口服給藥用吸附劑的制作方法
【專利摘要】本發明的目的在于：提供大量且迅速地吸附或除去機體內的毒性物質、且包含具有高吸附性能或除去性能的活性炭纖維的口服給藥用吸附劑。本發明提供腎病的治療或預防藥、或者透析并發癥的治療或預防藥，其是包含活性炭纖維的口服給藥用吸附劑。
【專利說明】口服給藥用吸附劑
【技術領域】
[0001]本發明涉及口服給藥用吸附劑，特別是涉及以活性炭纖維(以下，有時稱作“ACF”。)作為有效成分的口服給藥用尿毒素吸附劑。
【背景技術】
[0002]通常，腎病有急性期和慢性期的病態，另據報道，特別是有約11%的成人罹患慢性腎病，其人數呈逐年增加的趨勢(非專利文獻I)。在慢性腎病中，隨著腎功能的降低，本來應該排泄到體外的有害的毒性物質(尿毒素)蓄積在血液中等，因此陷入被稱作尿毒癥的病態。在尿毒癥中，除了引起失眠、頭痛、口臭、食欲下降之外，還會引起肌力下降或知覺異常，進一步引起高血壓或貧血、肥心癥(也稱心臟肥大)等，但還認為尿毒癥本身會引起進一步的腎臟功能障礙，也促進了慢性腎病的進展(非專利文獻2)。
[0003]作為可以從體內除去尿毒素、治療腎臟或肝臟的功能障礙的制劑，經口服用的吸附劑受到關注。具體而言，專利文獻I中記載的吸附劑由具有特定官能團的多孔性球形炭物質(以下，有時稱作“球形活性炭”。)構成，可以在腸道內吸附蓄積在機體內的尿毒素及其前體(例如吲哚乙酸)，并將其排泄到糞便中，由此，可以降低血液中的尿毒素(例如吲哚硫酸)。作為達到上述目的的制劑，迄今為止有人開發了幾種由球形活性炭構成的口服給藥用吸附劑，據報道，通過服用這些吸附劑，可以抑制對腎的傷害，延遲透析導入期(專利文獻2、專利文獻3、非專利文獻3、非專利文獻4、非專利文獻5、非專利文獻6和非專利文獻7)。
[0004]但是，由球形活性炭構成的口服給藥用吸附劑的吸附性能不充分，所以必須增加每天的服用量，由于服用該吸附劑，被指出出現便秘、食欲不振等消化系統癥狀等缺點。特別是，由于慢性腎病患者的水分攝取量受到限制，所以每天必須利用少量的水分咽下大量的6g由球形活性炭構成的口服給藥用吸附劑，對患者而言成為巨大的負擔。
[0005]另一方面，目前，腎功能衰竭的慢性腎病患者也通過接受人工透析而可以長期生存，透析療法給眾多患者帶來了巨大的福音。但是，透析療法是一種只要不進行腎移植就必須一生都繼續進行的療法，慢慢會出現瘙癢或貧血等并發癥，對患者而言在精神上、肉體上都成為巨大的負擔。在透析并發癥的發病中有許多與關于尿毒癥物質在體內蓄積有關的報道(非專利文獻8)，如何將即使通過透析也無法除去、或者通過透析無法充分除去的有害物質大量且迅速地從體內除去成為課題。
[0006]另外，作為經口服用的吸附劑，還已知有藥用炭(以下，有時稱作“粉末狀活性炭”。)，由于有意圖的或意外的事故等而在短時間內服用了大量的殺蟲劑、除草劑等農藥、鎮痛.催眠藥等，由此引起意識障礙或呼吸系統和/或循環系統的障礙、或者腎臟或肝臟等的臟器障礙，作為上述病態的急性藥物中毒的治療方法之一，通過服用藥用炭使存在于消化道內的毒物吸附或沉淀，從而可以抑制其在體內的吸收，但就其服用量而言，成人需要40?60g/kg，即使是幼兒也需要lg/kg (非專利文獻9)，作為尿毒素吸附劑的吸附性能尚不明確。[0007]現有技術文獻
專利文獻
專利文獻1:日本特公昭62-11611號公報；
專利文獻2:日本特公昭62-29368號公報；
專利文獻3:日本特公昭63-60009號公報；
非專利文獻
非專利文獻I =CKD診療力' 4 K，日本腎臟學會，東京醫學社，2009年；
非專利文獻 2:Niwa T.Semin Nephrol.16(3) 1996 年；
非專利文獻3:越川昭三等人，腎i透析，23(2)，1987年；
非專利文獻4:小出桂三等人，臨床評価，15(3)，1998年；
非專利文獻5:秋澤忠男等人，腎i透析，45(3) 1998年；
非專利文獻 6:Hayashino Y 等人，Diabetes Res Clin Pract.90(2) 2010 年;
非專利文獻 7:Nakamura T 等人，Metabolism.60(2) 2011 年;
非專利文獻 8:Goto S 等人，Ther Apher Dial.15(2) 2011 年;
非專利文獻9:急性薬物中毒O指針，日本綜合病院精神醫學會，治療戰略研討委員會，星和書店，2008年；
非專利文獻10:腎臟O最新醫療，荒川正昭等人，先端醫療技術研究所2001年。
【發明內容】
[0008]發明所要解決的課題
本發明的目的在于:提供大量且迅速地吸附或除去機體內的毒性物質、且包含具有高的吸附性能或除去性能的ACF的口服給藥用吸附劑。
[0009]另外，本發明的目的還在于:提供包含ACF的腎病的治療或預防藥、或者透析并發癥的治療或預防藥。
[0010]解決課題的方法
本發明人為了探索顯示出較現有的由球形活性炭構成的口服給藥用吸附劑更優異的吸附性能的口服給藥用吸附劑進行了深入研究，結果發現:通過使用ACF作為有效成分，得到了顯示出優異的吸附性能和/或初期吸附速度的口服給藥用吸附劑。
[0011]即，本發明如下。
[0012](I) 口服給藥用尿毒素吸附劑，其含有活性炭纖維作為有效成分。
[0013](2) (I)所述的口服給藥用尿毒素吸附劑，其中，活性炭纖維的微孔容積為0.1?
2.0mL/g。
[0014](3) (I)或⑵所述的口服給藥用尿毒素吸附劑，其中，活性炭纖維的纖維長度為15// m以上、微孔容積為0.5?1.0mL/g ο
[0015](4) (I)?(3)中任一項所述的口服給藥用尿毒素吸附劑，該尿毒素吸附劑是腎病的治療或預防藥、或者透析并發癥的治療或預防藥。
[0016](5) (I)?(4)中任一項所述的口服給藥用尿毒素吸附劑，該尿毒素吸附劑的每天的給藥量為I?3000mg。
[0017](6)活性炭纖維，該活性炭纖維的纖維截面的直徑為5?50//m，纖維長度為15// m以上，通過BET法求得的比表面積為1400?2700m2/g、總細孔容積為0.8?1.8mL/g、微孔容積為0.5?L OmL/g。
[0018]發明效果
與現有的口服給藥用吸附劑相比，本發明的口服給藥用吸附劑的吸附性能高、或者初期的吸附速度優異，因此在腸道內可以迅速吸附機體內的有害的毒性物質，使服用量較現有的口服給藥用吸附劑有所減少。另外，本發明的口服給藥用吸附劑對機體所必需的酶等高分子量化合物的吸附性低，具有充分的選擇吸附性。而且，其大小較現有的口服給藥用吸附劑明顯減小，容易服用。由于上述原因，本發明的口服給藥用吸附劑成為優于現有的口服給藥用吸附劑的腎病治療或預防藥、透析并發癥的治療或預防藥。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0019]圖1是顯示實施例中的食物成分中的尿毒素吸附率的圖。
[0020]圖2是顯示實施例中的正常小鼠體內的血清中尿毒素降低作用的圖。
[0021]圖3是顯示實施例2的ACF粉碎后的纖維長度分布的圖。
[0022]圖4是顯示實施例10的ACF的纖維長度分布的圖。
【具體實施方式】
[0023][ACF]
本發明中的ACF是指，將丙烯腈系纖維、酚醛纖維、浙青(石油、煤和煤焦油等的副產物)形成纖維狀而得到的原料在氧化處理等不熔化處理后進行賦活處理而得到的物質，還稱作活性炭纖維或纖維狀活性炭。
[0024]ACF具有下述特性。
[0025](a)高水平進行原料成分的雜質的純化。
[0026](b)由于在紡絲步驟中單向高度延伸，所以與球形活性炭相比具有高取向的結構。
[0027](C)可以期待著制作高比表面積、且適合吸附尿毒素等低分子的微細孔的容積高的原材料。
[0028](d)與球形活性炭相比，纖維截面的直徑(以下，有時稱作“纖維徑”。)(尺寸)的均勻性高。
[0029](e)較現有的球形活性炭微細(直徑為十分之一以下)，可以期待吸附速度的高速化。
[0030]本發明中的ACF，其纖維截面的直徑(平均直徑)優選5?50// m,更優選5?30// m。直徑不足5// m時，雖然吸附量和吸附速度變高，但擔心會在機體內殘留或者攝入到細胞內，不優選。若直徑大于50//m，則吸附速度變慢，作為口服給藥用吸附劑的效果降低，不優選。本發明中的“平均直徑”是指后述的纖維截面的直徑中的Dv50值。
[0031]直徑可以通過所使用的原絲的粗度和耐燃化等中間處理步驟中的延伸和/或收縮的程度或賦活度來控制。
[0032]本發明的ACF的纖維截面的形狀為正圓、橢圓、菊花型、多角形等，取決于所用原絲的截面形狀，沒有特別限定。
[0033]對本發明中的ACF的纖維長度沒有特別限定，優選10?5000//m，更優選15?3000// m,進一步優選20?3000// m,更進一步優選90?3000// m。若長度大于5000// m,貝丨J
纖維彼此之間會聚，容易形成毛球，因此不優選。作為改善這種現象的處理，使纖維變短是有效的。為了使纖維變短，可以使用普通的粉碎機，例如可以使用球磨機或噴射磨、或機械旋轉式粉碎機進行粉碎。另外，通過粉碎使纖維形狀被破壞時，吸附能力下降，因此可以通過篩分或分級機除去纖維形狀已被破壞的顆粒。長度的調整通過長纖維的剪切加工或對長纖維、毛氈或織物狀的ACF進行粉碎處理(碾磨加工)來進行。可以進行篩分等處理，以使之均勻化。
[0034]本發明中的ACF的比表面積優選250?4000m2/g，更優選800?4000m2/g，更進一步優選600?3500m2/g。比表面積不足250m2/g時，尿毒素的吸附量降低，不優選。若比表面積大于4000m2/g，則細孔擴大，尿毒素等低分子量物質的吸附量減少、酶等有益的高分子量物質的吸附量增加，因此對尿毒素的選擇吸附性降低，不優選。比表面積優選900?3000m2/g，進一步優選1000?3000m2/g，更優選1400?2700m2/g，更進一步優選1400?2500m2/g，又更進一步優選1400?2200m2/g。
[0035]本發明中的ACF的總細孔容積優選0.2?3.0mL/g,更優選0.4?2.0mL/g。總細孔容積不足0.2mL/g時，尿毒素的吸附量降低，不優選。若總細孔容積大于3.0mL/g, PJ細孔擴大，尿毒素等低分子量物質的吸附量減少，酶等有益的高分子量物質的吸附量增加，因此對尿毒素的選擇吸附性降低，不優選。總細孔容積進一步優選0.5?1.8mL/g,更優選
0.8 ?1.8mL/g,更進一步優選 1.0 ?1.7mL/g。
[0036]本發明中的ACF的微孔容積優選0.1?2.0mL/g,更優選0.3?1.5mL/g。微孔容積不足0.lmL/g時，尿毒素等低分子的吸附量降低，不優選。微孔容積進一步優選0.5?
1.0mL/g,更進一步優選 0.6 ?0.8mL/g。
[0037]本發明中的ACF的中孔容積優選0.8mL/g,更優選0.7mL/g以下，更進一步優選
0.5mL/g以下。若中孔容積大于0.8mL/g，則酶等有益的高分子量化合物的吸附量增加，因此不優選。
[0038]本發明中的ACF的粗孔(也稱大孔)容積優選0.3mL/g以下，更優選0.2mL/g以下。
[0039]對本發明中的ACF的原料沒有特別限定，可以使用聚丙烯腈(PAN)系、酚醛、浙青、人造絲、纖維素、芳綸、聚酰亞胺、聚酰胺、聚酰胺酰亞胺、聚亞苯基苯并雙g唑、聚乙烯醇、聚砜醚、聚砜、聚苯醚、木質素等通常用作ACF的原料的纖維。特別是聚丙烯腈(PAN)系、酚醛系、浙青系和人造絲系的ACF，它們的吸附性能和/或生產性優異，更優選。
[0040]本發明中的ACF例如可以通過下述方法來制備，但并不限于這些方法。可以使用市售的ACF。
[0041]《聚丙烯腈(PAN)系ACF》
可以通過將聚丙烯腈系纖維在空氣中氧化后進行賦活而得到。氧化處理在220?300°C的溫度下用0.1?10小時來進行。作為賦活方法，可以采用氣體賦活法或藥物賦活法，但更優選氣體賦活法。作為賦活氣體，可以使用水蒸氣和/或二氧化碳、以及它們與氮等惰性氣體的混合氣體。
[0042]《酚醛系ACF》可以通過將線型酚醛樹脂纖維賦活而得到。當為酚醛系ACF時，事先在液相系統或氣相系統中進行不熔化(氧化)時，對于聚丙烯腈系ACF不需進行必要的氧化處理，可以只進行賦活處理。
[0043]《浙青系ACF》
可以通過對石油系或煤系的各向同性浙青原料的纖維進行氧化處理后再進行賦活而得到。[0044]《人造絲系ACF》
可以通過將人造絲在空氣中進行氧化處理后再進行賦活而得到。
[0045]本發明中的ACF還可以以兩種以上的ACF、或與以往公知的球形活性炭(例如夕>^ > (注冊商標))混合的混合物的形式、或者結合使用，用作腎病的治療或預防藥、或者透析并發癥的治療或預防藥。
[0046][再賦活]
本發明中的ACF可以以ACF為原料重新進行賦活(再賦活)。對原料ACF的種類沒有特別限定，例如使用PAN系、酚醛系、浙青系、人造絲系等的ACF。作為將進行再賦活的ACF的比表面積，使用300m2/g以上、優選500~2500m2/g的ACF。比表面積大于2500m2/g時，再賦活速度變快，難以控制賦活條件，有時會發生灰化、或者導致賦活收率降低。賦活條件(賦活氣體種類、溫度、時間等)采用與制造原料ACF時相同的條件。
[0047][表面脫離]
本發明中的ACF，為了減少ACF中的表面官能團，可以在ACF的賦活步驟的后半及賦活結束后，在惰性氣體中、在400~120(TC下進行熱處理，進行表面脫離。熱處理溫度高于1200°C時，由于細孔收縮，比表面積減少，不優選，熱處理溫度優選1200°C以下。對熱處理中使用的ACF的比表面積沒有特別限定，但優選800m2/g以上。
[0048]對惰性氣體沒有特別限定，可以使用氮氣、氬氣、氦氣等。另外，還可以利用氫氣等還原性氣體在常溫~500°C下進行熱處理。
[0049][作為給藥制劑的形式]
本發明的口服給藥用吸附劑作為腎病的治療或預防藥、或者透析并發癥的治療或預防藥，含有上述的ACF作為有效成分。其給藥形式可以是散劑、顆粒、片劑、糖衣片、膠囊劑、懸浮劑、棒劑、分包包裝體、凝膠劑或乳劑等。以膠囊劑的形式服用時，除使用普通的明膠外，根據需要，還可以使用腸溶性膠囊。以片劑形式使用時，需要在體內崩解成原來的纖維狀體。而且，還可以以與作為其他藥物的碳酸鑭或鹽酸司維拉姆、Kalimate或Kayexalate (聚苯乙烯磺酸鈉)等電解質調節劑混合的復合制劑的形式使用。
[0050]本發明的口服給藥用吸附劑，即使是固體制劑、半固體制劑和液體制劑等任一種劑型，也可以使用。
[0051]本發明的制劑使用通常用于制備制劑的添加劑來制備。作為這些添加劑，當為固體制劑時，可以列舉:乳糖、蔗糖、葡萄糖、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、結晶纖維素、輕質硅酸酐、合成硅酸鋁、硅鋁酸鎂和磷酸氫鈣等賦形劑；結晶纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮等粘合劑；淀粉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉等崩解劑；滑石粉和硬脂酸類等潤滑劑；羥甲基丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和乙基纖維素等包衣劑；著色劑；當為半固體制劑時，可以列舉白色凡士林等基質；當為液體制劑時，可以列舉乙醇等溶劑、乙醇等助溶劑、對羥基苯甲酸酯類等保存劑；葡萄糖等的等滲化劑；枸櫞酸類等緩沖劑；L_抗壞血酸等抗氧化劑；EDTA等螯合劑、以及聚山梨酯80等懸浮化劑.乳化劑等。
[0052]本發明的口服給藥用吸附劑中有效成分的給藥量通常為I?3000mg/天左右，更優選I?IOOOmg/天左右，給藥次數通常為I?3次/天。需要說明的是，當為現有的由球形活性炭構成的口服給藥用吸附劑時，給藥量通常為6000mg/天左右。
[0053][作為食品和食品添加劑的形式]
本發明的口服給藥用吸附劑，除了用作作為藥物的尿毒素吸附劑外，還可以是將其包含在飲食品或食品添加劑中的形式、即用于作為尿毒素吸附性的飲食品或食品添加劑的用途。為了得到混合有本發明的口服給藥用吸附劑的飲食品或食品添加劑，可以結合作為基礎的飲食品或食品添加劑的種類或形態，以粉末狀或液態適量混合。作為飲食品，例如可以列舉:向普通的固體食品(例如餅干、面包、面條)、液體食品(例如清涼飲料、飲劑)和半流動食品(例如牛乳布丁、果凍)中混合，作為食品添加劑，例如可以列舉:普通的保存料、抗氧化劑、甜味劑、著色劑、乳化劑、調味劑、香辛料和酸味料等。
[0054][適用的疾病]
作為腎病，例如可以列舉:慢性腎病、急性腎功能不全、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎小球腎炎、急性進行型腎炎綜合征、腎病綜合征、腎硬化癥、間質性腎炎、糖尿病性腎病、局灶性腎小球硬化癥、膜性腎病、多發性膿胞性腎綜合征、腎血管性高血壓和高血壓綜合征、以及上述的原始疾病所伴隨的繼發性腎病等(非專利文獻10)。另外，作為廣義的腎病,還可以列舉慢性腎病所伴隨的高磷血癥、高鉀血癥、高尿酸血癥和高鈉血癥等。
[0055]作為透析并發癥，例如可以列舉:瘙癢癥、貧血、不寧腿綜合征、心功能不全、動脈硬化、透析性淀粉樣病、聞憐血癥、聞鐘血癥和肺水腫等。
[0056]本發明的活性炭纖維對作為機體內的尿毒素的吲哚硫酸、吲哚、吲哚乙酸、胍基乙酸、對甲酚、馬尿酸、呋喃二甲酸和高半胱氨酸等、以及它們的前體等低分子量物質的吸附性優異。而且，活性炭纖維還具有對作為對機體有益的物質的消化酶(例如淀粉酶、胰蛋白酶、脂肪酶)等的吸附性低的有益的選擇吸附性。
[0057]本發明中的“尿毒素”是指作為尿毒癥的病因的有害毒性物質的尿毒素，除尿毒素本身外，還包括這些前體。
[0058]本發明的口服給藥用吸附劑，不易發生因大量服用而造成的便秘等副作用，對作為尿毒癥等的病因物質的低分子量有機化合物的吸附優異，以少的服用量可以發揮充分的吸附性能，而且可以抑制機體所必需的酶等高分子量化合物的吸附。
[0059]因此，特別是，對于慢性腎病等呈現體內蓄積毒素的病態的患者，作為口服給藥用吸附劑是有效的制劑。
[0060]本申請中的理化性質的測定方法如下。
[0061](A)纖維截面的直徑
纖維截面的直徑(纖維徑)通過以下方法來計算。使用作為圖像分析式粒度.形狀分布測定儀的PITA-1I ((株)々4 V >企業制)，透鏡的倍率使用4倍，重復多次進行測定，總計測定了 4000?8000個纖維形狀。
[0062]用通過測定儀拍攝的纖維的“面積”除以“骨架長”(將所得圖像進行細線化處理而得到的長度)而得到的數值作為該纖維的纖維徑。
[0063]以纖維體積為V、纖維徑為A、纖維長度為B，通過式V= π (A/2)2XB算出纖維體積。將各纖維的數據按照纖維徑的順序排列，從小的數據起逐個求出纖維體積之和，分別以達到總體積的10%、50%、90%的點的纖維徑作為累積10%、50%、90%的纖維徑(以下記作Dvl0.Dv50.Dv90)。以算出的Dv50值作為纖維截面的直徑(平均直徑)。
[0064]另外，關于市售的ACF，作為其產品規格，記載制造商所公開的纖維徑。
[0065](B)纖維的長度
纖維的長度通過以下的方法來計算。使用作為圖像分析式粒度和形狀分布測定儀的PITA-1I((株)七4 V >企業制)，透鏡的倍率使用4倍，重復多次進行測定，總計測定了4000~8000個纖維形狀。
[0066]以通過測定儀拍攝的纖維的“最大長度”作為該纖維的長度。
[0067]以纖維體積為V、以纖維徑為A、以纖維長度為B，通過式V= π (A/2)2XB算出纖維體積。將各纖維的數據按照纖維長度的順序進行排列，從小的數據起逐個求出纖維體積之和，分別以達到總體積的10%、50%、90%的點的纖維長度作為累積10%、50%、90%的纖維長度(以下記作DV10、Dv50、Dv90)。以算出的Dv50值作為纖維的長度(平均長度)。
[0068](C)比表面積(BET法)
使用比表面積/細孔分布測定裝置(Quantachrome公司制AUT0S0RB-1)測定ACF的氣體吸附量，通過BET式算出比表面積。具體而言，使作為樣品的ACF在-196°C下吸附氮，測定氮分壓與吸附量的關系(吸附等溫線)。
[0069]式1
【權利要求】
1.口服給藥用尿毒素吸附劑，其含有活性炭纖維作為有效成分。
2.權利要求1所述的口服給藥用尿毒素吸附劑，其中，活性炭纖維的微孔容積為0.1?2.0mL/g。
3.權利要求1或2所述的口服給藥用尿毒素吸附劑，其中，活性炭纖維的纖維長度為15 μ m以上、微孔容積為0.5?1.0mL/g。
4.權利要求1?3中任一項所述的口服給藥用尿毒素吸附劑，該尿毒素吸附劑是腎病的治療或預防藥、或者透析并發癥的治療或預防藥。
5.權利要求1?4中任一項所述的口服給藥用尿毒素吸附劑，該尿毒素吸附劑的每天的給藥量為I?3000mg。
6.活性炭纖維，該活性炭纖維的纖維截面的直徑為5?50μ m，纖維長度為15μπι以上，通過BET法求得的比表面積為1400?2700m2/g、總細孔容積為0.8?1.8mL/g、微孔容積為 0.5 ?1.0mL/g ο
【文檔編號】A61K33/44GK103841981SQ201280049455
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年10月5日 優先權日:2011年10月7日
【發明者】西脅泰美, 村上隆, 江藤伸晃, 今泉啟一郎, 大瀧昭仁, 島崎賢司 申請人:帝人制藥株式會社