用于治療疾病的方法
【專利摘要】本公開涉及治療一系列疾病或病狀的方法。所述方法涉及施用超氧化物歧化酶模擬物。
【專利說明】用于治療疾病的方法
【技術領域】
[0001]本發明通常涉及治療(包括抑制)各種疾病和病狀的方法。所述方法涉及超氧化物歧化酶(SOD)模擬物的施用。
[0002]背景
[0003]根據反應式(I)，超氧化物歧化酶催化超氧化物轉化為氧氣和過氧化氫(在本文和本領域中該過程通常是指歧化)。
[0004]202一+2H+— 02+H202 (I)
[0005]衍生自超氧化物的反應性氧代謝產物已證明可促進以下許多炎性疾病和病癥的組織病理，諸如缺血心肌的再灌注損傷、炎性腸病、風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、高血壓、轉移、銀屑病、器官移植排斥、放射誘導的損傷、哮喘、流感、中風、燒傷和創傷。參見，例如，Simic, M.G.等人，Oxygen Radicals in Biology andMedicine, BASICLIFESCIENCES,第 49 卷，Plenum Press, New York and London, 1988 ；Weiss, J, Cell.Biochem., 1991Suppl.15C,216Abstract Cl 10 (1991) ；Petkau, A., CancerTreat.Rev.13, 17 (1986) ；McCord, J.Free Radicals Biol.Med., 2, 307 (1986)；及Bannister, J.V.等人,Crit.Rev.Biochem., 22, 111 (1987)。在某些情況下，細胞缺乏天然SOD活性；例如，這可能由于心臟病發作、器官移植和甚至癌癥導致發生:癌細胞通常缺乏SOD并因此使得超氧化物的濃度升高并可對周圍組織造成損傷。
[0006]還已知超氧化 物參與已被鑒定一氧化氮(NO)的內皮源血管松弛因子(EDRF)的分解，并且使EDRF免受超氧化物歧化酶分解。這說明了衍生自超氧化物的活性氧類物質在高血壓、血管痙攣、血栓形成和動脈粥樣硬化的發病機制中的重要作用。參見，例如，Gryglewski, R.J.等人,^Superoxide Anion is Involved in the Breakdown ofEndothelium-derived Vascular Relaxing Factor", Nature,第 320 卷,第 454-56 頁
(1986)和Palmer, R.M.J.等人，"Nitric Oxide Release Accounts for the BiologicalActivity of Endothelium Derived Relaxing Factor", Nature,第 327 卷，第 523-526 頁
(1987)。
[0007]用天然、重組和修飾的超氧化物歧化酶進行的臨床試驗和動物研究已經完成或正在進行，以證明降低以上指出的疾病狀態中的超氧化物水平的治療功效。然而，使用酶作為潛在的治療劑出現了許多問題，包括缺乏口服活性(對于多肽，這是常見的問題)、體內半衰期短、非人源性酶的免疫炎性及組織分布差。
[0008]為了克服與超氧化物歧化酶相關的問題，已對用于超氧化物歧化的非蛋白質性質催化劑的設計及其在各種超氧化物相關的小病中的用途進行了幾項研究。已顯示出幾乎與天然超氧化物歧化酶一樣有效的一組催化劑是美國專利第5，610，293號、第5，637，578號和第5，874，421號描述的五氮雜環十五烷配體的錳和鐵絡合物。這些配體包括在大環碳上具有各種取代基的或大環碳上附接有環或雜環結構的五氮雜環十五烷大環。這些絡合物中的一些具有有效的催化超氧化物歧化的能力，并且產生抗炎活性及預防體內氧化損傷。此外，這些化合物(有時是指SOD模擬物)已顯示出在大鼠足跖角叉菜膠痛覺過敏模型中具有鎮痛活性并減少炎癥和水腫，參見，如，美國專利第6，180，620號。
[0009]已證明為超氧化物歧化的有效催化劑的一種具體化合物是現有技術描述的五氮雜環十五烷化合物，其名稱是SC-72325、M40403、KM40403或(為了本文的目的)GC4403:
【權利要求】
1.一種單位劑量制劑，其包括在容器中的至少50mg超氧化物歧化酶模擬物，所述超氧化物歧化酶模擬物對應于式(GC4419):
2.根據權利要求1所述的單位劑量制劑，其包括至少75mg所述超氧化物歧化酶模擬物。
3.根據權利要求1所述的單位劑量制劑，其包括至少150mg所述超氧化物歧化酶模擬物。
4.根據權利要求1所述的單位劑量制劑，其包括至少300mg所述超氧化物歧化酶模擬物。
5.根據權利要求1所述的單位劑量制劑，其包括至少600mg所述超氧化物歧化酶模擬物。
6.根據權利要求1-5中任一項所述的單位劑量制劑，其中所述超氧化物歧化酶模擬物為凍干粉形式。
7.根據權利要求1-6中任一項所述的單位劑量制劑，其中所述容器進一步包括藥學上可接受的載體。
8.根據權利要求7所述的單位劑量制劑，其中所述藥學上可接受的載體為溶液形式
9.根據權利要求7所述的單位劑量制劑，其中所述藥學上可接受的載體為包含水的溶液。
10.根據權利要求7所述的單位劑量制劑，其中所述藥學上可接受的載體為包含鹽水的溶液。
11.根據權利要求7-10中任一項所述的單位劑量制劑，其中所述藥學上可接受的載體包括緩沖鹽水溶液。
12.根據權利要求7-10中任一項所述的單位劑量制劑，其中所述藥學上可接受的載體包括碳酸氫鹽緩沖鹽水溶液。
13.根據權利要求1-12中任一項所述的單位劑量制劑，其中X和Y獨立地選自單齒配體。
14.根據權利要求1-13中任一項所述的單位劑量制劑，其中X和Y獨立地選自由水合離子配體、鹵基配體、羧基化離子配體和碳酸氫根離子配體組成的組。
15.根據權利要求1-14中任一項所述的單位劑量制劑，其中X和Y獨立地選自水合離子配體和鹵基配體。
16.根據權利要求1-15中任一項所述的單位劑量制劑，其中X和Y獨立地為鹵基配體。
17.根據權利要求1-16中任一項所述的單位劑量制劑，其中X和Y為氯配體
18.根據權利要求1-17中任一項所述的單位劑量制劑，其中超氧化物歧化酶模擬物對應于式(GC4419)的二氯絡合物形式:
19.根據權利要求1-18中任一項所述的單位劑量制劑，其中所述制劑被貯藏于容器中以用于貯藏或用于向患者施用。
20.根據權利要求1-19中任一項所述的單位劑量制劑，其中所述容器是小瓶、注射器或者IV袋或瓶。
21.一種用于治療人患者由于向所述患者施用放射治療或化學治療所導致的組織損傷的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的對應于式(GC4419)的超氧化物歧化酶模擬物:
22.根據權利要求21所述的方法，其中所述治療有效量為至少0.67mg/kg患者體重。
23.根據權利要求21所述的方法，其中所述治療有效量為至少1.0mg/kg患者體重。
24.根據權利要求21所述的方法，其中所述治療有效量為至少2.0mg/kg患者體重。
25.根據權利要求21所述的方法，其中所述治療有效量為至少4.0mg/kg患者體重。
26.根據權利要求21所述的方法，其中所述治療有效量為至少10.0mg/kg患者體重。
27.根據權利要求21所述的方法，其中所述治療有效量為至少50mg。
28.根據權利要求21所述的方法，其中所述治療有效量為至少75mg。
29.根據權利要求21所述的方法，其中所述治療有效量為至少150mg。
30.根據權利要求21所述的方法，其中所述治療有效量為至少300mg。
31.根據權利要求21所述的方法，其中所述治療有效量為至少600mg。
32.根據權利要求21-31中任一項所述的方法，其中在所述放射治療或化學治療之前或同時向所述患者施用所述超氧化物歧化酶模擬物。
33.根據權利要求21-31中任一項所述的方法，其中在所述放射治療或化學治療之前而非之后向所述患者施用所述超氧化物歧化酶模擬物。
34.根據權利要求21-31中任一項所述的方法，其中在所述放射治療或化學治療之前向所述患者施用所述超氧化物歧化酶模擬物至少30分鐘。
35.根據權利要求21-31中任一項所述的方法，其中在所述放射治療或化學治療之后向所述患者施用所述超氧化物歧化酶模擬物長達三天。
36.根據權利要求21-31中任一項所述的方法，其中在放射治療或化學治療之后向所述患者施用所述超氧化物歧化酶模擬物。
37.根據權利要求21-31中任一項所述的方法，其中在放射治療或化學治療之后向所述患者施用所述超氧化物歧化酶模擬物長達一周。
38.根據權利要求21-31中任一項所述的方法，其中在放射治療或化學治療之后向所述患者施用所述超氧化物歧化酶模擬物長達六周。
39.根據權利要求21-31中任一項所述的方法，其中在放射治療或化學治療之后向所述患者施用所述超氧化物歧化酶模擬物長達十二周。
40.根據權利要求21-39中任一項所述的方法，其中腸胃外施用所述超氧化物歧化酶模擬物。
41.根據權利要求21-40中任一項所述的方法其中靜脈內施用所述超氧化物歧化酶模擬物。
42.根據權利要求21-40中任一項所述的方法，其中所述超氧化物歧化酶模擬物被作為包括所述對應于式(GC4419)的超氧化物歧化酶模擬物和藥學上可接受的載體的藥物組合物施用。
43.根據權利要求21-42中任一項所述的方法，其中以根據權利要求1-20中任一項所述的單位劑量制劑的形式施用所述超氧化物歧化酶模擬物。
44.根據權利要求21-42中任一項所述的方法，其中將所述超氧化物歧化酶模擬物溶解于包含約0.25mg/mL至約3.5mg/mL超氧化物歧化酶模擬物的溶液中，并裝入IV袋中。
45.根據權利要求21-44中任一項所述的方法，其中X和Y獨立地選自單齒配體。
46.根據權利要求21-45中任一項所述的方法，其中X和Y獨立地選自由水合離子配體、鹵基配體、羧基化離子配體和碳酸氫根離子配體組成的組。
47.根據權利要求21-46中任一項所述的方法，其中X和Y獨立地選自水合離子配體和鹵基配體。
48.根據權利要求21-47中任一項所述的方法，其中X和Y獨立地為鹵基配體。
49.根據權利要求21-48中任一項所述的方法，其中X和Y為氯配體。
50.根據權利要求21-49中任一項所述的方法，其中所述超氧化物歧化酶模擬物對應于所述式(GC4419)的二氯絡合物形式:
51.一種治療人患者由于暴露于放射所導致的組織損傷的方法，所述方法包括向患者施用治療有效量的對應于式(GC4419)的超氧化物歧化酶模擬物:
52.根據權利要求51所述的方法，其中所述治療有效量是至少0.67mg/kg患者體重。
53.根據權利要求51所述的方法，其中所述治療有效量是至少1.0mg/kg患者體重。
54.根據權利要求51所述的方法，其中所述治療有效量是至少2.0mg/kg患者體重。
55.根據權利要求51所述的方法，其中所述治療有效量是至少4.0mg/kg患者體重。
56.根據權利要求51所述的方法，其中所述治療有效量是至少10.0mg/kg患者體重。
57.根據權利要求51所述的方法，其中所述治療有效量是至少50mg。
58.根據權利要求51所述的方法，其中所述治療有效量是至少75mg。
59.根據權利要求51所述的方法，其中所述治療有效量是至少150mg。
60.根據權利要求51所述的方法，其中所述治療有效量是至少300mg。
61.根據權利要求51所述的方法，其中所述治療有效量是至少600mg。
62.根據權利要求51-61中任一項所述的方法，其中在所述暴露于放射之后向所述患者施用所述超氧化物歧化酶模擬物長達三天。
63.根據權利要求51-61中任一項所述的方法，其中在所述暴露于放射之后向所述患者施用所述超氧化物歧化酶模擬物。
64.根據權利要求51-61中任一項所述的方法，其中在所述暴露于放射之后向所述患者施用所述超氧化物歧化酶模擬物長達一周。
65.根據權利要求51-61中任一項所述的方法，其中在所述暴露于放射之后向所述患者施用所述超氧化物歧化酶模擬物長達六周。
66.根據權利要求51-61中任一項所述的方法，其中在所述暴露于放射之后向所述患者施用所述超氧化物歧化酶模擬物長達十二周。
67.根據權 利要求51-66中任一項所述的方法，其中所述暴露于放射是偶然放射暴露、無意識的放射暴露或有意的放射暴露。
68.根據權利要求51-67中任一項所述的方法，其中腸胃外施用所述超氧化物歧化酶模擬物。
69.根據權利要求51-67中任一項所述的方法，其中靜脈內施用所述超氧化物歧化酶模擬物。
70.根據權利要求51-69中任一項所述的方法，其中所述超氧化物歧化酶模擬物被作為包括所述對應于式(GC4419)的超氧化物歧化酶模擬物和藥學上可接受的載體的藥物組合物施用。
71.根據權利要求51-70中任一項所述的方法，其中以根據權利要求1-20中任一項所述的單位劑量制劑的形式施用所述超氧化物歧化酶模擬物。
72.根據權利要求51-70中任一項所述的方法，其中將所述超氧化物歧化酶模擬物溶解于包含約0.25mg/mL至約3.5mg/mL超氧化物歧化酶模擬物的溶液中，并裝入IV袋中。
73.根據權利要求51-72中任一項所述的方法，其中X和Y獨立地選自單齒配體。
74.根據權利要求51-73中任一項所述的方法，其中X和Y獨立地選自由水合離子配體、鹵基配體、羧基化離子配體和碳酸氫根離子配體組成的組。
75.根據權利要求51-74中任一項所述的方法，其中X和Y獨立地選自水合離子配體和鹵基配體。
76.根據權利要求51-75中任一項所述的方法，其中X和Y獨立地為鹵基配體。
77.根據權利要求51-76中任一項所述的方法，其中X和Y為氯配體。
78.根據權利要求51-77中任一項所述的方法，其中所述超氧化物歧化酶模擬物對應于所述式(GC4419)的二氯絡合物形式:
79.—種治療人患者疾病或病狀的方法,所述方法包括以至少100mg/h的速率向所述患者施用至少25mg超氧化物歧化酶模擬物，其中所述超氧化物歧化酶模擬物對應于式(GC4419)
80.根據權利要求79所述的方法，其中以至少150mg/h的速率施用所述超氧化物歧化酶模擬物。
81.根據權利要求79所述的方法，其中以至少300mg/h的速率施用所述超氧化物歧化酶模擬物。
82.根據權利要求79所述的方法，其中以至少600mg/h的速率施用所述超氧化物歧化酶模擬物。
83.根據權利要求79所述的方法，其中向所述患者施用至少50mg所述超氧化物歧化酶模擬物。
84.根據權利要求79所述的方法，其中向所述患者施用至少75mg所述超氧化物歧化酶模擬物。
85.根據權利要求79所述的方法，其中向所述患者施用至少150mg所述超氧化物歧化酶模擬物。
86.根據權利要求79所述的方法，其中向所述患者施用至少300mg所述超氧化物歧化酶模擬物。
87.根據權利要求79所述的方法，其中向所述患者施用至少600mg所述超氧化物歧化酶模擬物。
88.根據權利要求79-87中任一項所述的方法，其中所述施用發生在15分鐘的時間段內。
89.根據權利要求79-87中任一項所述的方法，其中所述施用發生在30分鐘的時間段內。
90.根據權利要求79-87中任一項所述的方法，其中所述施用發生在60分鐘的時間段內。
91.根據權利要求79-90中任一項所述的方法，其中腸胃外施用所述超氧化物歧化酶模擬物。
92.根據權利要求79-90中任一項所述的方法，其中靜脈內施用所述超氧化物歧化酶模擬物。
93.根據權利要求79-92中任一項所述的方法，其中所述超氧化物歧化酶模擬物被作為包括所述對應于式(GC4419)的超氧化物歧化酶模擬物和藥學上可接受的載體的藥物組合物施用。
94.根據權利要求79-93中任一項所述的方法，其中所述疾病或病狀選自癌癥、心血管病癥、腦血管病癥、皮膚病學病癥、纖維變性病癥、胃腸道病癥、免疫病癥、炎性病癥、代謝失調、神經學病癥、眼部病癥、肺部病癥、傳染病及其組合。
95.根據權利要求79-94中任一項所述的方法，其中以根據權利要求1-20中任一項所述的單位劑量制劑的形式施用所述超氧化物歧化酶模擬物。
96.根據權利要求79-94中任一項所述的方法，其中將所述超氧化物歧化酶模擬物溶解于包含約0.25mg/mL至約3.5mg/mL超氧化物歧化酶模擬物的溶液中，并裝入IV袋中。
97.根據權利要求79-96中任一項所述的方法，其中X和Y獨立地選自單齒配體。
98.根據權利要求79-97中任一項所述的方法，其中X和Y獨立地選自由水合離子配體、鹵基配體、羧基化離子配體和碳酸氫根離子配體組成的組。
99.根據權利要求79-98中任一項所述的方法，其中X和Y獨立地選自水合離子配體和鹵基配體。
100.根據權利要求79-99中任一項所述的方法，其中X和Y獨立地為鹵基配體。
101.根據權利要求79-100中任一項所述的方法，其中X和Y為氯配體。
102.根據權利要求79-101中任一項所述的方法，其中所述超氧化物歧化酶模擬物對應于所述式(GC4419)的二氯絡合物形 式:
103.一種治療人患者疾病或病狀的方法，所述方法包括向所述患者施用超氧化物歧化酶模擬物以提供通過至少4，000ng-h/mL的曲線下面積(AUC)測量的暴露，該值是從所述患者血漿中的超氧化物歧化酶模擬物濃度的測量計算而來的，其中所述超氧化物歧化酶模擬物對應于式(GC4419):
104.根據權利要求104所述的方法，其中所述施用提供通過至少5，000ng-h/mL的曲線下面積(AUC)測量的暴露，該值是從所述患者血漿中的超氧化物歧化酶模擬物濃度的測量計算而來的。
105.根據權利要求104所述的方法 ，其中所述施用提供通過至少10，000ng-h/mL的曲線下面積(AUC)測量的暴露，該值是從所述患者血漿中的超氧化物歧化酶模擬物濃度的測量計算而來的。
106.根據權利要求104所述的方法，其中所述施用提供通過至少20，000ng-h/mL的曲線下面積(AUC)測量的暴露，該值是從所述患者血漿中的超氧化物歧化酶模擬物濃度的測量計算而來的。
107.根據權利要求104所述的方法，其中所述施用提供通過至少40，000ng-h/mL的曲線下面積(AUC)測量的暴露，該值是從所述患者血漿中的超氧化物歧化酶模擬物濃度的測量計算而來的。
108.根據權利要求104所述的方法，其中所述施用提供通過至少50，000ng-h/mL的曲線下面積(AUC)測量的暴露，該值是從所述患者血漿中的超氧化物歧化酶模擬物濃度的測量計算而來的。
109.根據權利要求104-108中任一項所述的方法，其中腸胃外施用所述超氧化物歧化酶模擬物。
110.根據權利要求104-108中任一項所述的方法，其中靜脈內施用所述超氧化物歧化酶模擬物。
111.根據權利要求104-110中任一項所述的方法，其中所述超氧化物歧化酶模擬物被作為包括所述對應于式(GC4419)的超氧化物歧化酶模擬物和藥學上可接受的載體的藥物組合物施用。
112.根據權利要求104-111中任一項所述的方法，其中所述疾病或病狀選自癌癥、心血管病癥、腦血管病癥、皮膚病學病癥、纖維變性病癥、胃腸道病癥、免疫病癥、炎性病癥、代謝失調、神經學病癥、眼部病癥、肺部病癥、傳染病及其組合。
113.根據權利要求104-112中任一項所述的方法，其中以根據權利要求1-20中任一項所述的單位劑量制劑的形式施用所述超氧化物歧化酶模擬物。
114.根據權利要求104-112中任一項所述的方法，其中將所述超氧化物歧化酶模擬物溶解于包含約0.25mg/mL 至約3.5mg/mL超氧化物歧化酶模擬物的溶液中，并裝入IV袋中。
115.根據權利要求104-114中任一項所述的方法，其中X和Y獨立地選自單齒配體。
116.根據權利要求104-115中任一項所述的方法，其中X和Y獨立地選自由水合離子配體、鹵基配體、羧基化離子配體和碳酸氫根離子配體組成的組。
117.根據權利要求104-116中任一項所述的方法，其中X和Y獨立地選自水合離子配體和鹵基配體。
118.根據權利要求104-117中任一項所述的方法，其中X和Y獨立地為鹵基配體。
119.根據權利要求104-118中任一項所述的方法，其中X和Y為氯配體。
120.根據權利要求104-119中任一項所述的方法，其中所述超氧化物歧化酶模擬物對應于所述式(GC4419)的二氯絡合物形式:
121.—種制品，其包括包裝材料和所述包裝材料內含有的腸胃外制劑，所述腸胃外制劑用于治療疾病或病狀或者用于保護需要其的患者的組織免受由于暴露于癌癥治療所導致的損傷，其中所述腸胃外制劑包括根據權利要求1-20中任一項所述的單位劑量制劑，并且所述包裝材料包括具有向所述患者腸胃外施用劑量的說明書的標簽或包裝插頁。
122.根據權利要求121所述的制品，其中所述腸胃外制劑是溶液形式，其包括約20mg/mL超氧化物歧化酶模擬物，所述制劑是容器中的單位劑量。
123.根據權利要求121所述的制品，其中所述腸胃外制劑是溶液形式，其包括約17.5mg/mL超氧化物歧化酶模擬物，所述制劑是容器中的單位劑量。
124.根據權利要求121所述的制品，其中所述腸胃外制劑是溶液形式，其包括約15mg/mL超氧化物歧化酶模擬物，所述制劑是容器中的單位劑量。
125.根據權利要求121所述的制品，其中所述腸胃外制劑是溶液形式，其包括約12.5mg/mL超氧化物歧化酶模擬物，所述制劑是容器中的單位劑量。
126.根據權利要求121所述的制品，其中所述腸胃外制劑是溶液形式，其包括約IOmg/mL超氧化物歧化酶模擬物，所述制劑是容器中的單位劑量。
127.根據權利要求121所述的制品，其中所述腸胃外制劑是溶液形式，其包括約7.5mg/mL超氧化物歧化酶模擬物，所述制劑是容器中的單位劑量。
128.根據權利要求121所述的制品，其中所述腸胃外制劑是溶液形式，其包括約5mg/mL超氧化物歧化酶模擬物，所述制劑是容器中的單位劑量。
129.根據權利要求121-128中任一項所述的制品，其中所述疾病或病狀選自癌癥、心血管病癥、腦血管病癥、皮膚病學病癥、纖維變性病癥、胃腸道病癥、免疫病癥、炎性病癥、代謝失調、神經學病癥、眼部病癥、肺部病癥、傳染病及其組合。
130.根據權利要求121-129中任一項所述的制品，其中X和Y獨立地選自單齒配體。
131.根據權利要求121-130中任一項所述的制品，其中X和Y獨立地選自由水合離子配體、鹵基配體、羧基化離子配體和碳酸氫根離子配體組成的組。
132.根據權利要求121-131中任一項所述的制品，其中X和Y獨立地選自水合離子配體和鹵基配體。
133.根據權利要求121-132中任一項所述的制品，其中X和Y獨立地為鹵基配體。
134.根據權利要求121-133中任一項所述的制品，其中X和Y為氯配體。
135.根據權利要求121-134中任一項所述的制品，其中所述超氧化物歧化酶模擬物對應于所述式(GC4419)的二氯絡合物形式:
【文檔編號】A61P29/00GK103906756SQ201280053322
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年9月24日 優先權日:2011年9月26日
【發明者】J·L·基恩, D·P·賴利, R·A·比爾茲利 申請人:加萊拉治療有限責任公司