用于治療毛細血管瘤的方法
【專利摘要】本發明涉及通過將有效量的一種或多種α-2腎上腺素能受體激動劑局部給予至人的皮膚上的毛細血管瘤的部位來治療在需要其的人中毛細血管瘤的方法。
【專利說明】用于治療毛細血管瘤的方法
[0001]相關申請的引用
[0002]本申請要求于2011年10月19日提交的美國臨時專利申請序列號號61/548，838的權益，將其全部內容通過引入并入本文中。
【背景技術】
[0003]毛細血管瘤，也稱為莓樣痣、嬰幼兒血管瘤、少年型血管瘤、成血管細胞瘤、良性血管內皮瘤、肥大性血管瘤，是兒童中最常見的面部、眼窩和眼部皮膚附屬器官腫瘤。據報道在所有不到I歲的兒童中，多至10%的兒童患有明顯的毛細血管瘤。在小于1000g的早產兒中，這些病變的發病率甚至更高，達到23%。毛細血管瘤是由相互交叉的血管組成的良性、侵潤性贅生物。它們可以作為小的分離的病變或者可能妨礙視力和/或引起弱視的大的難看的腫塊存在。
[0004]毛細血管瘤的自然史包括一系列生物階段。起初，存在腫瘤快速生長的增殖期，通常在診斷后的前3-6個月內開始。在生長幾個月后，病變穩定并開始退化過程。大多數自發退化將在5歲時發生，然而，該過程可以持續至10歲末期。
[0005]存在幾種治療毛細血管瘤的方法。由于高速的自發消退，因此通常僅進行觀察就足夠了。然而，通常還需要干預，如在大的、弱視、非消退或在美容上不能接受的病變的情況下。除了完全手術切除外，當前 醫學治療集中在通過血管收縮、血管栓塞或凝血使腫瘤內血管封閉以減少血流的方法上。最常見的治療方法包括全身或病變內皮質類固醇、輻射、干擾素和激光療法。
[0006]目前，皮質類固醇的病變內注射是主要的毛細血管瘤治療法。通過病變內注射,實現了皮質類固醇的局部高劑量，并且可以避免多種全身性類固醇的副作用，如腎上腺抑制和生長停滯。盡管成功，但是所報道的病變內皮質類固醇注射的副作用包括偶發性眼球穿孔(accidental globe perforation)、球后出血、視網膜中央動脈阻塞、皮下脂肪萎縮和黃色或白色皮下沉積(subcutaneous d印osits)。
[0007]在毛細血管瘤的治療中,放射療法也表現出是有效的。不幸地,輻射還具有相當大的風險，如輻射視網膜病和輻射誘導的腫瘤發生。當前，輻射治療專門用于其中沒有其它有效療法的情況。
[0008]最初，開發了干擾素a _2a作為抗病毒劑，但隨后發現它具有抗血管生成性。盡管確切的抗血管生成機制還不清楚，但認為是由于血管內皮增殖和后續血管閉合的抑制所造成的。盡管已使用干擾素觀察到了令人鼓舞的結果，但是它與嚴重的副作用有關，如白細胞減少和神經毒性，例如，痙攣性雙癱。因此，該療法專門用于對皮質類固醇耐受的威脅生命或視力的腫瘤。
[0009]激光也已用于治療毛細血管瘤。所使用的各種激光包括二氧化碳、氬氣和釹YAG。該機制包括對腫瘤脈管系統的直接血管閉塞和凝結作用。激光治療法的副作用包括血管瘤附近組織的熱破壞、不能穿透通過血管瘤表面由激光所引起的碳化和永久性疤痕。
[0010]由于當前用于治療毛細血管瘤的方案的副作用，因此需要安全地導致血管瘤內血流減少并借此封閉腫瘤內血管元件并隨后導致生長減少并引起腫瘤退化的治療方法。
【發明內容】
[0011]本發明涉及一種通過將組合物局部給予至人的皮膚上的毛細血管瘤部位來治療在需要其的人中毛細血管瘤的方法，所述組合物包含有效量的一種或多種抗毛細血管瘤活性化合物或其藥用鹽。
[0012]在一個實施方式中，所述一種或多種抗毛細血管瘤活性化合物或其藥用鹽為賽洛唑啉、腎上腺素、去甲腎上腺素、苯腎上腺素(去氧腎上腺素)、甲氧明、胍那芐、胍法辛、α_甲基多巴胺、苯丙胺、哌醋甲酯(哌甲酯)、洛非西定、莫索尼定、右美托咪定、米伐折醇、溴莫尼定、羥甲唑啉或者這樣的化合物或鹽的任意組合。
[0013]在另一個實施方式中，所述一種或多種抗毛細血管瘤活性化合物或其藥用鹽為賽洛唑啉、腎上腺素、去甲腎上腺素、苯腎上腺素、甲氧明或者這樣的化合物或鹽的任意組合。
[0014]在另一個實施方式中，所述一種或多種抗毛細血管瘤活性化合物或其藥用鹽為胍那芐、胍法辛、α -甲基多巴胺、苯丙胺、哌醋甲酯、洛非西定、莫索尼定、右美托咪定、米伐折醇或者這樣的化合物或鹽的任意組合。
[0015]在另一個實施方式在，所述一種或多種抗毛細血管瘤活性化合物或其藥用鹽為溴莫尼定、羥甲唑啉、或它們的組合。
[0016]優選地，所述藥用化合物為溴莫尼定酒石酸鹽。基于所述組合物的總重量，所述組合物中存在的溴莫尼定酒石酸鹽的優選的量為最少約0.01和最大約5%。
[0017]在另一個實施方式中，所述藥用鹽為羥甲唑啉鹽酸鹽。基于所述組合物的總重量，所述組合物中存在的羥甲唑啉鹽酸鹽的優選的量為最少約0.01%和最大約5%。
[0018]所述組合物還可以包含一種`或多種其它藥物活性成分。其它藥物活性化合物的一些實例選自由抗菌劑、驅蟲劑、抗氧化劑、類固醇抗炎藥、非類固醇抗炎藥、抗血管生成劑和視黃酸衍生物組成的組。所述組合物還可以包含蘆薈、遮光劑、防腐劑或它們的組合。
[0019]在另一個實施方式中，所述組合物中僅有的抗毛細血管瘤活性化合物為賽洛唑啉、腎上腺素、去甲腎上腺素、苯腎上腺素、甲氧明、胍那芐、胍法辛、α -甲基多巴胺、苯丙胺、哌醋甲酯、洛非西定、莫索尼定、右美托咪定、米伐折醇、溴莫尼定、羥甲唑啉、它們的藥用鹽或者這樣的化合物或鹽的任意組合。在另一個實施方式中，用于治療毛細血管瘤的僅有的藥物活性成分為溴莫尼定或其藥用鹽，或者羥甲唑啉或其藥用鹽；或者溴莫尼定或其藥用鹽或者羥甲唑啉或其藥用鹽的組合。在另一個實施方式中，任何種類的僅有的藥物活性化合物為溴莫尼定或其藥用鹽或者羥甲唑啉或其藥用鹽，或者溴莫尼定或其藥用鹽和羥甲唑啉或其藥用鹽的組合。
[0020]所述組合物還可以與皮質類固醇的全身性給予或病變內注射一起給予。所述組合物可以與毛細血管瘤的另一種治療法一起施用，所述治療法如放射療法、干擾素療法或激光療法。
【具體實施方式】
[0021]本發明涉及通過將組合物局部給予至患者皮膚上的毛細血管瘤部位來治療需要其的人患者中毛細血管瘤的方法，所述組合物包含有效量的一種或多種抗毛細血管瘤活性化合物或其藥用鹽。所述抗毛細血管瘤活性化合物為α-2腎上腺素能受體激動劑。
[0022]毛細血管瘤，也稱為莓樣痣、草莓樣血管瘤、嬰幼兒血管瘤、少年型血管瘤、成血管細胞瘤、良性血管內皮瘤和肥大性血管瘤，通常發生在出生時或者出生后可達4周。它們是由相互交叉的血管組成的良性、侵潤性贅生物，它們可以作為小的分離的病變或者大的難看的腫塊存在于身體的任何部位。這些病變通常是紅色的或微紅-紫色的突起的瘡或大塊突起的帶有血管的腫瘤。毛細血管瘤一般出現在新生兒的頭部或頸部區域。
[0023]現已發現了抗毛細血管瘤活性化合物或其藥用鹽。當局部應用至人皮膚上的毛細血管瘤的部位處時，所述化合物在通過降低毛細血管瘤的生長和/或大小來治療毛細血管瘤中是有效的。優選地，毛細血管瘤的尺寸顯著減小，優選地，毛細血管瘤不再可見，并且更優選地，毛細血管瘤被消除。
[0024]抗毛細血管瘤活性化合物包括賽洛唑啉、腎上腺素、去甲腎上腺素、苯腎上腺素、甲氧明。其它抗毛細血管瘤活性化合物包括胍那芐、胍法辛、α-甲基DOPA (甲基多巴胺)、苯丙胺、哌醋甲酯、洛非西定、莫索尼定、右美托咪定和米伐折醇。優選的α-2腎上腺素能受體激動劑為溴莫尼定和羥甲唑啉。每種抗毛細血管瘤活性化合物可以處于其藥用鹽的形式，以及可以是這樣的化合物的組合和/或這樣的鹽的組合。
[0025]溴莫尼定是5-溴-6-(2-咪唑烷亞胺基)喹喔啉。其結構如下所示。
[0026]
【權利要求】
1.一種用于在需要其的人中治療毛細血管瘤的方法，所述方法包括將包含有效量的一種或多種抗毛細血管瘤活性化合物的組合物局部給予至所述人的皮膚上的毛細血管瘤的部位，所述抗毛細血管瘤活性化合物選自由賽洛唑啉、腎上腺素、去甲腎上腺素、苯腎上腺素、甲氧明、胍那芐、胍法辛、α-甲基多巴胺、苯丙胺、哌醋甲酯、洛非西定、莫索尼定、右美托咪定、米伐折醇、溴莫尼定、和羥甲唑啉、它們的藥用鹽、或者這樣的化合物或鹽的任意組合組成的組。
2.根據權利要求1所述的方法，其中，所述一種或多種活性化合物或它們的藥用鹽選自由賽洛唑啉、腎上腺素、去甲腎上腺素、苯腎上腺素、和甲氧明、或者這樣的化合物或鹽的任意組合組成的組。
3.根據權利要求1所述的方法，其中，所述一種或多種活性化合物或它們的藥用鹽選自由胍那芐、胍法辛、α -甲基多巴胺、苯丙胺、哌醋甲酯、洛非西定、莫索尼定、右美托咪定、和米伐折醇、或者這樣的化合物或鹽的任意組合組成的組。
4.根據權利要求1所述的方法，其中，所述一種或多種活性化合物或它們的藥用鹽選自由溴莫尼定、羥甲唑啉、或它們的藥用鹽、或者任何這樣的化合物或鹽的組合組成的組。
5.根據權利要求1所述的方法，其中，所述藥用鹽為溴莫尼定酒石酸鹽。
6.根據權利要求5所述的方法，其中，基于所述組合物的總重量，所述溴莫尼定酒石酸鹽以約0.01的最小量和約5%的最大量存在。
7.根據權利要求1所述的方法，其中，所述藥用鹽為羥甲唑啉鹽酸鹽。
8.根據權利要求7所述的方法，其中，基于所述組合物的總重量，所述羥甲唑啉鹽酸鹽以約0.01%的最小量和約5%的最大量存在。
9.根據權利要求1所述的方法，其中，所述組合物中的僅有的抗毛細血管瘤活性化合物為賽洛唑啉、腎上腺素、去甲腎上腺素、苯腎上腺素、甲氧明、胍那芐、胍法辛、α-甲基多巴胺、苯丙胺、哌醋甲酯、洛非西定、莫索尼定、右美托咪定、米伐折醇、溴莫尼定、羥甲唑啉、它們的藥用鹽、或者這樣的化合物或鹽的任意組合。
10.根據權利要求1所述的方法，其中，用于治療毛細血管瘤的僅有的藥物活性化合物為溴莫尼定或其藥用鹽，或者羥甲唑啉或其藥用鹽；或者溴莫尼定或其藥用鹽和羥甲唑啉或其藥用鹽的組合。
11.根據權利要求1所述的方法，其中，所述組合物中任何種類的僅有的藥物活性化合物為溴莫尼定或其藥用鹽，或者羥甲唑啉或其藥用鹽；或者溴莫尼定或其藥用鹽或者羥甲唑啉或其藥用鹽的組合。
12.根據權利要求1所述的方法，其中，所述組合物還包含選自由抗菌劑、驅蟲劑、抗氧化劑、類固醇抗炎藥、非類固醇抗炎藥、抗血管生成劑、和視黃酸的衍生物組成的組中的一種或多種藥物活性成分。
13.根據權利要求1所述的方法，其中，所述組合物還包含蘆薈或遮光劑、或者它們的組合。
14.根據權利要求1所述的方法，其中，所述組合物還包含防腐劑。
15.根據權利要求1所述的方法，還包括全身給予皮質類固醇。
16.根據權利要求1所述的方法,還包括皮質類固醇的病變內注射。
17.根據權利要求1所述的方法，還包括所述毛細血管瘤的放射療法。
18.根據權利要求1所述的方法，還包括干擾素療法。
19.根據權利 要求1所述的方法，還包括激光療法。
【文檔編號】A61K31/4174GK103889416SQ201280051518
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2012年10月15日 優先權日:2011年10月19日
【發明者】沃倫·J·舍雷爾 申請人:高德美國際公司