氯吡格雷與阿司匹林的復合制劑的制作方法

氯吡格雷與阿司匹林的復合制劑的制作方法
【專利摘要】本發明涉及包含氯吡格雷與阿司匹林的復合制劑，涉及將用速釋保護層對氯吡格雷層進行包衣的顆粒和用腸溶層對阿司匹林層進行包衣的阿司匹林顆粒裝入膠囊中的復合制劑。本發明通過阻斷氯吡格雷與阿司匹林物理接觸，從根本上阻斷低共熔現象，從而短期性地防止制劑的含量、溶出特性、生物等效性的變化，長期性地提高制劑的穩定性，而且通過用腸溶層對阿司匹林進行包衣從而具有預防胃壁損傷的效果。
【專利說明】氯吡格雷與阿司匹林的復合制劑
【技術領域】
[0001]本發明涉及包含氯吡格雷與阿司匹林的復合制劑。具體地說，涉及穩定且確保了生物利用度的復合制劑，該復合制劑將用速釋保護層對氯吡格雷層進行包衣的顆粒和用腸溶層對阿司匹林層進行包衣的阿司匹林顆粒裝入膠囊中。
【背景技術】
[0002]氣吡格雷、即(+) -(S)-a- (2-氣苯基)-6, 7- 二氧喔吩并[3, 2_c]吡唳-5 (4H)-乙酸甲酯是血小板聚集抑制劑，其不僅對諸如腦卒中、血栓癥和栓塞癥之類的周圍動脈疾病的治療有效，而且對諸如腦卒中、血栓癥、栓塞癥和心肌梗死之類的冠狀動脈疾病的治療有效。氯吡格雷通過直接抑制腺苷二磷酸(ADP)受體與ADP結合，并且直接抑制繼發的ADP-介導的糖蛋白GPIIb/IIa復合物的活化，從而抑制ADP-誘導的血小板聚集。此外，氯吡格雷通過阻斷由釋放的ADP引起的血小板活化的擴增，抑制由除ADP以外的激動劑(agonist)誘發的血小板聚集。
[0003]這樣的氯吡格雷的藥理作用是由其活性代謝產物來實現，該活性代謝產物是氯吡格雷口服給藥后在肝臟中進行代謝而形成的。該活性代謝產物選擇性地且非可逆性地使存在于血小板中的ADP受體改性，從而阻礙ADP與ADP受體結合。因此氯吡格雷的效果在很大程度上依賴于在肝臟中使氯吡格雷代謝的酶。
[0004]作為氯吡格雷的代表性制藥原料的硫酸氫氯吡格雷的化學名稱為(+)-(S)-a-(2-氯苯基)-6，7_ 二氫噻吩并[3，2-c]吡啶_5(4H)_乙酸甲酯硫酸氫鹽(1:1)。硫酸氫氯吡格雷的化學式為C16H16ClNO2S.H2SO4,其分子量為419.9。
[0005]硫酸氫氯吡格雷為白色或灰色粉末。其在中性pH的水中幾乎不溶，但在pHl.0時極易容。并且，其在甲醇中易容(freely soluble),在二氯甲燒中微溶,在乙醚中幾乎不溶(practically insoluble)。
[0006]已知，硫酸氫氯吡格雷是為了減少諸如急性(recent)心肌梗死(myocardialinfarction, Ml)、急性腦卒中(stroke)或確診的(established)動脈疾病(arterialdisease)之類的血栓癥發生(thromboticevent)而給藥，其降低新的(new)缺血性腦卒中(ischemic stroke)、新MI以及其他的血管性死亡(vascular death)的復合終點(combined end point)的速度。在具有急性冠狀動脈綜合征的患者的情況下，已知硫酸氫氯吡格雷不僅降低因心臟血管造成的死亡、MI或腦卒中的復合終點的速度，而且降低心臟血管性死亡、M1、腦卒中或難治性缺血(refractory ischemia)的復合終點的速度。
[0007]此外，被稱為乙酰水楊酸的阿司匹林通常用作鎮痛藥(針對輕微的痛癥和疼痛)、退熱藥(針對發熱)和抗炎藥。此外，阿司匹林具有抗凝藥(稀釋血液，blood thinning)作用，低劑量長期給藥可預防心臟病發作(heart attack)。
[0008]CAS編號(Nu mber):50_78_2的阿司匹林在化學上被稱為2_乙酰氧基苯甲酸。阿司匹林的分子式為C9H8O4,分子量為180.16。
[0009]阿司匹林是無色或白色結晶或者白色結晶性粉末或顆粒。阿司匹林無臭或略有酸味。阿司匹林的熔點為136°C，沸點為140°C。阿司匹林與游離酸(free acid)、乙酰苯胺、氨基比林、安替比林(phenazone)、六胺、鐵鹽、苯巴比妥鈉、奎寧鹽、碘化鉀和碘化鈉、以及堿性氫氧化物(alkali hydroxide)、碳酸酯和硬脂酸酯不相溶。乙酰水楊酸在干燥空氣中穩定，但如果與濕氣接觸，則逐漸進行水解，而形成乙酸和水楊酸。在堿性溶液中，水解迅速進行，所形成的透明溶液有可能完全由乙酸酯和水楊酸酯構成。乙酰水楊酸在乙酸銨、或堿金屬的乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽或氫氧化物溶液中迅速分解。
[0010]阿司匹林作為鎮痛藥用于治療輕微到中等疼痛，作為抗炎藥用于治療軟組織(soft tissue)和關節炎癥，并作為退熱藥。對于有疼痛和發熱的成年人，阿司匹林通常每4小時給藥300-1000mg,最多每天給藥4g。在急性多發性風濕性關節炎(acutepolyarthritis rheumatica)的情況下,通常一天Ig,分6次給藥,最多一天8g。在風濕性關節炎的情況下，通常一天0.5g至Ig, 分6次給藥,最多一天8g。為了預防短暫性腦缺血發作和預防動脈血栓，通常一天300mg至1200mg,分2次或3次給藥。
[0011]阿司匹林可用于減少心臟病發作、腦卒中或在血管被血凝塊(blood clot)阻塞時可能出現的其它問題的機會。阿司匹林防止危險的血凝塊的形成。
[0012]低劑量長期服用阿司匹林則非可逆性地阻止血小板中血栓烷A2的形成，對血小板聚集產生抑制作用，這種稀釋血液的特性在降低心臟病發作的發生率方面上有效。
[0013]已知阿司匹林激活在肝臟中使氯吡格雷轉化為活性代謝產物的酶。因此，對將氯吡格雷與阿司匹林一起給藥的劑型進行了很多研究，但是存在當兩種藥物直接接觸時產生低共熔(eutectic)現象的問題。首先，由于阿司匹林是胃腸中吸收少的物質，而需要給藥規定量以上，但阿司匹林本身具有損傷胃腸的性質，因此對其用量限制很大。這樣的問題在為了增加氯吡格雷的代謝而阿司匹林先溶出的劑型中變得更嚴重。
[0014]即，雖然阿司匹林促進在肝臟中氯吡格雷活性代謝產物的生成，但是這樣的活性代謝產物的生成存在個人差異，也有可能對藥物的血中濃度產生出乎意料的偏差，因此不是總是優選的。具體地，就先釋放的阿司匹林激活的細胞色素P4502C19 (CYP4502C19)肝臟代謝酶而言，在其活性代謝產物的生成程度上存在個人差異，這樣的個人差異必然地使上述活性代謝產物的藥物的血中濃度產生偏差。并且，這樣的偏差無法控制，對患者造成無法預測的影響，因此不優選。
[0015]〔現有技術文獻〕
[0016]專利文獻1:KR10-2009-0091076A(HANAL 制藥株式會社)2009.8.26
[0017]專利文獻2:W02006/138214A(Elan Pharma Int Ltd) 2006.12.28
[0018]專利文獻3:W02000/66130A (Sanof1-Synthelabo) 2000.11.9
[0019]專利文獻4:W01997/29753A (Sanofi d.Kkoswi) 1997.8.21

【發明內容】

[0020]技術問題
[0021]本發明是為了解決如上所述的問題而提出的，其目的在于，提供一種穩定且確保了生物利用度的復合制劑，該復合制劑將用速釋保護層對氯吡格雷層進行包衣的顆粒和用腸溶層對阿司匹林層進行包衣的阿司匹林顆粒裝入膠囊中。
[0022]解決問題的手段[0023]為了實現如上所述的目的，本發明的復合制劑的特征在于，包含:
[0024](A)氯吡格雷顆粒、⑶阿司匹林顆粒、和(C)容納所述氯吡格雷顆粒和阿司匹林顆粒的膠囊，
[0025]所述(A)氯吡格雷顆粒包含:
[0026]含有賦形劑的內核；
[0027]氯吡格雷外核，其與上述內核的外側相鄰，并含有作為藥理學活性成分的氯吡格雷、其異構體或其可藥用的鹽和第一結合劑；以及
[0028]速釋保護層，其與上述外核的外側相鄰，并含有第二結合劑和第一增塑劑，
[0029]所述(B)阿司匹林顆粒包含:
[0030]含有賦形劑的內核；
[0031]阿司匹林外 核，其與上述內核的外側相鄰，并含有作為藥理學活性成分的阿司匹林或其可藥用的鹽和第三結合劑；以及
[0032]腸溶層，其與上述外核的外側相鄰，并含有腸溶性包衣劑和第二增塑劑。
[0033]此外，上述氯吡格雷外核可以進一步包含第三增塑劑。
[0034]此外，上述阿司匹林外核可以進一步包含第四增塑劑。
[0035]此外，上述賦形劑可以選自由糖、淀粉、微晶纖維素、乳糖、巴西棕櫚蠟、甘露醇、酒石酸、木糖醇及其混合物組成的組。
[0036]此外，上述氯吡格雷的可藥用的鹽可以選自由氯吡格雷的硫酸氫鹽、樹脂酸鹽、樟腦磺酸鹽(camsylate)、苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽一水合物)(napadisilate monohydrate)、鹽酸鹽及其混合物組成的組。
[0037]此外，上述第一結合劑、第二結合劑和第三結合劑可以各自獨立地選自由取代或未取代的烷基纖維素或其鹽、聚乙烯衍生物(polyvinyl derivative)、聚亞烷基二醇(polyalkyleneglycol)、聚甲基丙烯酸及其混合物組成的組。
[0038]此外，上述取代或未取代的烷基纖維素或其鹽可以選自由甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其混合物組成的組。
[0039]此外，上述聚乙烯衍生物可以選自由聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及其混合物組成的組。
[0040]此外，上述聚亞烷基二醇可以選自由聚乙二醇、聚丙二醇及其混合物組成的組。
[0041]此外，上述聚甲基丙烯酸可以選自由聚(甲基丙烯酸丁酯-共聚-(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸乙酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸乙酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯-共聚-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(trimethylamino ethyl methacrylate chloride))及其混合物組成的組。
[0042]此外，上述第一增塑劑、第二增塑劑、第三增塑劑和第四增塑劑可以各自獨立地選自由二醇、酯、油、甘油、甘油衍生物及其混合物組成的組。
[0043]此外，上述二醇可以選自由丙二醇、聚乙二醇及其混合物組成的組。
[0044]此外，上述酯選自由鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙酰基三乙酯、檸檬酸乙酰基三丁酯、三醋精及其混合物組成的組。
[0045]此外，上述油可以選自由蓖麻油、椰子油及其混合物組成的組。[0046]此外，上述甘油和甘油衍生物可以選自由甘油、單硬脂酸甘油酯及其混合物組成的組。
[0047]此外，上述腸溶性包衣劑可以選自由蟲膠、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素、聚乙烯醇鄰苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸甲酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯-共聚-甲基丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸酯-共聚-丙烯酸乙酯)及其混合物組成的組。
[0048]此外，上述氯吡格雷外核、阿司匹林外核、速釋保護層或腸溶層可以進一步包含選自由稀釋劑、潤滑劑、穩定劑、薄膜包衣劑及其混合物組成的組中的添加劑。
[0049]此外，相對于上述氯吡格雷100重量份，阿司匹林可以為10至1000重量份。
[0050]此外，上述膠囊可以為硬質膠囊。
[0051]另一方面，本說明書中所使用的用語“速釋保護層”是指如下的層:被涂布在氯吡格雷外核的外表面上而阻斷氯吡格雷與阿司匹林直接接觸(保護層)，并且起到幫助氯吡格雷能夠在胃中先釋放(速釋)的作用。
[0052]發明效果
[0053]本發明的復合制劑的最大特征在于，通過將氯吡格雷和阿司匹林填充到一個膠囊中，并以氯吡格雷為速釋性顆粒、以阿司匹林為腸溶性顆粒進行填充，設計成作為主成分的氯吡格雷與阿司匹林不直接物理接觸，從而從根本上阻斷兩種成分的低共熔現象。如此，通過消除低共熔現象，防止各成分的物理化學性質的變化，從而具有短期性地防止制劑的含量、溶出特性、生物等效性(bioequivalence)的變化,長期性地提高制劑的穩定性的效果。
[0054]而且，本發明的復合制劑為了預防因阿司匹林刺激胃壁而造成損傷的問題，用腸溶層對阿司匹林進行包衣，使得阿司匹林僅在腸內溶出而在胃中不溶出。因此，如果口服給藥本發明的復合制劑，則氯吡格雷在胃中先溶出，阿司匹林在腸內后溶出，從而具有預防胃壁損傷的效果。
[0055]最后，本發明的復合制劑具有如下的優點:與同時或隔開時間服用氯吡格雷和阿司匹林的情況相比，能夠增大服用的便利性和依從性，而且由于兩種藥物的互補性的藥理作用，因此即使采用與以往的制劑相比更低用量也能夠顯示出相同的結果，并能夠減少由藥理成分導致的副作用和制造費用。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0056]圖1是關于本發明的復合制劑結構的概略圖。
[0057]圖2是硫酸氫氯吡格雷的差示掃描量熱計圖。
[0058]圖3是阿司匹林的差示掃描量熱計圖。
[0059]圖4是硫酸氫氯吡格雷與阿司匹林混合物的差示掃描量熱計圖。
[0060]圖5是在6個月的加速試驗中氯吡格雷的含量變化圖。
[0061]圖6是在6個月的加速試驗中阿司匹林的含量變化圖。
[0062]圖7是在6個月的加速試驗中氯吡格雷的溶出率變化圖。
[0063]圖8是在6個月的加速試驗中阿司匹林在0.1N HCl中的溶出率變化圖。
[0064]圖9是在6個月的加速試驗中阿司匹林在pH6.8時的溶出率變化圖。[0065]圖10是在6個月的加速試驗中氯吡格雷的總類似物含量變化圖。[0066]圖11是在6個月的加速試驗中阿司匹林的總類似物含量變化圖。
[0067]圖12是關于氯吡格雷顆粒與波立維(Plavix)片劑在pHl.2時的比較溶出圖。
[0068]圖13是關于氯吡格雷顆粒與波立維片劑在pH4.0時的比較溶出圖。
[0069]圖14是關于氯吡格雷顆粒與波立維片劑在pH6.8時的比較溶出圖。
[0070]圖15是關于氯吡格雷顆粒與波立維片劑在水中的比較溶出圖。
[0071]圖16是關于阿司匹林顆粒與Astrix膠囊在pHl.2時的比較溶出圖。
[0072]圖17是關于阿司匹林顆粒與Astrix膠囊在pH6.0時的比較溶出圖。 [0073]圖18是關于阿司匹林顆粒與Astrix膠囊在pH6.8時的比較溶出圖。
[0074]圖19是氯吡格雷的血中濃度圖。
[0075]圖20是阿司匹林的血中濃度圖。
[0076]圖21是水楊酸的血中濃度圖。
【具體實施方式】
[0077]下面，對本發明的優選實施例進行詳細說明。此外，在下述的說明中，雖然說明了具體的構成要素等很多特定事項，但這只是為了幫助本發明的更加全面的理解而提供的，對于所屬【技術領域】中具有通常知識者來說顯而易見的是，即使沒有這樣的特定事項也能夠實施本發明。此外，在說明本發明時，在判斷為對相關的公知功能或構成的具體說明有可能不必要地使本發明的要旨模糊的情況下，省略其詳細說明。
[0078]如圖1所示，本發明的復合制劑在膠囊中包含氯吡格雷顆粒和阿司匹林顆粒，上述氯吡格雷顆粒包含:含有賦形劑的內核；氯吡格雷外核，其與上述內核的外側相鄰，并含有作為藥理學活性成分的氯吡格雷、其異構體或其可藥用的鹽和第一結合劑；以及速釋保護層，其與上述外核的外側相鄰，并含有第二結合劑和第一增塑劑。此外，阿司匹林顆粒包含:含有賦形劑的內核；阿司匹林外核，其與上述內核的外側相鄰，并含有作為藥理學活性成分的阿司匹林或其可藥用的鹽和第三結合劑；以及腸溶層，其與上述外核的外側相鄰，并含有腸溶性包衣劑和第二增塑劑。
[0079]這樣的本發明的復合制劑先在胃中溶出氯吡格雷顆粒，之后在腸內溶出阿司匹林顆粒。因此，不僅能夠表現出氯吡格雷與阿司匹林的互補性的藥理效果，而且能夠防止由阿司匹林造成的胃壁損傷。進而，通過阻斷氯吡格雷與阿司匹林直接接觸，能夠防止低共熔現象、防止含量或溶出特性的變化、提高藥物的穩定性。
[0080]本發明的復合制劑中，上述氯吡格雷外核可以進一步包含第三增塑劑，并且上述阿司匹林外核可以進一步包含第四增塑劑。這樣的增塑劑對剛直的高分子賦予可塑性而改進加工性，在對片劑和顆粒進行包衣時起到增強包衣被膜的柔韌性的作用。
[0081]此外，上述賦形劑可以選自由糖、淀粉、微晶纖維素、乳糖、巴西棕櫚蠟、甘露醇、酒石酸、木糖醇及其混合物組成的組，特別優選為糖。
[0082]此外，上述氯吡格雷的可藥用的鹽可以選自由氯吡格雷的硫酸氫鹽、樹脂酸鹽、樟腦磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽一水合物，鹽酸鹽及其混合物組成的組，特別優選為硫酸氫鹽和苯磺酸鹽。
[0083]此外，上述第一結合劑、第二結合劑和第三結合劑可以各自獨立地選自由取代或未取代的烷基纖維素或其鹽、聚乙烯衍生物、聚亞烷基二醇、聚甲基丙烯酸及其混合物組成的組，其中，上述取代或未取代的烷基纖維素或其鹽可以選自由甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、其鹽及其混合物組成的組，特別優選為羥丙基甲基纖維素。
[0084]此外，上述聚乙烯衍生物可以選自由聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及其混合物組成的組，上述聚亞烷基二醇可以選自由聚乙二醇、聚丙二醇及其混合物組成的組。
[0085]此外，上述聚甲基丙烯酸可以選自由聚(甲基丙烯酸丁酯-共聚-(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸乙酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸乙酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯-共聚-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯)及其混合物組成的組。
[0086]上述聚甲基丙烯酸中，聚(甲基丙烯酸丁酯-共聚-(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯)更優選為諸如Evonik Degussa(德國)的EudragitE100、Eudragit E12.5或Eudragit E PO之類的聚(甲基丙烯酸丁酯-共聚_ (2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯)1:2:1。
[0087]此外，上述聚(丙烯酸乙酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯)更優選為諸如EvonikDegussa(德國)的 Eudragit NE30D、Eudragit NE40D、Eudragit NM30D 之類的聚(丙烯酸乙酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯)2:1。
[0088]此外，上述聚(丙烯酸乙酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯-共聚-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯)更優選為諸如Evonik Degussa(德國)的Eudragit RL100、Eudragit RLP0、Eudragit RL30D、Eudragit RL12.5之類的上述聚(丙烯酸乙酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯-共聚-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯)1:2:0.2或者諸如Eudragit RS100、EudragitRSPO> Eudragit RS30D、Eudragit RS12.5之類的聚(丙烯酸乙酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯-共聚-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯)1:2:0.1。
[0089]此外，上述第一增塑劑、第二增塑劑、第三增塑劑和第四增塑劑可以各自獨立地選自由二醇、酯、油、甘油、甘油衍生物及其混合物組成的組，其中，二醇可以選自由丙二醇、聚乙二醇及其混合物組成的組，酯可以選自由鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙酰基三乙酯、檸檬酸乙酰基三丁酯、三醋精及其混合物組成的組。
[0090]此外，上述油可以選自由蓖麻油、椰子油及其混合物組成的組，甘油和甘油衍生物可以選自由甘油、單硬脂酸甘油酯及其混合物組成的組。
[0091]另一方面，上述腸溶性包衣劑可以選自由蟲膠、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素、聚乙烯醇鄰苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸甲酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯-共聚-甲基丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸酯-共聚-丙烯酸乙酯)及其混合物組成的組。
[0092]其中，聚(甲基丙烯酸酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯)更優選為諸如EvonikDegussa(德國)的Eudragit L100、Eudragit L12.5、Eudragit LlOOP之類的聚(甲基丙烯酸酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯)1: 1、或者諸如Eudragit S100、Eudragit S12.5、EudragitSlOOP之類的聚(甲基丙烯酸酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯)1:2。
[0093]此外，聚(丙烯酸甲酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯-共聚-甲基丙烯酸)更優選為諸如Evonik Degussa(德國)的Eudragit FS30D之類的聚(丙烯酸甲酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯-共聚-甲基丙烯酸)7:3:1。
[0094]最后,聚(甲基丙烯酸酯-共聚-丙烯酸乙酯)更優選為諸如Evonik Degussa(德國)的Eudragit L30D_55、Eudragit L100-55之類的聚(甲基丙烯酸酯-共聚-丙烯酸乙酯)1:1。
[0095]此外，在上述氯吡格雷外核、阿司匹林外核、速釋保護層或腸溶層中可以進一步包含選自由稀釋劑、潤滑劑、穩定劑、薄膜包衣劑及其混合物組成的組中的添加劑。
[0096]上述稀釋劑可以選自由碳酸鈣、磷酸鈣、纖維素、糊精、右旋糖、乙基纖維素、果糖、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、麥芽糖、蔗糖、淀粉、微晶纖維素、乳糖、葡萄糖、甘露醇、褐藻酸鹽、堿土類金屬鹽、粘土、聚乙二醇、磷酸二鈣及其混合物組成的組。
[0097]上述潤滑劑可以選自由滑石、硬脂酸及其鹽類、月桂基硫酸納、氫化植物油、苯甲酸鈉、硬脂富馬酸鈉、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇及其混合物組成的組。
[0098]上述穩定劑可以選自由二丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基茴香醚(BHA)、抗壞血酸、生育酚、乙二胺四乙酸(EDTA)及其混合物組成的組。
[0099]上述薄膜包衣劑可以選自由明膠、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、蟲膠、乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯 烷酮、乙烯基吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的聚合物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化銨(trimethylammonium ethyl methacrylatechloride)共聚物(例如，商品名Eudragit RS或RL、Evonik Degussa)、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物(例如，商品名Eudragit NE30D、Evonik Degussa)、聚乙烯醇縮醒二甲基氨基乙酸酯(polyvinyl acetyl dimethyl amino acetate)及其混合物組成的組。
[0100]本發明的復合制劑中，上述氯吡格雷外核、速釋保護層或氯吡格雷外核和速釋保護層通過進一步包含速釋物而可以增加釋放速度，上述速釋物可以選自崩解劑、發泡劑、緩沖劑及其混合物中。
[0101]上述崩解劑可以選自由淀粉羥基乙酸淀粉鈉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或預膠化淀粉等淀粉或改性淀粉；膨潤土、蒙脫石、硅酸鋁鎂(Veegum)等粘土 ；微晶纖維素、羥丙基纖維素或羧甲纖維素等纖維素類；褐藻酸鈉或褐藻酸等褐藻酸類；交聯羧甲基纖維素(croscarmellose)鈉等交聯纖維素類；瓜爾膠、黃原膠等膠類；以及交聯聚乙烯吡咯燒酮(crospovidone)及其混合物組成的組。
[0102]上述發泡劑可以包含含有碳酸的無機物和有機酸。
[0103]上述含有碳酸的無機物可以選自由碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸氫鈣、碳酸氫鉀及其混合物組成的組。
[0104]上述有機酸可以選自由檸檬酸、鹽酸、乳酸、丙酸、硫酸、酒石酸、富馬酸、蘋果酸及其混合物組成的組。
[0105]上述緩沖劑可以選自由碳酸鈣、磷酸二氫鈉、磷酸一氫鈉、谷氨酸鈉、檸檬酸鉀、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、氫化鈉、磷酸鈣、磷酸氫鈣或各種鹽及其混合物組成的組。
[0106]此外，相對于上述氯吡格雷100重量份，阿司匹林可以為10至1000重量份，上述膠囊可以為硬質膠囊。
[0107]下面，對本發明的實施例進行說明。[0108]實施例
[0109] 比較例:低共熔確認試驗
[0110]分別對于硫酸氫氯吡格雷(韓國United制藥,韓國)2mg、阿司匹林(Rhodia,泰國)2mg、和上述兩種物質的1:1混合物2mg,利用差示掃描量熱計(TA Instrument,美國)，來觀察熔點。溫度范圍為50至250°C，升溫速度為10°C /分鐘。
[0111]圖2是關于氯吡格雷的差示掃描量熱計圖，圖3是關于阿司匹林的圖，此外，圖4是關于兩種物質的混合物的圖。根據圖2至圖4，硫酸氫氯吡格雷的熔點為178.50°C，阿司匹林的熔點為142.83°C，但對于其混合物而言，因峰被合并而熔點降低至128.41°C。由此可確認到，兩種藥理活性物質發生低共熔，可知需要一種能夠阻斷直接接觸的劑型。
[0112]實施例:復合制劑
[0113]在二氯甲烷1000g和乙醇500g的混合溶劑中，溶解硫酸氫氯吡格雷((韓國United制藥，韓國)97.875g和羥丙基甲基纖維素(信越，日本)40g后，利用流化床包衣機(Glatt GmbH Process Technology, fluidized bed coating process,德國)，向相當于內核的平均粒徑為600至710 μ m的球形白糖(IPS，意大利)顆粒92.125g，噴霧上述混合物，形成氯吡格雷外核。接著，在二氯甲烷300g和乙醇300g的混合溶劑中，溶解羥丙基甲基纖維素(信越，日本)9.5g和聚乙二醇(三洋化成工業，日本)0.5g后，向上述氯吡格雷外核噴霧，形成速釋保護層，從而制造氯吡格雷顆粒。
[0114]與此另行地，在二氯甲烷600g和乙醇300g的混合溶劑中，溶解阿司匹林(Rhodia，泰國)100g和輕丙基甲基纖維素(信越，日本)5.0g后,利用流化床包衣機(Glatt GmbHProcess Technology,德國)，向相當于內核的平均粒徑為600至710 μ m的球形白糖(IPS,意大利)顆粒30g，噴霧上述混合物，形成阿司匹林外核。接著，在二氯甲烷250g和乙醇250g的混合溶劑中，溶解羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(信越，日本)9.5g和檸檬酸三乙酯(森村商事株式會社，日本)0.5g后，向上述阿司匹林外核噴霧，形成腸溶層，從而制造阿司匹林顆粒。
[0115]將上述所制造的氯吡格雷顆粒240mg和阿司匹林顆粒145mg裝入硬質膠囊中，制造本發明的復合制劑。
[0116]試驗例1:穩定性評價
[0117]對于通過上述實施例制造的本發明的復合制劑，進行6個月的加速試驗(溫度為40±2°C，相對濕度為75±5% )，來評價穩定性，將評價結果示于圖5至圖11。圖5和圖6是以2個月間隔分別對氯吡格雷和阿司匹林的含量變化進行觀察的結果，可以確認到，SP使經過6個月后，含量變化維持在I %以內。
[0118]圖7是以2個月間隔對氯吡格雷的溶出率變化進行觀察的結果，圖8是在0.1NHCl溶液中對阿司匹林的溶出率變化進行觀察的結果，并且圖9是在pH6.8時對阿司匹林的溶出率變化進行觀察的結果，即使經過6個月后，也沒有觀察到顯著的溶出率變化。
[0119]圖10是以2個月間隔對氯吡格雷的類似物含量變化進行觀察的結果，并且圖11是對阿司匹林的類似物含量變化進行觀察的結果，同樣地，即使經過6個月后，也未能觀察到顯著的含量變化。
[0120]上述圖5至圖11的穩定性探討結果，確認到本發明的復合制劑滿足所要求的穩定性標準，這個原因可判斷為，阻斷以往因氯吡格雷與阿司匹林的直接接觸而引起的低共熔現象。
[0121]圖5至圖11的圖中所記載的CPCS001、CPCS002和CPCS003是分別以獨立批次(batch)進行實驗的批次編號，各圖中示出3個批次實驗的結果。
[0122]試駘例2:比較溶出試齡
[0123]利用溶出試驗機(Labfine Instrument,韓國)和紫外線測定儀(島津，日本)，按照大韓藥典一般試驗法中的溶出試驗法第二法槳法，進行比較溶出試驗。實施例中，就氯吡格雷顆粒而言，對pHl.2 (圖12)、4.0 (圖13)、6.8 (圖14)、水(圖15)進行試驗，此時，溶出液的體積為各900ml，漿旋轉速度為50rpm，紫外線波長為240nm。針對上述氯吡格雷的比較例中使用了波立維片劑(Sanof1-aventis Korea,韓國)。
[0124]此外，就阿司匹林顆粒而言，對pHl.2(圖16),6.0(0 17),6.8(0 18)進行試驗，此時，溶出液的體積為各900ml，漿旋轉速度為50rpm，紫外線波長為265nm。針對上述阿司匹林的比較例中使用了 Astrix膠囊(B0RYUNG制藥，韓國)。
[0125]從上述圖12至圖18可確認到，本發明的復合制劑顯示出匹敵于以往單一制劑的溶出特性。
[0126]試驗例3:臨床試驗
[0127]本發明的復合制劑的實施例中，針對氯吡格雷顆粒(硫酸氫氯吡格雷97.875mg、氯批格雷75mg)的比較例中使用了波立維片劑(Sanof1-aventis Korea,韓國)，并且針對阿司匹林顆粒(阿司匹林IOOmg)的比較例中使用了 Astrix膠囊(B0RYUNG制藥,韓國)，測定血中濃度。
[0128]具體地說，選出實施例組和比較例組各33名，在第一天服用I次，每次2個膠囊(或片劑)，按規定的周期采血后，改變實施例組與比較例組，經14天的停藥期后，在第十五天，再次服用I次，每次2個膠囊(或片劑)，對按相同的周期采血的結果進行平均(對最初66名人員中將中途退出者5名除外的61名進行平均)。
[0129]圖19示出氯吡格雷的血中濃度圖，圖20示出阿司匹林的血中濃度圖，圖21示出作為阿司匹林的代謝產物的水楊酸的血中濃度圖。
[0130]具體地說，可以將圖19至圖21的實驗結果總結如下。
[0131]圖19
[0132]實施例:本發明的復合制劑給藥后，測定氯吡格雷的血中濃度
[0133]比較例:波立維片劑給藥后，測定氯吡格雷的血中濃度
[0134]圖20
[0135]實施例:本發明的復合制劑給藥后，測定阿司匹林的血中濃度
[0136]比較例=Astrix膠囊給藥后，測定阿司匹林的血中濃度
[0137]圖21
[0138]實施例:本發明的復合制劑給藥后，測定水楊酸的血中濃度
[0139]比較例=Astrix膠囊給藥后，測定水楊酸的血中濃度
[0140]上述圖19至圖21中，本發明的復合制劑示出與氯吡格雷或阿司匹林單一制劑幾乎類似的血中濃度變化，由此表明，其完全表現出前述的本發明的效果。
[0141]以上，雖然對本發明的優選實施例進行了說明，但本發明并不限定于上述特定的實施例，不必說，只要是所述【技術領域】中具有通常知識者，則在不脫離本申請發明的要旨的情況下，可以實施各種變形。因此，本發明的范圍不應被解釋為局限于上述的實施例，應由所述權利要求書以及 與權利要求書的等同物來確定。
【權利要求】
1.一種復合制劑，包含: (A)氯吡格雷顆粒、⑶阿司匹林顆粒、和(C)容納所述氯吡格雷顆粒和阿司匹林顆粒的膠囊， 所述(A)氯吡格雷顆粒包含: 含有賦形劑的內核； 氯吡格雷外核，其與所述內核的外側相鄰，并含有作為藥理學活性成分的氯吡格雷、其異構體或其可藥用的鹽和第一結合劑；以及 速釋保護層，其與所述外核的外側相鄰，并含有第二結合劑和第一增塑劑， 所述(B)阿司匹林顆 粒包含: 含有賦形劑的內核； 阿司匹林外核，其與所述內核的外側相鄰，并含有作為藥理學活性成分的阿司匹林或其可藥用的鹽和第三結合劑；以及 腸溶層，其與所述外核的外側相鄰，并含有腸溶性包衣劑和第二增塑劑。
2.根據權利要求1所述的復合制劑，其特征在于，所述氯吡格雷外核進一步包含第三增塑劑。
3.根據權利要求1所述的復合制劑，其特征在于，所述阿司匹林外核進一步包含第四增塑劑。
4.根據權利要求1至3中的任一項所述的復合制劑，其特征在于，所述賦形劑選自由糖、淀粉、微晶纖維素、乳糖、巴西棕櫚蠟、甘露醇、酒石酸、木糖醇及其混合物組成的組。
5.根據權利要求1至3中的任一項所述的復合制劑，其特征在于，所述氯吡格雷的可藥用的鹽選自由氯吡格雷的硫酸氫鹽、樹脂酸鹽、樟腦磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽一水合物、鹽酸鹽及其混合物組成的組。
6.根據權利要求1至3中的任一項所述的復合制劑，其特征在于，所述第一結合劑、第二結合劑和第三結合劑各自獨立地選自由取代或未取代的烷基纖維素或其鹽、聚乙烯衍生物、聚亞烷基二醇、聚甲基丙烯酸及其混合物組成的組。
7.根據權利要求6所述的復合制劑，其特征在于，所述取代或未取代的烷基纖維素或其鹽選自由甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其混合物組成的組。
8.根據權利要求6所述的復合制劑，其特征在于，所述聚乙烯衍生物選自由聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及其混合物組成的組。
9.根據權利要求6所述的復合制劑，其特征在于，所述聚亞烷基二醇選自由聚乙二醇、聚丙二醇及其混合物組成的組。
10.根據權利要求6所述的復合制劑，其特征在于，所述聚甲基丙烯酸選自由聚(甲基丙烯酸丁酯-共聚-(2- 二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸乙酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸乙酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯-共聚-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯)及其混合物組成的組。
11.根據權利要求1至3中的任一項所述的復合制劑，其特征在于，所述第一增塑劑、第二增塑劑、第三增塑劑和第四增塑劑各自獨立地選自由二醇、酯、油、甘油、甘油衍生物及其混合物組成的組。
12.根據權利要求11所述的復合制劑，其特征在于，所述二醇選自由丙二醇、聚乙二醇及其混合物組成的組。
13.根據權利要求11所述的復合制劑，其特征在于，所述酯選自由鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙酰基三乙酯、檸檬酸乙酰基三丁酯、三醋精及其混合物組成的組。
14.根據權利要求1至3中的任一項所述的復合制劑，其特征在于，所述腸溶性包衣劑選自由蟲膠、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素、聚乙烯醇鄰苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸甲酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯-共聚-甲基丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸酯-共聚-丙烯酸乙酯)及其混合物組成的組。
15.根據權利要求1至3中的任一項所述的復合制劑，其特征在于，所述氯吡格雷外核、阿司匹林外核、速釋保護層或腸溶層進一步包含選自由稀釋劑、潤滑劑、穩定劑、薄膜包衣劑及其混合物組成的組中的添加劑。
16.根據權利要求1至3中的任一項所述的復合制劑，其特征在于，相對于所述氯吡格雷100重量份，阿司匹林為10至1000重量份。
17.根據權利要求1至3中的任一項所述的復合制劑，其特征在于，所述膠囊為硬質膠囊。
【文檔編號】A61K31/4743GK103957895SQ201280053817
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2012年8月8日 優先權日:2011年11月2日
【發明者】鄭元臺, 崔然雄, 南圭烈, S·M·樸, 河大喆, N·H·陶, S·N·李, K·D·申 申請人:韓國聯合制藥株式會社