+C之間關于相對變化和與基線之絕對變化的比較。ANOVA模型包括作為固定影響的順序、周期和治療以及作為隨機影響的順序內對象。計算了治療最小二乘均數(LSM)之間差異的95%置信區間。配對t檢驗用于比較PA32540+C-S和ECASA+C之間的治療差異并且還用于比較治療后時間點之間的差異。使用 SAS9.1 版或更高版本(Cary, NC)和 SPSS13 版(SPSS Inc.,Chicago, 111.)進行了統計分析；P ( 0.05被認為統計上顯著。
[0165]實施例2-研究I的結果
[0166]研究群體。研究組的基線人口統計資料(demographics)示于表1中。對平均年齡為45歲并且身體質量指數為26kg/m2的三十名健康志愿者進行登記。對象主要是白種人。三十名對象完成了研究的前2個周期，而28名患者完成了研究的最終方案。在整個研究中沒有報道嚴重的不良事件。治療相關的不良事件分類為瘀斑(ECASA+C = 10.PA32540+C = 9和 PA32540+C-S = 7 期間)、胃腸不適(ECASA+C = 1、PA32540+C = I 期間)、頭痛(PA32540+C=I期間)和鼻出血(PA32540+C = I期間)。
[0167]阿司匹林作用。在治療之間給藥前花生四烯酸誘導的聚集和ARU沒有區別(數據未給出)。在ECASA+C和PA32540+C給藥后第I天和第7天，給藥后花生四烯酸誘導的聚集低(3~7% )。在負荷后24小時和第7天，IPA和ARU測量在治療之間沒有不同(表2和表3)。
[0168]主要分析。同步施用PA32540與氯吡格雷未能滿足非劣效性標準，而間隔施用滿足非劣效性定義(分別地，最小二乘均數的差異的95% Cl上限=13.2% IPA相比9.6%IPA)(表2和表3)。
[0169]透光率集合度測定。在用同步PA32540和氯吡格雷施用的維持治療期間，由奧美拉唑誘導的減少抗血小板作用最明顯(表2和表3)。從給藥后I天至7天，APA5i^P APAm最大增加(對于所有治療，P < 0.001)(圖3和圖4)。在給藥后第I天，PA32540+C-S期間的IPA2q最大稍高于ECASA+C期間的IPA2tl最大。但是，PA32540+C期間的IPA2tl最大和PA32540+C-S與PA32540+C期間的IPA5i大低于ECASA+C (表2和表3)。在用PA32540治療的對象中通過間隔氯吡格雷治療，ΛΡΑ2(ι^^Ρ ΛΡΑ5Λ±二者均增加(圖3和圖4)。
[0170]VerifyNow-P2Y12測定。通過VerifyNow測量觀察到了通過藥物間隔導致的奧美拉唑-氯吡格雷相互作用的類似衰減(表2和表3 ;圖5)。
[0171]VASP-P測定。類似于ΛΡΑ2(ι^^Ρ ΛPA5i±，在利用ΡΑ32540治療的對象中通過間隔氯吡格雷治療，APRI也增加(在給藥后I天和7天，P = 0.05，圖6)。還通過檢查基線PRI的相對抑制的組間差異證明了氯吡格雷-奧美拉唑相互作用通過間隔的衰減，如表2和表3所示。在給藥后第I天，與ECASA+C和PA32540+C-S之間的-3.4%差異相比，在基線PRI的相對抑制中ECASA+C與PA32540+C之間有5.2%的差異。在第7天，相互作用通過間隔的衰減也是明顯的。在所有組中，與給藥后第I天相比，在第7天APRI較大(p<0.001)。
[0172]表1-人口統計資料
[0173]
【權利要求】
1.向有此需要的對象提供抗血小板治療的方法，其包括向所述對象施用氯吡格雷，使得所述氯吡格雷以多于一個脈沖遞送。
2.根據權利要求1所述的方法，其中氯吡格雷脈沖的數目為2個、3個或4個。
3.根據權利要求1至2所述的方法，其中所述氯吡格雷經I至24小時釋放。
4.根據權利要求1至2所述的方法，其中所述氯吡格雷經3至24小時釋放。
5.根據權利要求1至2所述的方法，其中所述氯吡格雷經6至24小時釋放。
6.根據權利要求1至2所述的方法，其中所述氯吡格雷經I至12小時釋放。
7.根據權利要求1至2所述的方法，其中所述氯吡格雷經3至12小時釋放。
8.根據權利要求1至2所述的方法，其中所述氯吡格雷經6至12小時釋放。
9.根據權利要求1至8所述的方法，其中所述氯吡格雷在施用24小時內達到最終峰值血漿濃度。
10.根據權利要求1至8所述的方法，其中所述氯吡格雷在施用18小時內達到最終峰值血漿濃度。
11.根據權利要求 1至2所述的方法，其中所述氯吡格雷在施用12小時內達到最終峰值血漿濃度。
12.根據權利要求1至5所述的方法，其中氯吡格雷峰值血漿濃度間隔開I至6小時。
13.根據權利要求1至8所述的方法，其中氯吡格雷峰值血漿濃度間隔開I至4小時。 13.根據權利要求1至8所述的方法，其中氯吡格雷峰值血漿濃度間隔開I至4小時。
14.根據權利要求1至8所述的方法，其中氯吡格雷峰值血漿濃度間隔開I至3小時。
15.根據權利要求1至8所述的方法，其中氯吡格雷峰值血漿濃度間隔開I至2小時。
16.根據權利要求1至15所述的方法，其中還向所述對象施用阿司匹林。
17.根據權利要求1至15所述的方法，其中所述阿司匹林被配制成腸釋放。
18.根據權利要求16至17所述的方法，其中所述氯吡格雷和所述阿司匹林共配制在單一藥物制劑中。
19.根據權利要求16至17所述的方法，其中所述氯吡格雷和所述阿司匹林分開配制但同時施用。
20.根據權利要求1至19所述的方法，其中所述對象患有中風、心臟病發作、動脈狹窄或動脈粥樣硬化或者具有中風、心臟病發作、動脈狹窄或動脈粥樣硬化的風險，或者已經歷或將經歷靜脈移植物移植或支架置入。
21.包含氯吡格雷的藥物制劑，其中氯吡格雷經時間且以多個脈沖釋放。
22.根據權利要求21所述的藥物制劑，其中氯吡格雷經約I至12小時釋放。
23.根據權利要求21所述的藥物制劑，其中氯吡格雷經約3至12小時釋放。
24.根據權利要求21所述的藥物制劑，其中氯吡格雷經約6至12小時釋放。
25.根據權利要求21至24所述的藥物制劑，其中氯吡格雷以2個、3個或4個脈沖釋放。
26.根據權利要求21至25所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑包含: (a)用pH敏感的腸溶性聚合物包衣的氯吡格雷內核；和 (b)圍繞所述有包衣核心壓制的氯吡格雷層。
27.根據權利要求21至25所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑包含:(a)用pH敏感的第一腸溶性聚合物包衣的第一立即釋放氯吡格雷核心；和 (b)用pH敏感的第二且不同腸溶性聚合物包衣的第二立即釋放氯吡格雷核心，使得所述第一核心和第二核心具有不同的釋放譜。
28.根據權利要求21至25所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑包含: (a)用pH敏感的腸溶性聚合物包衣的氯吡格雷內核；和 (b)圍繞所述有包衣核心的在所述內核前釋放的一個或更多個額外的氯吡格雷層。
29.根據權利要求21至25所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑包含: (a)膠囊；和 (b)布置于所述膠囊中的多種類型的氯吡格雷珠，其中每種類型的珠用具有不同釋放譜的不同腸溶性聚合物包衣。
30.根據權利要求21至25所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑包含: (a)用提供延遲釋放的聚合物包衣的氯吡格雷內核；和 (b)圍繞所述有包衣核心壓制的氯吡格雷層。
31.根據權利要求21至25所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑包含: (a)用提供延遲釋放的第一聚合物包衣的第一立即釋放氯吡格雷核心；和 (b)用提供延遲釋放的第二且不同聚合物包衣的第二立即釋放氯吡格雷核心，使得所述第一核心和第二核心具有不同的釋放譜。
32.根據權利要求21至25所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑包含: (a)用提供延遲釋放的腸溶性聚合物包衣的氯吡格雷內核；和 (b)圍繞所述有包衣核心的在所述內核前釋放的一個或更多個額外的氯吡格雷層。
33.根據權利要求21至25所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑與立即釋放奧美拉唑制劑共包裝。
34.根據權利要求31所述的藥物制劑，其中所述立即釋放奧美拉唑制劑為噴涂在有腸溶衣之阿司匹林上的立即釋放奧美拉唑共制劑。
【文檔編號】A61K31/4365GK103917544SQ201280053839
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2012年9月14日 優先權日:2011年9月14日
【發明者】約翰·R·普拉赫特卡 申請人:波曾公司