吡唑并[4,3-c]吡啶衍生物作為激酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發明涉及式(I)化合物，其中X1至X5、Y、ZA、ZB、R和A具有如在說明書和權利要求書所引用的含義。所述化合物可用作激酶抑制劑用于治療或預防免疫性、炎性、自身免疫性或變應性病癥以及免疫介導的疾病。本發明還涉及包含所述化合物的藥物組合物以及作為藥物的用途。
【專利說明】吡唑并[4, 3-c]吡啶衍生物作為激酶抑制劑
[0001]本發明涉及新類型的激酶抑制劑，包括其藥學上可接受的鹽，其可用于調節蛋白激酶活性以調節細胞活性如信號轉導、增殖和細胞因子分泌。更具體地，本發明提供抑制激酶活性(特別是JAK3、BTK、BLK、ITK和TEC活性)以及如上文提到的涉及細胞活性的信號轉導通路的化合物。此外，本發明涉及包含所述化合物的藥物組合物，例如用于治療或預防免疫性、炎性、自身免疫性或變應性病癥或疾病或移植排斥或移植物抗宿主病。
[0002]激酶催化蛋白質、脂質、糖、核苷和其它細胞代謝物的磷酸化并在真核細胞生理學的所有方面起關鍵作用。特別地，蛋白激酶和脂質激酶參與信號傳導事件，該事件控制對細胞外調節物或刺激物(如生長因子、細胞因子或趨化因子)響應的細胞的激活、生長、分化和存活。通常，蛋白激酶分為兩類，優先磷酸化酪氨酸殘基的那些和優先磷酸化絲氨酸和/或蘇氨酸殘基的那些。酪氨酸激酶包括跨膜生長因子受體如表皮生長因子受體(EGFR)和胞質非受體激酶如如TEC激酶和Janus激酶(JAK)。
[0003]激酶的TEC家族包括五個成員0^(:、811(、11'1(、此1(和81?)，其主要由造血細胞表達并在經免疫受體(例如高親和性IgE受體(Fe ε RI), T細胞抗原受體(TCR)和B細胞受體(BCR)的信號傳導中起關鍵作用。TEC家族的成員共享相同的蛋白域結構。它們具有氨基末端Pleckstrin Homology (PH)域、含一個或兩個富含脯氨酸的區域的TEC同源域、SRC同源3(SH3)和2(SH2)蛋白質相互作用域和羧基末端激酶域。TEC家族激酶的激活需要以下幾個步驟:經它們的Pleckstrin Homology域募集至質膜,被SRC家族激酶磷酸化和與蛋白質相互作用，這將它們帶入免疫受體信號傳導復合物的附近(Schwartzberg等，2005, NatureReviews Immunology5, 284-295)。
[0004]TEC家族激酶對B細胞發育和激活至關重要。具有突變的BTK的患者顯示B細胞發育障礙，導致幾乎完全缺乏B細胞和血漿細胞、免疫球蛋白水平降低和體液免疫響應受損。
[0005]另外，TEC激酶在肥大細胞的激活中通過高親和性IgE受體(Fe ε RI)起作用。ITK和BTK在肥大細胞中表達，并且通過Fe ε RI交聯激活。當用變應原經氣道激發時，ITK缺乏小鼠中的急性和晚期炎性過敏反應均顯著降低。重要地，氣道肥大細胞脫粒化受損，盡管變應原特異性IgE和IgGl的野生型水平(Forssell等,2005, Am.J.Respir.Cell Mol.Bi0.32，511-520)。
[0006]T細胞表達三種TEC激酶(ITK、RLK和TEC)，其在T細胞受體(TCR)的下游激活，并且參與TCR信號傳導。其中編碼Itk蛋白質的基因缺失的遺傳操作小鼠的研究得出關于Itk的生理和病生理功能的重要信息。Itk缺乏(Itk-/-)小鼠在T輔助細胞2 (Th2)響應中具有特殊缺陷，并且在過敏性哮喘模型中具有病理學降低。相反，ITK表達在特應性皮炎(Th2-細胞介導的疾病)患者的T細胞中升高。因此，已經建議ITK作為Th2-細胞介導的疾病的治療革巴點(Schwartzberg 等，2005，Nature Reviews Immunology5, 284-295)。
[0007]已經成為目前藥物開發焦點的另一組激酶是非受體酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族。在哺乳動物中，該家 族具有四個成員，JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)。每個蛋白質都具有激酶域和催化惰性假性激酶域。JAK蛋白質通過其氨基末端FERM(帶4.1蛋白(Band-4.1)、埃茲蛋白(ezrin)、根蛋白(radixin)、膜突蛋白(moesin))域結合到細胞因子受體上。細胞因子與其受體結合后，激活JAKs并使受體磷酸化，從而產生用于信號傳導分子(尤其是信號傳感器的成員和轉錄激活子(Stat)家族)的停靠位點(dockingsites) (Yamaoka 等，2004.The Janus kinases (Jaks).Genome Biology5 (12):253)。
[0008]在哺乳動物中，JAK1、JAK2和TYK2普遍表達。相反，JAK3的表達主要在造血細胞中并且受細胞發育與激活的高度調節(Musso等，1995.181(4):1425-31)。
[0009]JAK-缺陷細胞系和基因靶向小鼠的研究已經揭示了 JAKs在細胞因子信號傳導中的基本的，不重復的功能。JAKl敲除小鼠顯示圍產期致死表型，可能與阻止其哺乳的神經作用有關(Rodig等，1998.Cell93(3):373-83)。由于紅細胞生成障礙，JAK2基因的刪除導致在胚胎第12.5天時產生胚胎致死性(Neubauer等，1998.Cell93 (3):397-409)。有趣地，JAK3缺陷首次在患有常染色體隱性重度聯合免疫缺陷(SCID)的人中被識別(Macchi等，1995.Nature377 (6544):65-68)。JAK3敲除小鼠也顯示SCID但未顯示非免疫性缺陷，表明JAK3抑制劑作為免疫抑制劑將在體內具有有限效應并因此成為用于免疫抑制的有前景的藥物(Papageorgiou 和 Wikman2004，Trends in Pharmacological Sciences25 (11):558-62)。
[0010]在急性成巨核細胞白血病(AMKL)患者中已經觀察到JAK3的激活突變(Walters等，2006.Cancer CelllO(I):65-75)。JAK3的這些突變形式可將Ba/F3細胞轉變為因子獨立性生長并在小鼠模型中誘導巨核母細胞白血病的特征。
[0011]與JAK3抑制有關的疾病和病癥進一步描述于例如W001/42246和W02008/060301中。 [0012]文獻中已報道一些JAK3抑制劑可用于醫學領域(O’ Shea等,2004.Nat.Rev.DrugDiscov.3(7):555-64)。據報道，有效的JAK3抑制劑(CP-690,550)在器官移植的動物模型(Changelian 等，2003，Science302 (5646):875-888)和臨床試驗(參考:Pesu 等，2008.1mmunol.Rev.223，132-142)中顯示效力。CP-690，550抑制劑對JAK3激酶沒有選擇性且幾乎等效抑制 JAK2 激酶(Jiang 等，2008，J.Med.Chem.51 (24) =8012-8018)。預期與 JAK2 相比能更有效地抑制JAK3的選擇性JAK3抑制劑可能具有有利的治療性質，因為JAK2的抑制可引起貧血(Ghoreschi 等，2009.Nature Immunol.4, 356-360)。
[0013]顯示JAK3和JAK2激酶抑制活性的嘧啶衍生物描述于W0-A2008/009458中。治療其中JAK通路調節或JAK激酶(特別是JAK3)抑制的疾病(conditions)的嘧啶化合物描述于 W0-A2008/118822 和 TO-A2008/118823 中。
[0014]氟取代的嘧啶化合物作為JAK3抑制劑描述于W0-A2010/118986中。雜環基吡唑并嘧啶類似物作為JAK抑制劑描述于W0-A2011/048082中。
[0015]吡咯并嘧啶化合物描述于W02009/098236A1、W02010/100431A1 和W02010/129053A2 中。
[0016]吡唑并吡啶及其制備已知于W02006/063820A1、W02011/019780A1 和 R.V.Fucini等，Bioorg.&Med.Chem.Lett.18 (2008)，5648-5652 中。
[0017]Jak 抑制劑還描述于國際專利申請 PCT/EP2012/056887、PCT/EP2012/064510 和PCT/EP2012/064512 以及 W02012/022681A2 中。
[0018]盡管JAK抑制劑是本領域已知的，但仍然需要提供另外的JAK抑制劑，其具有至少部分更有效的藥物相關性質，如活性、選擇性尤其是對JAK2激酶的選擇性以及ADME性質。
[0019]因此，本發明的目的是提供新類型的化合物，其可以有效地治療或預防與JAK3、BTK、BLK、ITK或TEC相關的病癥。
[0020]因此，本發明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽
[0021]
【權利要求】
1.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽
2.權利要求1的化合物，其中在式(I)中，環A、ZA、ZB被定義以得到式(Ia)
3.權利要求1的化合物，其中在式⑴中，環A、Za、Zb、R被定義以得到式(Ib)
4.權利要求1的化合物，其中在式⑴中，環A、ZA、ZB被定義以得到式(Ic)
5.權利要求1的化合物，其中在式(I)中，A、ZA、ZB被定義以得到式(Id)
6.權利要求1至5任一項的化合物，其中R是H。
7.權利要求1至6任一項的化合物，其中Y是CH2。
8.權利要求1至7任一項的化合物，其中沒有或有一個R6、R6a、R6b、R6c>R6d是N。
9.權利要求1至8任一項的化合物，其中R6、R6a、R6b、R6c;、R6d獨立地選自R'H、鹵素、和CV6烷基，其中CV6烷基任選被一個或多個相同或不同的鹵素取代，條件是一個R6、r6\ r6\r6c R6d R6e
10.權利要求1至9任一項的化合物，其中R7、Rlla、Rllb、Rllc;獨立地選自H、和C1^烷基，其中Cy烷基任選被一個或多個相同或不同的鹵素取代。
11.權利要求1至10任一項的化合物，其中R6a是R'
12.權利要求1至11任一項的化合物，其中R6e是NHC(O)CH=CH2、NHC(O)C(CH3)=CH2、NHC (O) CH=C (CH3) 2、NHS (O) 201=012、或 NHC (O) C 三 CH。
13.權利要求1至12任一項的化合物，其中環A是吡挫、喝挫、異喝唑、三唑、苯基或批淀基環。
14.權利要求1至13任一項的化合物，其中0、1或2個相同或不同的R1不是H。
15.權利要求1至14任一項的化合物，其中R1是Cy烷基，其任選被I或2個相同或不同的R3取代。
16.權利要求1至15任一項的化合物，其中R3是鹵素、CN、OR4、C(O)N(R4R4a)、或C(O)T1。
17.權利要求1至16任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自 N-(3-((6-((l-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1Η-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)苯基)丙烯酰胺；
N-(2-氟-5-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)苯基)丙烯酰胺； N-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1Η-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)苯基)丙炔酰胺； N-(3-((6-((l-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1Η-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)苯基)乙烯磺酰胺； N-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1Η-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)苯基)甲基丙烯酰胺； 3-甲基-N-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)_1H_吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)丁-2-烯酰胺； N-(3-((2-((l-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_7_基)甲基)苯基)乙烯磺酰胺； N-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1Η-吡唑并[4，3_c]吡啶_1_基)甲基)苯基)丙烯酰胺； N-(3-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_7_基)甲基)苯基)丙烯酰胺；和 N-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[4，3_c]吡啶_1_基)甲基)苯基)丙烯酰胺。
18.藥物組合物，其包含權利要求1至17任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體，任選地組合一種或多種其它藥物組合物。
19.用作藥物的權利要求1至17任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
20.權利要求1至17任一 項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用在治療或預防與JAK3、BTK, BLK, ITK或TEC相關的疾病或病癥的方法中。
21.權利要求1至17任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用在治療或預防免疫性、炎性、自身免疫性或變應性病癥或疾病或移植排斥或移植物抗宿主病的方法中。
22.權利要求1至17任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用在治療或預防增生性疾病的方法中。
23.權利要求1至17任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備治療或預防與JAK3、BTK、BLK、ITK或TEC相關的疾病和病癥的藥物中的用途。
24.一種用于在需要其的哺乳動物患者中治療、控制、延遲或預防一種或多種選自與JAK3、BTK、BLK、ITK或TEC相關的疾病或病癥的病狀的方法，其中該方法包括對所述患者給予治療有效量的權利 要求1至17任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
【文檔編號】A61K31/519GK103874699SQ201280049382
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2012年9月20日 優先權日:2011年9月20日
【發明者】N.拉姆斯登, C.達戈斯廷 申請人:賽爾佐姆有限公司