使用h-膦酸酯的納米顆粒peg修飾的制作方法
【專利摘要】本發明提供了膦酸酯綴合物和制備所述膦酸酯綴合物的方法，從而例如改進用于修飾納米顆粒表面的方法和化合物，以增加體內循環時間和靶向遞送性能。
【專利說明】使用H-膦酸酯的納米顆粒PEG修飾
[0001]相關申請的交叉引用
[0002]本申請要求美國臨時申請61/529，694的優先權，其全部內容在此引入作為參考。
[0003]關于在聯邦資助的研究與開發下所作出的發明的專利權的聲明
[0004]不適用
[0005]關于在光盤上提交的“序列表”、表格或計算機程序列表附錄
[0006]不適用
【背景技術】
[0007]目前，大多數的治療性和診斷性試劑被全身性地給予至患者。不幸的是，目前的遞送方法具有若干缺點，包括降低的治療功效以及由于例如患者非靶點處藥物激活導致的副作用。為了解決其中的一些缺點，與診斷性和治療性試劑聯合的納米顆粒的靶向遞送呈現了一種有希望的藥物遞送的新方式。
[0008]然而，在一些情況下，納米顆粒可被患者的免疫系統排斥并在該納米顆粒到達遞送藥物的靶點前被處置。為解決這些問題，可對納米顆粒的表面進行修飾。例如，通常修飾納米顆粒如脂質體以在其表面上引入聚乙二醇(PEG)基團從而增強其體內性能。通常，采用兩種常用的方法實現脂質體PEG修飾。一種方法包括:在機械方法(例如擠出)下，將脂質-PEG分子組合以形成脂質體制劑。在另一種方法中，可預組裝脂質體，隨后經適當處置的PEG-脂質在該脂質可插入所述脂質體雙層的條件下處理，從而形成具有PEG連接至脂質體表面的脂質體。
[0009]盡管在開發靶向藥物遞送方法中已有一些新近進展，仍需要進一步的改善。例如，目前修飾納米顆粒的方法僅提供了有限數量的可用于納米顆粒的修飾。本發明解決了這些和其它需要。
【發明內容】
[0010]本發明提供了膦酸酯綴合物和制備所述膦酸酯綴合物的方法，從而例如改進用于修飾納米顆粒表面的方法和化合物，以增加體內循環時間和靶向遞送性能。
[0011]在本發明的一個方面中，本發明的膦酸酯綴合物可包括下式的化合物:
[0012]
【權利要求】
1.下式的化合物:
2.權利要求1的化合物，其中L\L2、L3和L4至少有一個為親水性、非免疫原性、水溶性連接基團。
3.權利要求2的化合物，其中所述親水性、非免疫原性、水溶性連接基團選自聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚羧酸酯、多糖和葡聚糖。
4.權利要求1的化合物，其中所述靶向劑為適體。
5.權利要求1的化合物，其中所述診斷劑為放射性試劑、熒光劑或對比劑。
6.權利要求1的化合物，其中所述隱形劑選自樹枝狀聚合物、聚環氧烷、聚乙烯醇、聚竣酸酷、多糖和羥基烷基淀粉。
7.權利要求6的化合物，其中所述隱形劑為聚環氧烷。
8.權利要求7的化合物，其中所述聚環氧烷為聚乙二醇(PEG)，其范圍為PEG.至PFG10000.
9.權利要求6的化合物，其中所述聚環氧烷為聚乙二醇(PEG)，其選自PEG.、PEG500,PEG10OO > PEG2000 > PEG5000 和 PEG10000。
10.權利要求1的化合物，其中所述隱形劑包括由連接基團連接在一起的至少兩個PEG分子。
11.權利要求1的化合物，其中R1為具有下式的四足呈現組分:
12.權利要求1的化合物，其中R3和R4各自獨立地選自脂質和膽固醇。
13.權利要求1的化合物，其中R1為隱形劑；且R3和R4各自為聯接組分并且獨立地選自脂質和膽固醇，其中所述聯接組分連接至納米顆粒。
14.權利要求13的化合物，其中所述脂質為飽和或不飽和Cltl-C22烷基。
15.權利要求14的化合物，其中η為O。
16.權利要求1的化合物，其中R1為聯接組分；且R3和R4獨立地選自靶向劑、診斷劑和隱形劑。
17.權利要求1的化合物，其中R1為隱形劑，其選自PEG^PEG^PEGi^PEG^'PEG^和 PEG10000。
18.權利要求1的化合物，其中R1為聯接組分，且所述聯接組分為磷脂。
19.權利要求18的化合物，其中所述磷脂具有下式:
20.權利要求1的化合物，其中各個R1和R2為隱形劑；各個R3和R4為聯接組分，其獨立地選自脂質和膽固醇；且η為1。
21.制備膦酸酯綴合物的方法，所述方法包括: 將具有下式的伯胺化合物=H2N(L1)-O?1)、 具有下式的羰基化合物:0 = C[(L2)-(R2)UP 具有下式的H-膦酸酯化合物:
22.權利要求21的方法，其中所述伯胺化合物、羰基化合物和H-膦酸酯化合物分別以1:2:2的摩爾比混合。
23.權利要求21的方法，其中將所述伯胺化合物和所述羰基化合物混合，然后與所述H-膦酸酯化合物混合。
24.權利要求21的方法，其中將H-膦酸酯化合物和所述羰基化合物混合，然后與所述伯胺化合物混合。
25.權利要求21的方法，其中兩個H-膦酸酯化合物毗鄰地與脂質體的雙層結合，然后與所述伯胺化合物和所述羰基化合物混合，其中R3和R4各自獨立地選自脂質和膽固醇。
26.下式的化合物:
27.權利要求26的化合物，其中R3和R4各自獨立地選自脂質和膽固醇；且1^3和L4各自為鍵。
28.權利要求27的化合物，其中所述脂質為飽和或不飽和Cltl-C22烷基。
29.權利要求26的化合物，其中R1為隱形劑。
30.權利要求29的化合物，其中所述隱形劑選自PEG1QQ、PEG500,PEG1000, PEG2000, PEG5_和 PEG10000。
31.權利要求26的化合物，其中R9為C1-C6烷基且L1為鍵。
32.制備膦酸酯綴合物的方法，所述方法包括: 將具有下式的仲胺化合物:HN[(L1)-?1)](R5),具有下式的羰基化合物:0 =C [ (L2) - (R2) ] n，和具有下式的H-膦酸酯化合物:
33.靶向遞送組合物，其包含權利要求1或26的化合物，其中R3和R4各自為連接至納米顆粒的聯接組分，且R1選自靶向劑、診斷劑和隱形劑。
34.權利要求33的靶向遞送組合物，其中所述納米顆粒為脂質體，且R3和R4各自與所述脂質體的雙層結合并且獨立地選自脂質和膽固醇。
35.靶向遞送組合物，其包含權利要求1或26的化合物，其中R1為納米顆粒或連接至納米顆粒的聯接組分，且R3和R4各自獨立地選自靶向劑、診斷劑和隱形劑。
36.權利要求35的靶向遞送組合物，其中所述納米顆粒為脂質體，且R1與所述脂質體的雙層結合并且獨立地選自脂質和膽固醇。
37.治療或診斷受試者癌性病狀的方法，其包括向所述受試者給予權利要求33或35的靶向遞送組合物，其中所述組合物包含足以治療或診斷所述病狀的治療劑或診斷劑，且其中R1、R3和R4至少一個為靶向劑。
38.權利要求37的方法，其中所述納米顆粒為脂質體且所述治療劑包封于、嵌入或束縛至所述脂質體。
39.權利要求38的方法，其中所述治療劑為選自以下的抗癌劑:多柔比星、順鉬、奧沙利鉬、卡鉬、5-氟尿嘧啶、吉西他濱和紫杉烷。
40.測定受試者對靶向治療性治療適用性的方法，其包括向所述受試者給予權利要求33或35的靶向遞送組合物，其中R1、R3和R4至少一個為靶向劑且所述納米顆粒包含診斷劑，并使所述受試者成像以檢測所述診斷劑。
【文檔編號】A61K47/48GK103930135SQ201280053606
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2012年8月30日 優先權日:2011年8月31日
【發明者】T.E.羅杰斯 申請人:馬林克羅特有限公司